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ONCOGEN BRAF

21 May

 

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Descubierto un nuevo factor de control de la

senescencia celular inducida por oncogenes

 

Un artículo publicado en la revista Nature describe el papel esencial de la piruvato deshidrogenasa —una enzima básica del metabolismo energético de la célula— en la regulación de la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF, que suele aparecer mutado en el melanoma y en otros cánceres.

 21 mayo 2013 12:05 
http://www.agenciasinc.es/

Un estudio internacional, liderado por expertos de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer (Escocia) y el Instituto Neerlandés del Cáncer (NKI/AvL), muestra la función de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH).

La PDH es un complejo enzimático localizado en la matriz mitocondrial que está regulado por mecanismos de fosforilación (catalizada por la quinasa PDK1, con función inhibidora de PDH) y desfosforilación (catalizada por la fosfatasa PDP2, con función activadora). Según los autores, la actividad de la PDH es determinante en la regulación de la senescencia inducida por el oncogén BRAF, frecuentemente mutado en el melanoma y otros cánceres.

Los investigadores afirman que la senescencia inducida por el oncogén BRAF va acompañada de la inactivación de la PDK1 y la activación de la PDP2 de manera simultánea. A través de estos mecanismos, que convergen en la activación de la PDH, se incrementa el metabolismo mitocondrial en la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF. Igualmente, en este trabajo se demuestra que la abrogación de la senescencia va acompañada de la reversión del proceso descrito.

Para los autores, la inhibición de la actividad de la PDK1 se perfila como una estrategia crucial para la inducción de la senescencia celular y la regresión de melanomas ya establecidos. Los resultados obtenidos utilizando ratones inmunodeprimidos muestran que la supresión de la PDK1 en líneas celulares de melanoma impide que estas células formen un tumor al ser inoculadas en los animales. Y lo que es todavía más importante: la supresión de la PDK1 en melanomas ya establecidos induce la regresión de estos tumores.

La actividad de esta enzima es determinante en la regulación de la senescencia inducida por el oncogén BRAF, frecuentemente mutado en el melanoma y otros cánceres

“La activación del metabolismo mitocondrial podría favorecer la producción de especies reactivas del oxígeno (reactive oxygen species, ROS), que tienen una importante función señalizadora en el metabolismo celular y se relacionan también con los procesos de senescencia celular, el acortamiento de telómeros y las lesiones en el material genético”, concluyen.

Para la obtención de estos resultados, y tal como explica Vitaly Selivanov, experto en modelización metabólica y coautor del artículo, se ha demostrado “imprescindible el desarrollo de modelos matemáticos para el estudio cuantitativo de flujos metabólicos. Sin este potente análisis matemático, sería difícil entender en profundidad lo que ocurre en la reprogramación del metabolismo celular que permite el crecimiento tumoral”.

Senescencia celular: un freno a la división celular

La senescencia celular, descrita hace más de cuarenta años por Paul Moorhead y Leonard Hayflick, es un mecanismo de protección que impide la proliferación de células potencialmente cancerígenas. Este proceso actúa como un freno molecular a la progresión de células tumorales y puede originarse como respuesta a diferentes factores (oncogén, estrés oxidativo, alteración de los telómeros, etc.).

Tal como explica Marta Cascante, directora del Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa de la UB y distinguida con el ICREA Academia 2010, “como respuesta ante la mutación de un oncogén, la célula puede activar mecanismos de protección y entrar en una fase denominada de senescencia inducida por oncogenes que actúa como un mecanismo de defensa o freno a  la progresión tumoral. En este estado, la célula deja de dividirse, manteniéndose en un estado premaligno. Sin embargo, cuando este freno no funciona correctamente, se produce la transformación maligna y puede aparecer un tumor. Identificar cuáles son los mecanismos que regulan este estadio celular es decisivo para evitar la formación del tumor o revertirlo, y para poder definir nuevas estrategias terapéuticas en un futuro”.  

Referencia bibliográfica:

Joanna Kaplon, Liang Zheng, Katrin Meissl, Barbara Chaneton, Vitaly A. Selivanov, Gillian Mackay, Sjoerd H. van der Burg, Elizabeth M. E. Verdegaal, Marta Cascante, Tomer Shlomi, Eyal Gottlieb & Daniel S. Peeper. “A key role for mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase in oncogene-induced senescence”. Nature, 19 May 2013. DOI: doi:10.1038/nature12154http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12154.html

 

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COMENTARIOS SOBRE EL ONCOGEN BRAF EN GIST

GIST presenta características manchas positivas para el receptor de la tirosina quinasa KIT por inmunohistoquímica. A nivel genómico, las mutaciones en KIT o el receptor de tirosina quinasa de PDGFRA son el sello de este diagnóstico ( Hirota et al. 1998 ). KIT y PDGFRA se mutan en GIST en ~ 85% y ~ 5%, respectivamenteLas mutaciones también rara vez se encuentran en la quinasa de serina-treonina, BRAF (<1%) .

