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Historia de GIST a traves de la vida de dos pacientes

28 Mar

 

 

 

 

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La revista americana “Cure” tiene este mes un buen artículo sobre GIST, nos da una visión general  que cubre los primeros días de Glivec, el actual estado de cosas, y las direcciones futuras de tratamiento.

El articulo es una entrevista a los doctores especialistas en GIST: el Dr. Maki, el Dr. Sicklick, y Dr.Ruggiero. Y a las pacientes Lee Ann Lamb y Marina Symcox, fundadoras de la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/

 

Marina Symcox es una paciente de GIST  con múltiples metástasis en el hígado que lleva mas de 15 años en tratamiento con glivec y aun no ha tenido resistencia.

Lee Ann  representa la experiencia de una Gister que también lleva muchos años con GIST metastásico y ha estado en todos los tratamientos. 
La revista americana Cure es una de las publicaciones presentes en la sala de espera de los médicos, dirigida a los pacientes.

 

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Cuando se le diagnosticó un sarcoma gastrointestinal metastásico hace casi 20 años, Marina Symcox tenía  38 años, con una hija de 2 años de edad, y dos hijos, de 6 y 8 años. Sus médicos no estaban del todo seguro sobre el tipo exacto de sarcoma que tenía – hay más de 70, y sólo unos pocos se conocen bien. La quimioterapia tradicional y las múltiples cirugías no hicieron nada para detener su enfermedad. Tres años más tarde, Symcox estaba en cuidados paliativos. Ella recuerda a menudo como cubría su cabeza con una almohada, porque era muy doloroso escuchar a los niños jugando en el patio de la escuela cercana, y pensando que ella no viviría para verlos en el jardín de infancia.

Entonces, a través de la esposa de otro paciente en Pennsylvania, Symcox oyó un rumor sobre un nuevo fármaco que podría funcionar para los pacientes como ella. Su marido, un profesor de química en la Universidad de Tulsa en Oklahoma, trató  de averiguar si su esposa podría participar en  un ensayo clínico, a pesar de estar tan enferma.

Su cáncer resultó tener una mutación en un receptor de la célula llamado  cKIT, que era el foco de la investigación.

Así Symcox y su marido viajaron al Oregon Health & Science University en Portland.

Symcox, que medía 1,55 m., solo pesaba 43 Kg. “Básicamente fui llevada de Tulsa a Oregon,” recuerda Symcox.

“Mis tumores eran enormes, mi vientre estaba hinchado por ellos. Pero resulta que mi cáncer resultó una combinación perfecta para Glivec (imatinib), la droga que estaban probando. A las de las 48 horas de empezar a tomar glivec, los tumores se fueron licuando y mi vientre se hundía como si acabara de tener un bebé. Yo sabía que glivec estaba trabajando.

“Quince años y medio después,  glivec sigue trabajando. Symcox no sólo ha vivido para ver a su hija a través del jardín de la infancia, si no  para ver a todos sus hijos en la universidad.

En la década de 1990, no había en realidad  opciones de tratamiento para los pacientes como Symcox. Hoy en día, no sólo hay Glivec, hay otras dos drogas aprobadas para GIST y más opciones en camino.

“La experiencia de los pacientes es radicalmente diferente ahora”, dice Robert Maki, profesor de hematología y oncología médica en la Escuela de Medicina de Icahn en Manhattan. “Ha cambiado todo en la forma en que estos tumores son tratados.”

GIST Cancer

¿QUÉ ES GIST?

La enfermedad de Symcox inicialmente había sido calificada como un  leiomiosarcoma, pero los médicos ahora clasifican su cáncer como Tumor del Estroma Gastrointestinal (GIST). Estos cánceres comienzan en unas células especiales – “células intersticiales de Cajal” – que se encuentran en el tracto gastrointestinal, empujando los alimentos a través del sistema. GIST es un cáncer poco común: Se estima que, en los Estados Unidos, se diagnostican entre 4000 y 5.000 nuevos casos cada año.

Sin embargo, los GIST son uno de los tipos más comunes de los sarcomas gastrointestinales, cánceres que se originan en el tejido conectivo. Los carcinomas, los cánceres que se originan en las células epiteliales que recubren el interior y el exterior de las cavidades y órganos del cuerpo, son mucho más comunes que los sarcomas.

GIST representa el 80 por ciento de los sarcomas gastrointestinales. Pueden aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en los mayores de 50.

Los GIST provocan inicialmente pocos síntomas. Hay casos muy raros de esta enfermedad que se transmite de padres a hijos, pero en general, no hay factores de riesgo conocidos para ello, y no hay formas definitivas para prevenirlo.

La enfermedad es a menudo detectada durante exploraciones ocasionales, tales como una tomografía computarizada o una colonoscopia. A veces, estos tumores se encuentran inesperadamente en la autopsia.

Aproximadamente entre el 50 y el 70 por ciento de los GIST se producen en el estómago y entre el 20 y el 30 por ciento en el intestino delgado, también aparecen en otros lugares, tales como el esófago o en el recto.

