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Subtipos moleculares de los tumores del estroma gastrointestinal y sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. Nuevos enfoques terapéuticos prometedores en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal

16 Sep

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Subtipos moleculares de los tumores del estroma gastrointestinal y sus implicaciones pronósticas y terapéuticas

autores

Zoltan Szucs 1, Khin Thway 1, Cyril Fisher 1,Ramesh Bulusu 2, Anastasia Constantinidou 1,Charlotte Benson 1, Winétt TA van der Graaf 1 , 3YRobin Jones L * , 1

 
RESUMEN

La clasificación de los tumores del estroma gastrointestinal

  • Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son el tipo más común de los tumores mesenquimales del tracto digestivo, que se definen principalmente por la presencia o ausencia de mutaciones mutuamente excluyentes con ganancia de función en los receptores  KIT y PDGFRA .

  • Los GIST definidos como “de tipo salvaje ‘(WT) ,son un grupo muy heterogéneo que no tienen una mutación detectable, ya sea en el gen KIT oen el gen PDGFRA , mientras que la activación por fosforilación de KIT es aún detectable en estos tumores.

  • Los GIST WT se pueden dividir en dos grandes grupos, en función de si son competentes o deficientes en el complejo succinato deshidrogenasa.

  • La detección de mutaciones en las vías alternativas puede subclasificar adicionalmente los GIST WT.

 

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Implicaciones terapéuticas de subtipos genéticos

  • Los pacientes con mutaciones en KIT exón 11 son dos veces más propensos a responder a imatinib que aquellos con mutaciones exón 9 o GIST WT, con una ventaja en la supervivencia global y libre de progresión en comparación con los GIST que no tienen mutaciones en  KITexón 11.

  • Los pacientes con mutaciones en KIT exón 9  son más propensos a responder a la dosis más alta de 800 mg de imatinib.

  • Los GIST con mutaciones en el gen PDGFRA isoforma D842V con una sustitución que implica el codon D842 en el exón 18 generalmente se cree que conduce a la resistencia primariaa imatinib . Se debe tener precaución cuando se trata de decisiones terapéuticas pues datos recientes sugieren algún tipo de respuesta a imatinib en este subgrupo de tumores.

  • Mientras que los GIST SDH deficientes ‘de tipo pediátrico’ se han atribuido previamente absoluta resistencia primaria  a imatinib , los informes más recientes sugieren capacidad de respuesta a imatinib en tumores  SDHA.

  • La adquisición de mutaciones secundarias, ya sea en KIT o PDGFRA representa el mecanismo más frecuente de resistencia a imatinib en GIST.

  • La terapia adyuvante en los GIST de ‘alto riesgo’  WT y el tratamiento sistémico óptimo para GIST metastásico WT, se sigue discutiendo por los investigadores.

 

texto integro y original

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2016-0192?src=recsys

 

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colectivogist

Nuevos enfoques terapéuticos prometedores en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal(GIST)

autores

Zoltan Szucs1, Khin Thway 1, Cyril Fisher 1,Ramesh Bulusu 2, Anastasia Constantinidou 1,Charlotte Benson 1, Winétt TA van der Graaf 1 , 3YRobin Jones L *

RESUMEN
  • Ponatinib es un prometedor inhibidor de KIT que está en evaluación clínica adicional.

  • Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) dasatinib y crenolanib han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de  tumor del estroma gastrointestinal con mutaciones en PDGFRA D842V(GIST).

  • Se estan esperando los resultados del ensayo en FASE I de BLU-285 , se confía  que ofrezca resultados positivos tambien para las mutaciones D816V de KIT y  D842V de PDGFRA.

  • El inhibidor de BRAF dabrafenib mostró una eficacia terapéutica en los  GIST con esta mutación.

  • Se está ensayando en FASES I/II  con un   inhibidor de MEK  el  binimetinib.

  •  Cabozantinib, a mostrado eficacia en un ensayo en FASE I, se esta esperando nuevos ensayos.

  •  BGJ398  en combinación con imatinib se está evaluando actualmente en GIST avanzados no tratados.

  •  linsitinib ya ha mostrado prometedora actividad clínica en pacientes con expresión de IGF1R

  • El sistema inmune representa una diana terapéutica emergente en todos los tumores sólidos, incluyendo GIST. El ipilimumab anticuerpo anti-CTLA-4 se evalúa actualmente en combinación con TKIs para el tratamiento de los GIST avanzados.

  • La eficacia de la palbociclib inhibidor de quinasa dependiente de ciclina es evaluado en pacientes con GIST avanzados refractarios a imatinib y sunitinib.

texto completo y original:

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2016-0194

 

Relación entre la concentración mínima de imatinib y los resultados en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal avanzado en un entorno real.

22 Feb

 

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Relación entre la concentración mínima de imatinib y los resultados en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal avanzado en un entorno real.

Bouchet S 1 , Poulette S 2 , Titier K 1 , Moore N 1 , Lassalle R 3 , Abouelfath A 3 , Italiano A 4 , Chevreau C 5 , Bompas E 6 , Collard O 7 , Duffaud F 8 , Ríos M 9 ,Cupissol D 10 , Adenis A 11 , Ray-Coquard I 12 , Bouché O 13 , Le Cesne A 14 , Bui B 4 , Blay JY 12 , Molimard M 15 .
Información del autor
Especialistas franceses en el tratamiento de GIST
 

RESUMEN

El imatinib ha mejorado notablemente el pronóstico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado. Datos de ensayos clínicos mostraron que los pacientes con concentraciones plasmáticas de imatinib (Cmin) por debajo de 1100 ng / ml (cuartil 1) tuvieron menor tiempo de respuesta hasta la progresión, pero el  umbral mínimo de concentración de imatinib en sangre para que sea efectivo, aun no ha sido definido. El principal objetivo de este estudio fue investigar en GIST avanzado si un valor umbral Cmin asociado con una supervivencia libre de progresión más larga (SLP) podría ser especificado. Este sería el primer paso que conduzca a la monitorización terapéutica de imatinib en GIST.

 

PACIENTES Y MÉTODOS:

96  pacientes con GIST avanzados (n = 96) tratados con imatinib 400 mg / d (41 estómago, 34 intestino delgado , y otros 21 localizaciones diferentes) se incluyeron  en este estudio de la vida real. Se determinó de rutina el  nivel de imatinib en plasma (Cmin) .