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QUE ES BRAF

BRAF pertenece a una familia de las proteína quinasas  serina-treonina que incluye ARAF, BRAF, y CRAF (RAF1). La quinasas RAF son mediadores centrales en la cascada de señalización de la quinasa MAP y ejercen su efecto predominantemente a través de la fosforilación y la activación de MEK. Esto se produce después de la dimerización (hetero-u homo-) de las moléculas de la RAF. Como parte de la vía de la quinasa MAP, RAF está implicado en muchos procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación, y la regulación transcripcional.

BRAF mutante  ha sido implicado en la patogénesis de varios cánceres, incluyendo el melanoma, el cáncer de células no pequeñas de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, y cáncer de ovario ( Davies et al. 2002).

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Figura 1.
 Esquema de las vías de MAPK y PI3K. Factor de unión  a los receptores de tirosina quinasa resultados en la activación de la vía de señalización  MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) y la ruta de PI3K (PI3K-AKT-mTOR) del crecimiento. La letra “K” en el esquema indica el dominio de la tirosina quinasa.

Autores: Christine Lovly, MD, Ph.D. , Leora Horn, MD, M.Sc. , William Pao, MD, Ph.D.

 

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Las mutaciones BRAF en GIST

 Las mutaciones somáticas en BRAF se han encontrado en <1% de los GISTAgaimy et al. 2009 ), y son similares a los observados en el melanoma. En particular, las mutaciones de BRAF más comunes son mutaciones de sentido erróneo que introducen una sustitución de aminoácido en la valina 600, en particular, V600E (valina a ácido glutámico). El resultado de estas mutaciones se ha mejorado la actividad quinasa de  BRAF y el aumento de la fosforilación de dianas inferiores, particularmente MEK ( Hubbard, 2004 ).

Como en el melanoma, las mutaciones de BRAF en GIST no se solapan con otras mutaciones oncogénicas que se encuentran en GIST (por ejemplo, mutaciones de KIT o PDGFRA). Mutaciones de BRAF parecen estar asociadas con un alto riesgo de malignidad y la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa actualmente disponibles para KIT / PDGFRA ( Agaram et al. 2008 ).

Autores: Robert G. Maki, MD , Vicki Keedy, MD, MSCI

 Una mutación BRAF (V600E) en GIST

Localización de la mutación

Quinasa de dominio (exón 15)

La frecuencia de las mutaciones BRAF en GIST

<1%Agaimy et al. 2009 )

Los resultados de mutación V600E en una sustitución de aminoácido en la posición 600 en BRAF, a partir de una valina (V) a un ácido glutámico (E). Esta mutación se produce en el segmento de activación del dominio quinasa (Figura 1). Las proteínas mutantes BRAF han aumentado la actividad quinasa y se transforma in vitro ( Davies et al. 2002 ).

a En un ensayo de fase I, los pacientes con melanoma metastásico cuyos tumores albergaba una mutación V600E BRAF muestra una tasa de respuesta del 81% al vemurafenib (PLX4032), un inhibidor oral disponible de BRAF mutado. La supervivencia libre de progresión estimada fue> 7 meses y no se ha llegado a la supervivencia general en el momento de la publicación del estudio ( Flaherty et al. 2010 ). En el ensayo de fase III aleatorizado de seguimiento comparando vemurafenib a la dacarbazina en pacientes no tratados previamente, el melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E, vemurafenib ha mejorado las tasas de supervivencia global y la supervivencia libre de progresión (Chapman et al. 2011 ). La actividad de vemurafenib en BRAF mutante en GIST es desconocida.


LOS  GIST CON MUTACIONES EN BRAF NO RESPONDEN AL TRATAMIENTO CON IMATINB Y SUNITINIB

COMENTARIO colectivogist 

ipilimumab y VEMURAFENIB  son tratamientos aprobados para el melanoma y son efectivos para GIST mutación BRAF, mutación resistente tanto a imatinib como a sunitinib.

FUENTE

dora mejias

colaboradora
colectivogist