El sello distintivo de la mayoría de los GIST – 85 por ciento – tienen cambios o mutaciones en los genes que codifican para una proteína llamada c-KIT (CD117) y otra proteína, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).

Glivec, el fármaco que ha sido determinante para Marina Symcox, se dirige a los sitios de unión de KIT, PDGFRA y BCR-ABL que interrumpen la señalización celular y por lo tanto conduce a la muerte celular.

Glivec, junto con las drogas de próxima generación, como Sutent (sunitinib) y Stivarga (regorafenib), que también están aprobados para el tratamiento de GIST, constituyen una clase de medicamentos llamados inhibidores de la tirosina cinasa (TKI). “Estos fármacos bloquean la señal desde la superficie en el interior de la célula “, explica el doctor Maki. “El fármaco encaja en el receptor como una llave en una cerradura.”

Entre un 10 y un 15 % de los  GIST no tienen mutaciones en KIT, PDGFRA o BCR-ABL, se denominan GIST  “tipo salvaje”. Estos GIST se encuentran fundamentalmente en los niños y en los adultos jóvenes.

Gist es un cáncer recientemente descubierto la historia de las TKI es en cierto sentido la historia del origen de los GIST, o, al menos, el origen de nuestra comprensión de esta enfermedad. A mediados de la década de 1990, Glivec estaba descansando en un estante en una compañía farmacéutica suiza, con científicos que no sabían cómo usarlo.

Un investigador de la Universidad de OHSU, Brian Druker, se preguntó si podría ser útil en la lucha contra la leucemia mielóide crónica (LMC) mediante el bloqueo de BCR-ABL.

De los pacientes con LMC tratados primero con Glivec, una gran parte entró en remisión, lo que demostró el principio de la idea de Druker.

Posteriormente, otro investigador que escuchó una charla sobre Glivec, señaló que no sólo glivec bloquea el BCR-ABL, sino que también bloquea  KIT, PDGFRA. Este investigador tenía una línea de células del tumor gastrointestinal con mutaciones KIT en su laboratorio. Cuando les dosificaba con Glivec, todas las muestras de células murieron. Luego, en 1998, un investigador japonés escribió un artículo que vinculó definitivamente las mutaciones de KIT a una mayor expresión de las proteínas c-KIT que daban lugar a tumores gastrointestinales.

Este artículo comenzó a filtrarse alrededor de la comunidad de pacientes. El marido rico de un paciente en Finlandia envió a un médico a Estados Unidos para aprender acerca de los nuevos fármacos y se llevó una muestra de Glivec.

Cuando el médico regresó a Finlandia y trató a su paciente con Glivec, entró en remisión. Ese resultado positivo condujo rápidamente a los ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa. Durante dos años, los especialistas en sarcoma comenzarían a agrupar esos tumores GI con mutaciones en KIT bajo el nombre GIST.

Glivec se aprobó en el año 2002 para GIST metastásico y en el año 2008 para los pacientes que se habían sometido a cirugía para extirpar los tumores, como tratamiento adyuvante.

Fue la primera terapia dirigida para el cáncer. “Antes de imatinib, los pacientes con GIST metastásico tenían una supervivencia media de nueve a 18 meses “, explica Anthony P. Conley, un especialista del sarcoma de la Universidad de Texas del MD Anderson Centro de Cáncer en Houston.

“Ahora, la mediana de supervivencia esperada es de unos 60 meses. Alrededor del 40 por ciento de los pacientes pueden vivir 10 años o más. “El pronóstico y el tratamiento viene determinado  generalmente por la localización del cáncer, lo avanzado que esté y cómo se divide de forma activa las células tumorales( mitosis).

Debido a que este tipo de cáncer es más raro, y no tan bien entendido, como los cánceres más comunes, como el de mama y de pulmón, los especialistas hacen hincapié en que es importante que los pacientes sean tratados en un gran centro médico con experiencia en GIST con acceso a un equipo multidisciplinario de especialistas que puede colaborar en la atención de estos pacientes. Estos especialistas pueden adaptar las dosis de los medicamentos y otros tratamientos para cada caso en particular.

“La atención multidisciplinaria es clave”, dice Conley. “GIST es raro. Oigo a muchos médicos decir que nunca han oído de él, o nunca han visto a un paciente. Esta es una enfermedad en la que la experiencia puede ayudar. Por ejemplo, un radiólogo que mira las imágenes de los sarcomas durante todo el día puede aportar más datos que una persona con menos experiencia.”

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TRATAMIENTO de GIST

 

El tratamiento de primera línea en muchos casos es la cirugía. GIST es resistente a los medicamentos quimioterapéuticos convencionales y a la radiación. “Si  se detectan  a tiempo, la resección quirúrgica, es la única forma de curación”, dice Joseph Ruggiero de Weill Cornell Medical College de Nueva York.  Sin embargo, ya que muchos cánceres GIST han hecho metástasis en el momento en que se detectaron, y pueden haber crecido mucho, los médicos a veces usan una droga específica como Glivec para reducir el tumor o tumores antes de la cirugía, por lo que estas operaciones tienen menor riesgo. Los cirujanos dicen que la ruptura de tumores de gran tamaño es un riesgo común en los casos de GIST. El riesgo de recidiva después de la cirugía es alto en la mayoría de los casos, dicen los especialistas. Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes que se someten a cirugía radical puede encontrar que el tumor vuelve a crecer o producir metástasis en el hígado y / o el peritoneo, la membrana que cubre la cavidad abdominal y los órganos internos.