 

RESULTADOS:

La localización de GIST  en el  intestino delgado se asoció con un aumento del riesgo relativo de progresión  frente a la localización en el  estómago . La media de concentraciones plasmáticas de imatinib  (C min)  fue de 868 ng / ml en el 75% de los pacientes. Un umbral de concentraciones plasmáticas de imatinib  (C min) de 760 ng / ml se asoció con más Supervivencia Libre de Progresión para toda la población . Para el estómago (p = 0,043) y para el intestino delgado (p = 0,049), menos cantidad para el GIST de estomago que para el GIST de intestino. El análisis de regresión matemático de este ensayo encontró que las concentraciones plasmáticas de imatinib  (C min)por encima de 760 ng / ml se asoció con un riesgo del 65% de reducción de la progresión  en toda la población, independientemente de la localización anatómica.

 

CONCLUSIÓN:

La concentración de imatinib influye significativamente en la duración del control del tumor en pacientes con GIST con un umbral de las concentraciones plasmáticas de imatinib  (C min)  de 760 ng / ml  se asoció con una mayor Supervivencia Libre de Progresión en la configuración de la vida real.

 

TEXTO ORIGINAL

Buscando nuevos tratamientos para GIST: Optimización de los medicamentos para el tratamiento de GIST en función del análisis mutacional

6 Ene

cristina

Autores


Sandeep K. Reddy, MD. 
Director Médico  Caris Life Sciences . Phoenix, Arizona

 


Rebecca Feldman, PhD 
Investigador Científico y Molecular Ciencias de Enlace. Caris Life Sciences . Phoenix, Arizona

RESUMEN

 

Buscando nuevos tratamientos para GIST:

Optimización de los medicamentos para el tratamiento de GIST en función del análisis mutacional

Los datos de los últimos años apuntan hacia nuevas oportunidades de tratamiento, basados en la búsqueda de nuevos biomarcadores. Los grandes adelantos en el análisis de biomarcadores en GIST, podrían abrir nuevas vías de tratamiento más allá de lo convencional. Los avances significativos en la identificación de biomarcadores y el redescubierto interés en el uso potencial de los agentes que se consideran generalmente ineficaces son signos alentadores de progreso para encontrar sensibilidad a los medicamentos para  GIST. 

Aunque los tumores GIST están determinados en gran medida por las mutaciones de cKIT y PDGFRA, los cuales están controlados con inhibidores de la tirosina quinasa, la mayoría de estos tumores se hacen TKI-resistentes. Dado que las mutaciones de resistencia surgen inevitablemente en los pacientes con mutaciones KIT y PDGFRA, son necesarios nuevos enfoques terapeúticos para los pacientes que han dejado de responder a estos inhibidores así como para aquellos carentes de mutaciónes en cKIT o PDGFRA.

La nueva vía de investigación pone de manifiesto la necesidad de opciones de tratamiento, después del  imatininb (Gleevec), y el sunitinib mesilato (Sutent).

Las respuestas a la terapia varían, algunos pacientes son resistentes al imatinib desde su inicio, debido a la naturaleza molecular de la enfermedad primaria, mientras que otros responden al principio y después adquieren resistencia.

Una serie de estudios demuestran que la resistencia a inhibidores de la quinasa principalmente está causada por mutaciones secundarias del conductor oncogénico quinasa. Las estrategias de tratamiento, que no se centran en inhibidores de la quinasa pueden ser ventajosas, y hasta ahora han permanecido en gran parte inexploradas.

Por lo tanto, Boichuk concluyó, que estaba justificada una nueva evaluación en base a las respuestas de los GIST.

El estudio de Boichuk, realizó un compuesto de agentes quimioterapéuticos esenciales en las líneas celulares. Inesperadamente, las células gist eran muy sensibles a los medicamentos dirigidos a la transcripción de los genes o inhibidores de la topoisomerasa II. Dos compuestos, la mitramicina A y la mitoxantrona, fueron elegidos para que continúen las investigaciones y ha demostrado ser activos tanto en el imatinib y para los imatinib-resistentes.

El soporte adicional para este concepto se deriva del hecho de que, la histona H2AX es un componente en el daño del ADN y en la reparación de su maquinaria, que recientemente se ha encontrado que juegan un papel esencial.

La evidencia presentada en la sesión demuestra que la frecuencia relativa de los tumores GIST encontrados expresa  bajos niveles de genes de reparación del ADN que puede tener implicaciones para el uso de terapias citotóxicas y para otros tumores sólidos también.

El estudio destacó la heterogeneidad de GIST. De acuerdo con los investigadores del estudio, se demostró que al menos la mitad de los tumores expresan una o más proteínas conocidas para conferir resistencia a múltiples fármacos.

Aproximadamente tres cuartas partes de los tumores expresan bajos niveles de tubulina beta 3, para los que sugieren agentes que unen tubulinas o alcaloides de la vinca , pudiendo ser activos en una gran proporción de pacientes con GIST. Se detectaron expresiones de las enzimas topoisomerasa 1 y 2A en un 34% y 32%, respectivamente.

Por lo tanto, los tumores en un tercio de los pacientes pueden responder al tratamiento con antraciclinas o inhibidores de la topoisomerasa tales como topotecan, irinotecan, doxorrubicina o etopósido.

Los hallazgos de este estudio plantean vías nuevas e importantes consideraciones en las terapias.

Los últimos datos que emergen, de la ampliación de la línea de investigación por Boichuk y otros, se presentaron en las dos reuniones de ASCO Gastrointestinal 2015.

En el cumplimiento de nuestro equipo los investigadores utilizaron Caris Molecular Intelligence® (“CMI”), una plataforma multi-tecnología que combina la secuenciación de próxima generación de genes, inmunohistoquímica, hibridación in situ (fluorescencia y cromogénico), y los métodos de reacción en cadena de la polimerasa, para analizar 147 GIST especímenes para los patrones de proteínas y genes alteraciones. Además de los ensayos de biomarcadores, la ofrenda CMI incluye la revisión y análisis de la literatura médica relevante para asociaciones reportadas entre los biomarcadores GIST detectados y diversos agentes aprobados o de investigación.

RESUMEN ELABORADO POR:

 

paciente de GIST
Asturias

 

 


lecturas

 

texto integro y original:

 

http://thegistcancerjournal.org/reddy-feldman_v2n3/

 

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

 

fuente

 

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Seguridad y eficacia de la ablación por radiofrecuencia para la metástasis hepática de tumor estromalgastrointestinal.

2 Dic

 

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Seguridad y eficacia de la ablación por radiofrecuencia para la metástasis hepática de tumor estromalgastrointestinal.

 

 

 

Jung JH 1, Won HJ 2, Shin YM 3, Kim PN 3.

Abstracto

PROPÓSITO:

Para evaluar la seguridad y eficacia de la radiofrecuencia (RF) para las metástasis hepáticas de tumores del estroma gastrointestinal(GIST).

MATERIALES Y METODOS:

Revisión retrospectiva de una base de datos  se realizó entre febrero de 2002 y noviembre de 2010 y se identificaron 29 pacientes con GIST (18 varones, rango de edad, 35 a 77 y; media de edad, 61 ) que habían sufrido la ablación de radiofrecuencia guiada por ultrasonido para las metástasis detectadas en el hígado. Todos los pacientes habían sido tratados con mesilato de imatinib. Las indicaciones para la ablación de RF fueron progresión del tumor durante la terapia médica o el desarrollo de resistencia a los medicamentos después del control inicial del tumor. El número medio de lesiones diana por procedimiento fue de 2,3 (rango, 1-8), y el diámetro medio de la lesión fue de 1,3 cm (rango, 0,4-3,6 cm).

RESULTADOS:

Para 69 lesiones entre 86 metástasis hepáticas, la ablación por RF se realizó con éxito según el protocolo actualmente en uso. En 17 metástasis hepáticas de 13 pacientes, la ablación por radiofrecuencia no se realizó debido a la pobre visibilidad de la lesión o posible daño térmico a los órganos adyacentes. Las principales complicaciones incluyeron sangrado en el sitio de ablación produciendo  una siembra peritoneal en el  paciente .

La eficacia técnica se logró en 66 de 69 lesiones (95,6%). El período de seguimiento medio fue de 33,1 meses (rango: 12,3 a 108,6 mo). Cuatro de 66 lesiones (6%) presentaron recidiva local a 3.2-10.5 meses. Cuatro pacientes fallecieron por progresión de la enfermedad. El período de supervivencia general media fue de 90,2 meses (rango: 12,3 a 108,6 meses).

CONCLUSIONES:

La ablación RF  parece ser un tratamiento seguro y eficaz para las metástasis hepáticas de GIST cuando falla la terapia médica.

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26603498

PMID:26603498

 

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mas información en nuestra web:

 

http://www.xn--gistespaa-s6a.es/Ventanas/tratamientos-actuales.htm#l9

Radioterapia y GIST

21 Ago

 

 

 

 

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Radioterapia y GIST

 

Aquí hay un enlace al texto completo de un artículo sobre la radioterapia para el GIST elaborado por Heikki Joensuu y otros , especialistas internacionales en el tratamiento de GIST.

texto integro:

http://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(15)00379-5/pdf

RESUMEN del texto:

Los autores afirman que la radioterapia para gist metastasico  resistentes   son moderadamente sensibles a la radiación, y con frecuencia se estabilizan durante varios meses con radioterapia. La radioterapia parece ser un medio bien tolerados para paliar los pacientes de GIST que han progresando a otros tratamientos.

“” la mayoría de los pacientes tenían la estabilización duradera de las lesiones diana. Los pacientes con GIST con metástasis de tejidos blandos se benefician frecuentemente de la radioterapia “”

~ El 8% de los pacientes alcanzaron la remisión parcial,

~El  80% estabilizaban el  tamaño de la lesión diana durante 3 meses después de la radioterapia con una mediana de duración de la estabilización de 16 meses,

~El 12% progresaba

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 RESUMEN original del texto integro:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26228971

Radiother Oncol. 2015 27 de julio

Radioterapia para GIST que progresan durante o después del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa: un estudio prospectivo.

Autores:

Joensuu H, Eriksson M, Collan J, Balk MH, Leyvraz S, Montemurro M.

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) ha sido considerada resistente a la radiación, y se recomienda la radioterapia sólo para paliar las metástasis óseas en las pautas de tratamiento actuales. Ningún ensayo prospectivo registrado ha evaluado la capacidad de respuesta a la radioterapia de GIST.

PACIENTES Y MÉTODOS:

Los pacientes con GIST que progresa en sitios intra-abdominales o el hígado se introdujeron a esta Fase II del estudio multicéntrico prospectivo (identificador NCT00515931).

Las metástasis fueron tratados con radioterapia de haz externo utilizando conformal planificación 3D o radioterapia de intensidad modulada y fraccionamiento convencional para una dosis volumen blanco de planificación acumulada de aproximadamente 40 Gy. La terapia sistémica se mantuvo inalterada durante el estudio.

RESULTADOS:

De los 25 pacientes ingresados, 19 estaban en tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa concomitante, con mayor frecuencia de imatinib. Dos (8%) pacientes lograron la remisión parcial, 20 (80%) tuvieron objetivo tamaño de la lesión estable durante 3 meses  después de la radioterapia con una mediana de duración de la estabilización de 16 meses, y 3 (12%) progresaron. La mediana de tiempo hasta la progresión de la lesión diana radioterapia fue 4 veces mayor que el tiempo medio de progresión GIST en cualquier sitio (16 frente a 4 meses). La radioterapia fue generalmente bien tolerada.

CONCLUSIONES:

Las respuestas a la radioterapia eran poco frecuentes, pero la mayoría de los pacientes tenían la estabilización duradera de las lesiones diana. Pacientes con GIST con metástasis de tejidos blandos se benefician frecuentemente de la radioterapia.

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Copyright © 2015 Los Autores. Publicado por Elsevier Ireland Ltd .. Todos los derechos reservados.

Nuevos agentes para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal avanzados resistentes a imatinib : Estado actual y directrices futuras

25 Jul

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En este reciente artículo de dos grandes especialistas internacionales en el tratamiento de GIST, nos ponen al día sobre los nuevos fármacos que se están investigando para GIST, haciendo hincapié en la necesidad de buscar rápidamente fármacos que sustituyan a sunitinib (sutent) y regorafenib (stivarga) como tratamientos de segunda y tercera línea para GIST, por la gran toxicidad que producen estos fármacos en los pacientes.

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n11

autores

Sebastian Bauer 1, 2 y Heikki Joensuu   
(dos de los especialistas internacionales mas importantes en el tratamiento de GIST)
(1)
Sarcoma Center, Centro de Cáncer de Alemania Occidental, Hospital Universitario de Essen, de la Universidad de Duisburg-Essen, Essen, Alemania
(2)
Alemán cáncer Consortium (DKTK), 69120 Heidelberg, Alemania
(3)
Departamento de Oncología, Hospital de la Universidad de Helsinki y la Universidad de Helsinki, Haartmaninkatu 4, 00029 Helsinki, Finlandia
Publicado: 18 de julio 2015
© El Autor (s) 2015

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Resumen

Imatinib está fuertemente posicionado como agente de primera línea recomendado para la mayoría de los pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico, debido a su buena eficacia y tolerabilidad. Los pacientes con GIST metastásico resistentes a imatinib siguen planteando un desafío terapéutico, probablemente debido a la frecuente presencia de múltiples mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos. Sunitinib y regorafenib son aprobados como agentes de segunda y tercera línea, respectivamente, para los pacientes cuyo GIST no responde al imatinib o que no toleran el imatinib, y su uso es apoyado por grandes ensayos clínicos.