Por lo tanto los pacientes con las mutaciones apropiadas son tratados post-quirúrgicos con Glivec.

Estudios recientes recomiendan que esto se haga durante tres años, pero en la práctica, los médicos dicen que, básicamente, los pacientes deben permanecer en Glivec hasta que deja de funcionar. Con el tiempo, todos los pacientes desarrollan una resistencia a Glivec. ¿Cuándo? En algunos pacientes, el fármaco puede dejar de funcionar después de un año o dos. Otros pueden permanecer en él durante una década o más. “Hay diferentes maneras de desarrollar resistencia”, explica Maki. “El mecanismo predominante es como cuando se rompe con un novio y se cambia la cerradura, por lo que necesita una nueva clave. Los nuevos medicamentos son la clave nueva. Pero las nuevas claves no encajan en todas las cerraduras. Y con el tiempo, ninguna de las teclas se ajusta a las cerraduras. Por eso la gente sigue muriendo de GIST. “La mayoría de los pacientes que progresan en Glivec, son tratados con Sutent. Cuando Sutent deja de funcionar, pasan a Stivarga. Estos nuevos medicamentos no sólo bloquean KIT, sino que también favorecen la angiogénesis (desarrollo de los vasos sanguíneos que irrigan el tumor).

Desafortunadamente, los fármacos más nuevos también vienen con efectos secundarios más graves. Glivec comúnmente causa la hinchazón alrededor de los ojos, erupciones cutáneas, fatiga y calambres musculares. Sutent puede causar que la piel y el cabello se pongan  pálidos, daña el corazón y causa un recuento bajo de glóbulos blancos y rojos. Stivarga puede causar neuropatía dolorosa en las manos y los pies y aumento de la presión arterial, entre otros problemas.

 “Cuando yo estaba en Sutent, tenía terribles llagas en la boca y no podía comer “, dice Lee Ann Lamb, co-fundadora, con Marina Symcox, de la asociación de pacientes de GIST http://www.gistsupport.org/

“Después de dos años, de ser tratada con Stivarga, causó en mis intestinos fistulas y perforaciones (protuberancias y huecos).” Lee Ann Lamb pasó todo el pasado noviembre en el hospital por esas complicaciones. En algunos casos, los pacientes en esta etapa pueden volver a Glivec con cierto éxito, pero esto no fue posible en  Lee Ann Lamb , que ahora está a la espera de ser admitida en un ensayo clínico. “Da miedo estar en este punto, cuando ya no hay más opciones “, dice Lee Ann Lamb.

 

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Tratamientos de investigación

Hay al menos una docena de ensayos clínicos en fase 1 que reclutan pacientes con GIST, y más de 50 estudios de selección de pacientes en varias fases. Muchos de éstos están probando los medicamentos ya  aprobados por la FDA (EEUU) en combinación con otros agentes, o tratando de apuntar a mutaciones más recientemente identificados en los tumores.

Unos ensayos se están realizando con Tasigna (nilotinib), un TKI aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, como tratamiento único para GIST metastasico, y también se utiliza conjuntamente con Glivec.

Otros ensayos están explorando el uso de pazopanib (pazopanib), un agente indicado para su uso en sarcoma de tejidos blandos – pero no para GIST, debido a la falta de suficientes pruebas -.

Otros ensayos están probando masatinib, este fármaco es menos tóxico que Sutent (sunitinib) y mejora de la supervivencia global.

Otros estudios están probando masatinib como primera línea de tratamiento.

“En un futuro próximo, creo que habrá terapias más específicas, más agentes anti-angiogénicos, más inhibidores de la tirosina quinasa.” “Incluso dentro de los GIST, se tratan  una gran cantidad de enfermedades: la mutación KIT y PDGFRA, las mutaciónes BRAF, KRAS, NF1, succinato deshidrogenasa, metabolismo de la glucosa (cómo las células convierten el azúcar en energía) – numerosos genes diferentes “, dice Jason Sicklick, un cirujano-científico de la Universidad de California en San Diego.

“Y hay otros que estamos empezando a aprender a utilizar.” Sicklick espera utilizar la genómica tumoral – estudio de todo el código genético de un tumor – para encontrar nuevas dianas para el tratamiento. “Ahora estamos desgranando GIST, en términos de la genética”, dice Sicklick. “Estamos obteniendo una mejor comprensión en cuanto a los próximos pasos a dar.”

texto original

http://www.curetoday.com/publications/cure/2016/gastrointestinal-2016/gastrointestinal-stromal-tumors-already-proving-to-be-treatable-with-targeted-therapies