Los inhibidores de la tirosina quinasa ATP-miméticos proporcionan beneficios clínicos incluso en GIST fuertemente pretratados lo que sugiere que la dependencia oncogénica en KIT persiste con frecuencia. Varios inhibidores de la tirosina quinasa potencialmente útiles con perfiles inhibidores distintos  contra ambas mutaciones de dominio y bucle de activación de unión de ATP-KIT aún no se han evaluado plenamente.

Los agentes que se han encontrado prometedores en modelos preclínicos y ensayos clínicos tempranos incluyen pequeñas moléculas KIT y los inhibidores de la mutación específica PDGFRA, inhibidores de la proteína de choque térmico, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores alostéricos KIT, inhibidores de la vía de señalización KIT y PDGFRA , y los enfoques inmunológicos incluyendo anticuerpo conjugados de fármaco. La administración concomitante o secuencial de inhibidores de tirosina quinasa con inhibidores de la vía de señalización KIT requiere una evaluación adicional, así como la rotación de los inhibidores de la tirosina quinasa como un medio para suprimir los clones de células resistentes a los medicamentos.

n1

1.- Introducción

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es uno de los tipos más comunes de sarcoma [ 1 ].  Los pequeños GIST (<1 cm)  (“micro-GIST”) son muy prevalentes (~ 20%) en la población general mayor de 50 años [ 2 , 3 ], pero estas lesiones tienen poco o ningún potencial maligno. Excluyendo los micro-GIST, la incidencia anual de GIST es de 1 / 100.000 habitantes. Aproximadamente el 40% de los pacientes con el tiempo tendrá metástasis después de la cirugía macroscópicamente completa [ 4 ]. La mediana de supervivencia global de los pacientes con GIST metastásico era 12-18 meses antes de la introducción de imatinib [ 5 ].

Aproximadamente el 90% de los GIST metastásicos albergan una mutación activadora en los genes que codifican KIT o factor de crecimiento-α derivado de plaquetas (PDGFRA), receptores de tirosina quinasas [ 6 , 7 ]. Las mutaciones son generalmente ubicados en KIT exón 11 (~ 70%), KIT exón 9 (~ 10%), o PDGFRA exones 12 o 18 (~ 10%). Las mutaciones en otros exones son poco frecuentes en los pacientes que no han sido tratados con inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) [ 8 ], y el 5-10% de los GIST no albergan mutación en KIT o PDGFRA  (a los que  se refiere con frecuencia como “GIST de tipo salvaje”) .

Agentes quimioterapéuticos convencionales tienen poca actividad contra GIST. Durante los últimos 15 años las TKI han transformado el panorama de tratamiento de una manera sin precedentes. Varios TKI producen respuestas duraderas en pacientes con GIST avanzado, e imatinib adyuvante mejora la supervivencia libre de recidiva [ 9 , 10 ] y es probable que la supervivencia global [ 10 ] cuando se administra a pacientes con GIST después de la cirugía. Aunque el tratamiento de GIST con TKI es una de las historias más convincentes de éxito en la reciente historia de la medicina, un reto importante es la posible aparición de resistencia a los medicamentos en los GIST avanzados (metastásicos).

 Revisamos aquí los agentes experimentales estudiados para tratar GIST avanzado resistente a imatinib.

 

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2.- Agentes aprobados

2.1 Imatinib

El imatinib ha sido considerado el agente de primera línea estándar desde su aprobación en 2002. Se trata de un inhibidor de unas quinasas incluyendo KIT PDGFRA, ABL, fms tirosina quinasa-3 (FLT3), y factor estimulante de colonias-1 receptor ( CSF1R), y los rendimientos de respuestas duraderas o enfermedad estable (SD) es aproximadamente del 85% de los pacientes [ 11 , 12 ].

Dos ensayos aleatorizado de fase III que compararon una dosis diaria de imatinib de 400 a 800 mg identificaron la dosis de 400 mg como la dosis estándar para los pacientes con mutaciones KIT exón 11  [ 13 , 14 ]. En un análisis de subgrupos retrospectivo, los pacientes con mutación  KIT del exón 9 tenían más supervivencia libre de progresión (PFS) en la dosis de 800 mg, en comparación con la dosis de 400 mg [ 15 ]. Las mutaciones en PDGFRA  de sustitución en D842 codón (generalmente D842V) son resistentes a imatinib [ 16 ]. La prueba mutacional de KIT y PDGFRA, por tanto, se considera obligatoria en la planificación del tratamiento [ 17 ].

La mayoría de los pacientes con GIST avanzado no se curan con imatinib.

La mediana de la supervivencia libre de progresión ( SLP) es de 2-3 años [ 18 ], pero una minoría permanecen libre de progresión más de ≥10 años después de comenzar imatinib [ 19 ]. 

Los pacientes deben de ser tratados con imatinib de forma continua ya que la interrupción en los pacientes que respondieron se asocia generalmente con rápida progresión [ 20 ]. 

En uno de los ensayos cuyos pacientes había progresado por lo menos en el imatinib y sunitinib fueron asignados al azar para ser tratados de nuevo con  imatinib o placebo. La mediana de la SLP fue de 1,8 meses en el grupo de imatinib y 0,9 meses en el grupo de placebo [ 21 ]. A pesar de que la supervivencia no mejora, estos hallazgos sugieren un beneficio modesto del imatinib, incluso como terapia de “última línea”.

2.2 Sunitinib

Al igual que el imatinib, sunitinib se une al bolsillo de unión a ATP de los quinasas KIT y PDGFRA.

 Sunitinib tiene diferentes características de unión que el imatinib y también inhibe eficazmente el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y RET tirosina quinasas.

Sunitinib fue aprobado en 2006 para los pacientes cuyo GIST ha progresado en imatinib o que no toleran imatinib basado en los resultados de un ensayo controlado con placebo [ 22 ]. En este estudio con 312 pacientes sunitinib se administró a una dosis de 50 mg / día durante 4 semanas, seguido de un descanso de 2 semanas antes del siguiente ciclo.  Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia, neutropenia, fatiga, diarrea, decoloración de la piel, náuseas y anorexia. El tratamiento con sunitinib también se asocia con frecuencia con el síndrome mano-pie y ocasionalmente con hipotireosis [ 23]. 

La administración en una dosis diaria continua de 37,5 mg se considera un esquema de dosificación alternativo [ 24 ]. 

A pesar de estos resultados convincentes, los beneficios clínicos de sunitinib de segunda línea siguen siendo moderados en comparación con los beneficios sustanciales obtenidos con imatinib en un entorno de primera línea.

2.3 regorafenib

Regorafenib es un TKI oral que inhibe múltiples quinasas implicadas en la oncogénesis (KIT, PDGFRA, RET, RAF1, BRAF), la angiogénesis (VEGFR1-3, TIE2), y el microambiente tumoral (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR). Regorafenib fue aprobado en 2013 para el tratamiento de pacientes con GIST que ya no responden a imatinib y sunitinib basado en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado de fase III (GRID) [ 25 ]. En RED, 199 de estos pacientes fueron asignados a regorafenib 160 mg / día o placebo (3 semanas en / 1 semana de descanso) hasta la progresión de la enfermedad

Los efectos secundarios adversos de grado 3 eran frecuentes en el grupo de regorafenib en comparación con el placebo (58 frente a 8%), siendo los más frecuentes reacción mano-pie, problemas en la piel, hipertensión, y diarrea.

Sunitinib y regorafenib tienen un perfil menos favorable por los efectos secundarios en comparación con imatinib, lo que probablemente se asocia con su más amplio espectro de inhibición de quinasa.

 El síndrome mano-pie tiende a ocurrir antes con regorafenib que con sunitinib y en general es más grave. 

Regorafenib tiene toxicidad hepática significativa, y se recomiendan las pruebas de función hepática antes de iniciar el regorafenib y al menos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de terapia [ 26 ]. El beneficio de la inhibición de VEGFR permanece indefinida en GIST.

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3.- resistencia a imatinib

Las mutaciones secundarias de  KIT  son el mecanismo dominante para la resistencia a imatinib [ 27 , 28 ]. Ellas se producen con frecuencia, ya sea en el dominio de unión a ATP-quinasa (codificada por los exones 13 y 14) o en el bucle de activación (a-loop, codificada por el exón 17), y típicamente afecta a los aminoácidos clave que interactúan con imatinib unión a la quinasa.

Sunitinib suprime eficazmente las células con mutaciones KIT exón 13 (V654A) o mutaciones en el exón 14 pero no en el exón 17 [ 30 ]. 

 En contraste, regorafenib muestra una mayor potencia para mutaciones  KIT exón 17. 

La enfermedad resistente al imatinib con frecuencia alberga varias mutaciones de resistencia, a veces incluso dentro de una sola metástasis [28 , 32 , 33 ].

 

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4.- agentes en investigación

Muchos agentes en investigación son potentes inhibidores de KIT y PDGFRA, y por lo tanto potencialmente activos contra GIST.

 

4.1 Los miméticos de la ATP

Los miméticos de ATP se administran oralmente, son agentes de molécula pequeña que se unen al bolsillo de unión a ATP objetivo quinasa y compiten con ATP por la unión (Tabla  1 ).

Agentes experimentales estudiados en los tumores estromales gastrointestinales avanzados (GIST)

Droga
Dianas moleculares clave
Fabricante
Ajuste probado
Fase
Dosis común
Efectos adversos más frecuentes
El nilotinib (Tasigna ® )
KIT, PDGFR, BCR-ABL
Novartis
Primera línea de la tercera línea
III
400 mg dos veces
Las náuseas / vómitos, fatiga, erupciones en la piel
Masitinib (Masivet ® )
KIT, PDGFR, FGFR3, Lyn, FAK
Ciencia AB
Primera línea, segunda línea
II, III, en curso
Primera línea, 7,5 mg / kg;segunda línea, 125 mg / kg
Leve astenia, diarrea, náuseas, edema, espasmos musculares, erupción, neutropenia
Sorafenib (Nexavar ® )
KIT, VEGFR, PDGFR, RAF
Bayer
Línea ≥Third
Cohortes-Retro perspectiva
400 mg dos veces
Rash, síndrome mano-pie, diarrea, hipertensión
Dovitinib
KIT, PDGFR, VEGFR 1-3, 1-3 FGFRs, FLT3
Novartis
Segunda línea, tercera línea
II
500 mg od (5 días en / 2 días de descanso)
La hipertensión, fatiga, vómitos, astenia, neutropenia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia
Pazopanib (pazopanib® )
KIT, PDGFR, VEGFR 1-3
GlaxoSmithKline
Segunda línea, tercera línea,> tercera línea
II
800 mg od
La diarrea, fatiga, los niveles de enzimas hepáticas en suero elevados, pies y síndrome mano suave.
Ponatinib (Iclusig ® )
BCR-ABL, KIT (incluyendo el exón 17 mutantes)
Ariad
Tercera línea, segunda línea
II
45 mg od
Rash, fatiga, mialgia, piel seca, dolor de cabeza, dolor abdominal, estreñimiento,
trombosis arterial
Cabozantinib (Cometriq ®)
RET, MET, VEGFR 1-3, KIT, TRKβ, FLT-3, AXL, TIE-2
Exelixis
segunda linea
II
140 mg od
La fatiga, diarrea, náuseas, pérdida de peso, la hipertensión, el síndrome mano-pie, alteraciones del gusto
Vandetanib (Caprelsa ®)
VEGFR, EGFR, RET
Novartis
Cualquier línea, en curso
II
300 mg od
La diarrea, la hipertensión, el acné, la astenia, la prolongación del intervalo QTc, erupción
Famitinib
KIT, PDGFR, VEGFR 2 y 3, RET FLT1, FLT3
Jiangsu Hengrui Medicina
segunda linea
II
25 mg od
La hipertensión, síndrome mano-pie, mucositis, fatiga, neuropatía
Vatalanib
KIT, VEGFR, PDGFR
Bayer Schering, Novartis
segunda linea
II
1250 mg od
Mareos, náuseas, hipertensión
El dasatinib (Sprycel ® )
KIT, PDGFR, BCR-ABL, SRC
Bristol-Myers Squibb
Primera línea ≥ tercera línea
II
100 mg od
La retención de líquidos, derrame pleural, diarrea
BLU285
KIT D816V, -mutants D842 PDGFR
Medicamentos Blueprint
N / A
N / A
Crenolanib
PDGFRA (incluyendo D842), FLT3
AROG
Todas las líneas
II
N / A
Náuseas, vómitos, elevación de las transaminasas hepáticas en suero
Ganetespib (STA-9090)
HSP90
Synta
Línea ≥First
II
200 mg / m 2 iv semanal (3 semanas en, 1 semana de descanso)
La diarrea, fatiga, náuseas, vómitos, aumento de la fosfatasa alcalina, dolor de cabeza, insomnio, dolor abdominal
BIIB021
HSP90
Biogen Idec
Tercera línea
II
600 mg po dos veces por semana, o 400 mg tres veces por semana
Mareos, síncope, elevación de la fosfatasa alcalina
AT13387
HSP90
Astex
Línea ≥First
II
N / A
La diarrea, náuseas, vómitos, fatiga
AUY922
HSP90
Novartis
Línea ≥Third
II
70 mg / m 2 iv semanal
La diarrea, náuseas, fatiga, ceguera nocturna
Panopinostat
Inhibidor de histona desacetilasa
Novartis
Línea ≥Third
YO
20 mg por vía oral tres veces por semana durante 3 de cada 4 semanas en combinación con imatinib 400 mg od
La trombocitopenia, anemia, fatiga, elevación de creatinina, náuseas, diarrea
Binimetinib / MEK162 más imatinib
MEK
Novartis
primera linea
Ib / II
La escalada de dosis de MEK162, imatinib 400 mg / d
N / A
BYL719 más imatinib
PI3K
Novartis
Tercera línea
Ib / II
La escalada de dosis de BYL719, imatinib 400 mg / d
N / A
LOP628
KIT anticuerpo conjugado con maitansina
Novartis
Tumores sólidos KIT-positivo
YO
N / A
N / A
El dasatinib más ipilimumab
KIT / Src-inhibidor además de un anticuerpo anti-CTL4
BMS
Todas las líneas
YO
El dasatinib 70 mg od, ipilimumab 10 mg / kg iv x4 3 veces por semana, a continuación, 12 por semana
GI-hemorragia (DLT), ALT-elevación, fatiga, náuseas, derrame pleural
Palbociclib (PD-0332991)
CDK4 / 6
Pfizer
Tercera línea
II
125 mg od (3 semanas en, 1 semana de descanso)
N / A
BGJ398 más imatinib
FGFRs
Novartis
primera linea
I / II
La escalada de dosis de BGJ (3 semanas en / 1 semana de descanso), además de imatinib 400 mg / d
N / A
BBI503
Desconocido (cáncer inhibidor de células madre)
Boston Biomédica
> Tercera línea
II
300 mg od
N / A

 ¡¡¡¡¡¡¡VER TABLA COMPLETA con dosis y efectos secundarios EN TEXTO ORIGINAL!!!!

4.1.1 El nilotinib

El nilotinib se ha evaluado en ensayos aleatorios [ 36 , 37 ] y de cohortes estudios [38 , 39 ]. 

El desarrollo de nilotinib en el tratamiento de GIST fue detenido en base a estos resultados, pero como el nilotinib es bien tolerado, podría tener un nicho en el tratamiento de pacientes que no toleran imatinib y cuyo GIST alberga mutaciones KIT exón 11.

4.1.2 masitinib

Masitinib está aprobado para el tratamiento de mastocitosis en perros.

 En un ensayo de fase II en pacientes se obtuvieron resultados de eficacia que se asemejan a los obtenidos con imatinib

En un pequeño ensayo aleatorio, 23 pacientes que habían progresado en imatinib fueron asignados a 12 mg / kg / día de masitinib y 21 pacientes comparables a sunitinib [ 41 ]. La mediana de la SLP fue relativamente corto en el grupo masitinib (3,7 meses), pero la supervivencia general favoreció a masitinib frente a sunitinib. Masitinib fue mejor tolerado. Estos resultados justifican la confirmación en la fase III de los ensayos en curso (NCT00812240 y NCT01694277).

4.1.3 Sorafenib

Sorafenib se asemeja regorafenib en la estructura y en el espectro de inhibición kinome. Sorafenib está aprobado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular no resecable, el carcinoma de células renales avanzado y cáncer diferenciado de tiroides. In vitro, sorafenib inhibe quinasas resistentes a imatinib con mutaciones en el bolsillo de unión ATP-KIT y en el bucle de activación, con la excepción de quinasas resultantes de sustituciones en KIT codón D816 o PDGFRA codón 842 [42 ].

En un estudio de cohorte retrospectivo con 117 pacientes evaluables cuyos GIST había progresado en imatinib y sunitinib, y que fueron tratados con sorafenib 400 mg dos veces al día, 12 (10%) pacientes respondieron y 70 (60%) tenían SD. La mediana de la SLP fue de 6,4 meses [ 43 ]. Sorafenib fue moderadamente bien tolerado, con erupciones en la piel, síndrome mano-pie y diarrea siendo los efectos adversos más frecuentes.

En otro estudio retrospectivo, seis (19%) pacientes respondieron y 14 (44%) tenían SD en una cohorte de 32 pacientes cuyos GIST había progresado en imatinib, sunitinib, y nilotinib [ 44 ]. Estos y datos adicionales [ 45 ] sugieren que la eficacia de sorafenib podría ser comparable a la de regorafenib en el tratamiento de GIST resistentes a imatinib y sunitinib.

4.1.4 Dovitinib

El grupo GIST de Corea llevó a cabo un estudio que evaluó dovitinib entre los 30 pacientes cuya enfermedad había progresado al menos en el imatinib y sunitinib, y encontró una tasa de control de la enfermedad de 13% a las 24 semanas después de iniciar el tratamiento y una mediana de SLP de 3,6 meses [ 46 ].

En otro estudio realizado en 38 pacientes que habían progresado en imatinib o que eran intolerantes a imatinib, dos (5%) pacientes tuvieron respuesta completa con dovitinib y 16 (42%) respuesta parcial. La mediana de la SLP fue de 4,6 meses [ 47 ]. Los efectos secundarios de grado 3 más frecuentes fueron la hipertensión (18%), fatiga (12%), vómitos (10%), y los triglicéridos en la sangre elevados y γ niveles -glutamyltransferase.

Dovitinib no puede ser superior a sunitinib o regorafenib, pero la evaluación de datos cuidadosos podría identificar subgrupos de pacientes que se benefician de dovitinib.

4.1.5 pazopanib

Pazopanib está aprobado para el tratamiento del cáncer de células renales y sarcomas de tejidos blandos.  En un estudio de fase II de 12 (48%) de los 25 pacientes cuyos GIST había progresado por lo menos en el imatinib y sunitinib tuvieron respuesta parcial y la mediana de SLP fue de 1,9 meses [ 49 ].

La fase II del ensayo PAZOGIST pazopanib más BSC( una TKI) EN COMPARACIÓN con BSC(TKI sola) en 81 pacientes cuyos GIST eran resistente a imatinib y sunitinib, o que no toleran estos agentes [ 50 ]. La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes tratados con pazopanib más una TKI.

 Estos datos no sugieren una actividad superior en comparación con regorafenib, pero el perfil de toxicidad de pazopanib podría ser más favorable.

4.1.6 Ponatinib

Ponatinib es altamente activa en pacientes fuertemente pretratados [ 51 ]. 

 Los resultados preliminares de un ensayo no aleatorizado de fase II que evaluó ponatinib a una dosis de 45 mg / día en pacientes con GIST fueron positivos.Los efectos secundarios más comunes fueron erupciones en la piel (54%), fatiga (46%), mialgias (46%), sequedad de la piel (40%) y dolor de cabeza (40%). Ponatinib se asocia únicamente con poca frecuencia con el síndrome mano-pie o mucositis. Se observaron eventos tromboembólicos graves durante el seguimiento a corto plazo, pero el 11,8% de los pacientes con leucemia impulsado por BCR-ABL tenido eventos trombóticos arteriales graves que se acumularon durante un período de 24 meses.

El riesgo de eventos tromboembólicos puede ser dependiente de la dosis.

Un ensayo de fase II (POETIG) evaluará ponatinib a una dosis de 30 mg / día en pacientes cuyos GIST es resistente al imatinib.

n9

4.1.7 Otros inhibidores de tirosina quinasa

En un estudio de fase I se evaluó cabozantinib, en cuatro pacientes japoneses pretratados[ 54 ].

 El estudio CABO-GIST (NCT02216578) tiene como objetivo evaluar cabozantinib en una cohorte de pacientes más grande.

Vandetanib está aprobado para el tratamiento de cáncer de tiroides medular [ 55 ].Está siendo investigado en un ensayo de fase II en pacientes pediátricos y adultos con GIST que carecen de mutaciones KIT y PDGFRA  (NCT02015065).

Famitinib 56 ], está siendo investigado como tratamiento de segunda línea de GIST avanzado (NCT02336724). Los efectos secundarios incluyen la hipertensión, síndrome mano-pie, mucositis, la fatiga y la neuropatía.

 [ 57 ]. Vatalanib fue bien tolerado, con hipertensión (29%), náuseas (29%) y mareos (24%) siendo los efectos secundarios más comunes (por lo general de grado 1 o 2). 

 

 El dasatinib es un potente inhibidor de la BCR-ABL y las quinasas de la familia Src, y también inhibe KIT y PDGFR los [ 58 ]. El dasatinib está aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Hay ensayos  de fase II en pacientes con GIST. [ 60 ].

n10

4.1.8 Inhibidores de la mutación específica

 

BLU285 es un inhibidor de la mutación específica de KIT D816V y PDGFRA D842V que son resistentes a la mayoría de los TKIs. Los datos preclínicos sugieren un perfil de toxicidad favorable, pero los ensayos clínicos están pendientes [ 61 ].

 BLU285 tiene un perfil de inhibición muy estrecha, y por lo tanto podría ser un candidato para ensayos de combinación.

4.1.9 Agentes PDGFRA-Targeted

Crenolanib es un inhibidor oral de molécula pequeña de FLT3 y PDGFR (incluyendo las mutaciones D842V) [ 62 ]. 

 

4.2 Otros agentes dirigidos

 

4.2.1 proteína de choque térmico 90 (HSP90) Inhibidores

Varios agentes están en ensayos clínicos preliminares.

Ver texto integro

4.2.2 histona deacetilasa (HDACIs)

 

Varios agentes están en ensayos clínicos preliminares.

Ver texto integro

 

 

4.2.3 alostéricos Inhibidores KIT

Varios agentes están en ensayos clínicos preliminares.

Ver texto integro

 

 

4.3 Inhibición de vías de señalización

Los ensayos en curso están investigando la combinación de imatinib más un inhibidor de MEK (MEK162 / binimetinib) como tratamiento de primera línea (NCT01991379), e imatinib más un inhibidor de PI3K (BYL719) como tratamiento de tercera línea (NCT01735968). 

4.4 Enfoques inmunológicos

LOP628 es un conjugado que consta de un anticuerpo humanizado IgG1 / κ anti-KIT vinculado con una carga útil maitansina. Como este enfoque se basa en la expresión de KIT y no en el tipo de mutación KIT , podría tener una eficacia no sólo contra los GIST refractarios a TKIs sino también para los pacientes con GIST de tipo salvaje.

No hay ensayos en curso

4.5 Otros objetivos

 [ 95 ]  un estudio está investigando palbociclib (un inhibidor de CDK 4/6) en pacientes cuyo GIST es refractario a imatinib y sunitinib (NCT01907607).

Otro ensayo actual evalúa un inhibidor BGJ398 pan-FGFR en combinación con imatinib en GIST avanzado no tratado (NCT02257541), pero no hay resultados aún disponibles.

Un ensayo con BBI503, un inhibidor multiquinasa administrado por vía oral se está planificando como el tratamiento de GIST avanzado (NCT02232620).

n5

5.- Perspectivas Futuras

Una carga tumoral grande es un factor pronóstico negativo para la supervivencia global [ 99 ]. Reducir al mínimo la carga del tumor mediante cirugía de metástasis podría posponer el surgimiento de mutaciones resistentes a los medicamentos [ 100 ], pero esta hipótesis no ha sido demostrada.

La secuenciación del ADN en el plasma circulante podría ayudar en la detección de subclones resistentes pre-existentes o emergentes.

Es importante investigar combinaciones de fármacos que incluyen un inhibidor de la mutación específica o un agente que inhibe una cascada de señalización KIT, y los nuevos agentes modificadores de la función inmune también justificarían una investigación.

n7

6.- Conclusiones

Imatinib está fuertemente posicionado como agente de primera línea recomendado para la mayoría de los pacientes con GIST avanzados debido a su buena eficacia y tolerabilidad. El uso de sunitinib y regorafenib como agentes de segunda y de tercera línea, respectivamente, están apoyados en grandes ensayos aleatorios. 

Hay, sin embargo, varios agentes que son potencialmente útiles, pero todavía no han sido totalmente evaluados, como sorafenib, masitinib y ponatinib, y hay nuevos enfoques de tratamiento que están en estudio.

 En opinión de los autores, los nuevos agentes potencialmente eficaces pueden ser investigados relativamente pronto en poblaciones de pacientes con GIST resistentes al imatinib, antes del tratamiento con sunitinib o regorafenib,  porque sunitinib y regorafenib son fármacos no muy bien tolerados por los pacientes y las respuestas en ellos es de relativa corta duración.

n8
texto original y referencias:
 
 
 

la detección de mutaciones gist de KIT en la sangre de los pacientes.

12 May

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El oncólogo César Serrano, de Vall d’Hebron, recibe la Beca Fero para desarrollar la investigación | El material genético procedente de células tumorales indica si un paciente responde al tratamiento | El proyecto se centrará en un raro tipo de tumor llamado GIST, pero los resultados serán útiles en otros cánceres

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Un proyecto del Institut d’Oncologia de Vall d’Hebron (VHIO) para detectar con análisis de sangre si un cáncer responde al tratamiento ha recibido la beca de investigación de la Fundación Fero, concedida en una gala celebrada en el Museu Nacional d’Art de Catalunya (MNAC). El resultado de estas biopsias líquidas permitirá cambiar pronto de tratamiento a partir del momento en que deje de ser eficaz. El proyecto se centrará en un raro tipo de cáncer llamado tumor del estroma gastrointestinal (también conocido por las iniciales inglesas GIST). Pero “los resultados serán útiles para otros cánceres con un comportamiento similar como algunos de mama, de pulmón o colorrectales”, declara César Serrano, director del proyecto de investigación.

El GIST se caracteriza porque un único gen explica el origen y la progresión de más del 90% de casos de la enfermedad. En la jerga de los oncólogos, se dice que el cáncer es adicto al gen KIT.

Aunque el fármaco imatinib frena la enfermedad, en algunos casos durante meses y a menudo durante años, el cáncer acaba progresando en la gran mayoría de los pacientes por la proliferación de células cancerosas resistentes al fármaco.

Cuando se da esta situación, los oncólogos disponen de dos fármacos alternativos: el sunitinib y el regorafenib. Pero estos dos fármacos no actúan exactamente del mismo modo y su eficacia depende de las mutaciones concretas que presente el gen KIT.

“Con la biopsia líquida, analizaremos el ADN de las células tumorales que circula en la sangre. Esto nos permitirá saber qué mutaciones tiene el gen KIT en cada paciente y qué fármaco es más apropiado para él”, informa César Serrano.

En el proyecto, financiado con la beca de 70.000 euros dela Fundación Fero, participarán quince pacientes de Vall d’Hebron y otros hospitales del área metropolitana de Barcelona. El estudio se centrará en pacientes que tenga metástasis y hayan sido tratados previamente con imatinib.

La biopsia líquida indicará tanto la cantidad de ADN de origen tumoral que hay en la sangre como el tipo de mutaciones concretas que presenta el gen KIT. En los casos en que un paciente requiera cirugía para extirpar una metástasis, lo cual no es infrecuente en el GIST, se compararán los resultados de la biopsia líquida con los del tejido extirpado del paciente. De este modo, se podrá comprobar hasta qué punto la biopsia líquida refleja lo que ocurre en el tumor.

También está previsto estudiar cómo evolucionan las células tumorales según el tratamiento que reciba cada paciente. “Nuestro objetivo es poder predecir con un análisis de sangre cuándo un tratamiento dejará de ser eficaz y es conveniente sustituirlo por otro”, explica Serrano.

Nacido en Salamanca en 1981, el oncólogo se incorporó al instituto VHIO de Vall d’Hebron el año pasado después de haber trabajado durante tres años en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston (EE.UU.). En el instituto VHIO es responsable del área de investigación traslacional en sarcomas.

El GIST afecta a unas 100 personas al año en Catalunya y a unas 600 en el conjunto de España. Pero los resultados de la investigación pueden ser útiles para mejorar el tratamiento de otros cánceres adictos a un gen. Entre ellos destacan, por su frecuencia, los cánceres de mama derivados de mutaciones del gen HER2 (que representan el 20% de todos los cánceres de mama), los cánceres de pulmón y colorrectales dependientes del gen EGFR y los melanomas asociados al gen BRAF. 

La concesión de la beca Fero de investigación, que llega a su octava edición, reunió el 11 de mayo a más de 800 personas en una gala celebrada en el MNAC. El acto, presentado porla periodista Helena Garcia Melero, congregó a una nutrida representación de la sociedad civil y de la comunidad médica de Barcelona. Entre los asistentes se encontraban el alcalde (y pediatra) Xavier Trias; el conseller de Salut (y traumatólogo) Boi Ruiz; el oncólogo Josep Baselga, presidente de la Fundación Fero; la empresaria Sol Daurella, vicepresidenta de dicha fundación; Javier Godó, conde de Godó, presidente-editor de La Vanguardia; y el oncólogo Josep Tabernero, director del VHIO. 

fuente
http://www.lavanguardia.com/

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mas información

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la detección de mutaciones gist de KIT en la sangre de los pacientes

Este artículo describe la detección de mutaciones gist de KIT en la sangre de los pacientes, que pronto será realidad en nuestros hospitales, y evitará las biopsias solidas del tumor.

Este enfoque tiene implicaciones clínicas importantes. Ademas de las mutaciones primarias exon 11, exon 9, y otras, se podrán detectar mutaciones adicionales, incluyendo KIT exón 17, S821F y PDGFRA exón 18 D842V, lo que permitirá desde un principio elegir cual es el mejor tratamiento en función de las mutaciones primarias y secundarias.

“” La identificación en el ADN del plasma resistente a una determinado fármaco permitirá el cambio rápidamente a otro fármaco alternativo o al aumento de la dosis de imatinib para el manejo óptimo del paciente “”


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PUBLICACIÓN:

La detección de mutaciones KIT y PDGFRA en el plasma de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

Autores

Kang G1, Bae BN, Sohn BS, Pyo JS, Kang GH, Kim KM.


Datos del autor
1 Departamento de Patología, Hospital Sanggye Paik, Inje University College de Medicina de Seúl, Corea del Sur.

Resumen

En subconjuntos de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las mutaciones de KIT y PDGFRA receptores de tirosina quinasas se correlacionan con el pronóstico del tumor y la respuesta a los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs).

La determinación de los genotipos en los GIST, resistentes a los distintos TKI( glivec, sutent, stivarga, etc,..) es un reto debido a los riesgos y limitaciones de las biopsias solidas durante el curso del tratamiento.

Se recogieron muestras de plasma de tres pacientes con GIST y se detectaron las mutaciones en KIT presentes en el ADN de los tejidos( biopsias sólidas).

Luego se analizaron en las muestras de plasma( biopsias liquidas en el plasma de la sangre) las mutaciones en KIT, PDGFRA y BRAF mediante secuenciación de próxima generación.

Se identificaron mutaciones primarias de KIT en todas las muestras de plasma(analisis de sangre). Nuestros resultados demostraron un enfoque por el cual las mutaciones primarias y secundarias se detectan fácilmente en derivados de la sangre circulante, ADN tumoral de pacientes con GIST. Estas mutaciones se pueden utilizar como biomarcadores para la predicción de la respuesta al tratamiento. La identificación de una mutación de resistencia en el ADN del plasma permite el cambio temprano de TKIs alternativas o aumento de la dosis de imatinib para el manejo óptimo del paciente.

Oncol Target. 2015 Mar 5. [Epub ahead of print]

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25735500

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