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El doctor Trent comparte las consideraciones de tratamiento en 2 casos de pacientes con GIST

30 Ago

 

 

A

 

 

El doctor Jonathan C. Trent, MD, PhD, especialista internacional en el tratamiento y la investigación de GIST, recientemente discutió las consideraciones de tratamiento que hace cuando se trata a pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST). 

El doctor Jonathan C. Trent  habló de sus decisiones de tratamiento,durante una entrevista a la revista  Oncología, fundamentados en 2 casos reales. 

El doctor Jonathan C. Trent es profesor de medicina, y co-director del Centro de Trastornos musculoesqueléticos, del Programa de Investigación Médica del sarcoma en Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universidad del Sistema de Salud de Miami.

 

 

B

 

Caso 1 de  

agosto de 2014 

Una mujer de 59 años de edad de raza caucásica se presentó a su médico con dolor abdominal agudo. Su historia médica anterior fue hiperlipidemia, tratada con una estatina. Su estado de funcionamiento de ECOG fue 1.

  • ECOG 1: El paciente presenta sintomas que le impiden realizar trabajos árduos, aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.

 

Los hallazgos de TAC abdominal mostraron una masa de 11 cm en el yeyuno y una lesión de 3 cm en el hígado. La biopsia confirmó GIST primario en el yeyuno. La inmunohistoquímica fue positiva para c-KIT (CD117); El análisis molecular mostró una mutación del exón 11. La actividad mitótica fue alta con> 5 mitosis / 50 campos de alta potencia. Basándose en el tamaño del tumor y la presencia de metástasis hepáticas, se recomendó la terapia sistémica con imatinib (Glivec) durante la cirugía. 

 

Pregunta¿Qué papel desempeña el análisis mutacional en la selección terapéutica? 

Dr. Trent: El análisis de mutaciones desempeña un papel crítico en la selección de terapia para cualquier paciente con GIST que va a ser tratado con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (TKI), tal como imatinib(Glivec), sunitinib (Sutent) o regorafenib (Stivarga). La razón es que la mutación específica que el paciente tiene determina la terapia.

Si un paciente, por ejemplo, Tiene una mutación exón 11 de KIT , la terapia inicial sería con imatinib 400 mg por día. Pero si ese paciente tuviera una mutación del exón 9, se podría considerar tratar al paciente con imatinib en una dosis más alta, como 800 mg por día. Alternativamente, un paciente puede tener un GIST que tiene una mutación inusual o rara, como RAS . Una mutación RAS sería resistente a imatinib y sería tratada con un inhibidor RAS. Además, hay pacientes GIST cuyo tumor puede tener una mutación PI3K , y uno podría considerar un inhibidor de MTOR.

Hay algunos pacientes GIST que no tienen mutaciones KIT o mutaciones PDGFR. Estos pacientes incluyen el denominado GIST deficiente de succinato deshidrogenasa (SDH), donde la pérdida de una enzima metabólica llamada succinato deshidrogenasa conduce al fenotipo del tumor GIST. Estos pacientes GIST deficientes en SDH tienen tumores que son relativamente resistentes a los receptores TKI estándar, como el imatinib.

Además, un paciente con un GIST puede tener una mutación en un gen PDGFR llamado D842V. Este gen también es relativamente resistente al imatinib, y el paciente generalmente sería referido para un ensayo clínico, de los cuales hay varios en curso en los Estados Unidos, incluyendo de crenolanib o BLU-285. Estos se dirigen directamente hacia la mutación D842V PDGFR resistente . Además, un paciente puede tener una condición llamada neurofibromatosis que puede contribuir al GIST. Estos tumores son también relativamente resistentes al imatinib. Entender el perfil molecular del GIST de un paciente individual nos ayuda a determinar la terapia óptima para ese paciente.

El tratamiento se inició con imatinib 400 mg al día. No se observó progresión adicional en la imagen de seguimiento. 

Pregunta:  ¿Hay alguna prueba adicional que recomendaría para este paciente? 

Dr. Trent: Después de las pruebas de mutación, generalmente obtenemos una TAC basal del abdomen y la pelvis, una radiografía de tórax y pruebas de laboratorio de rutina. Una vez que el paciente está en este caso siendo tratado con imatinib a 400 mg por día, este paciente tendría otra tomografía computarizada, radiografía de tórax y pruebas de laboratorio cada dos meses inicialmente.

Octubre de 2016 

Dos años después, durante el seguimiento de rutina, El paciente se quejaba de dolor abdominal recurrente. Una TAC abdominal mostró un ligero aumento en el tamaño del tumor primario y la aparición de otra lesión pequeña en el hígado. Su estado de desempeño ECOG aún era 1.

 

Pregunta: ¿Cómo se define la progresión en un paciente con GIST? 

Dr. Trent: La progresión en un paciente con GIST se ve de manera diferente que muchas otras situaciones de progresión en oncología. La razón por la que vemos la progresión de manera diferente es que puede haber diferentes tipos de progresión. Un paciente GIST tratado con un TKI, como imatinib, sunitinib o regorafenib puede tener una respuesta espectacular a la terapia, en la que los tumores se convierten en necróticos o hipoatenuantes en el TAC y no mejoran con el contraste. En el momento de la progresión, un paciente puede tener un tipo limitado de progresión donde sólo hay 1 nódulo de tamaño agrandado. Todos los otros nódulos en el hígado podrían estar respondiendo al TKI, mientras que la lesión solitaria está progresando. Llamamos a esto progresión limitada. Es importante porque la progresión limitada se puede tratar con una terapia localizada, como la embolización arterial hepática o la ablación con radiofrecuencia, o NanoKnife. Esto permite al paciente continuar en la terapia para la cual la mayoría de las lesiones todavía están respondiendo. La lesión solitaria que se está agrandando se ha controlado con uno de estos procedimientos.

Otro tipo de progresión podría ser la progresión nodular, donde hay un pequeño nódulo en el borde de una lesión previamente tratada. Esto es algo que podemos monitorear por un tiempo inicial, pero si está creciendo dentro del nódulo tratado, también consideraríamos tratar con una terapia localizada.

Hay un tercer tipo de progresión que consideramos, llamada progresión generalizada, en la que la mayoría, si no todos, de los nódulos tumorales y las lesiones tumorales en todo el cuerpo del paciente podrían estar creciendo al mismo tiempo. Esta situación de progresión generalizada no es práctica para el tratamiento con terapia localizada, por lo que consideraríamos cambiar a una terapia diferente en ese entorno.

Pregunta:  ¿Podría este paciente desarrollar resistencia secundaria al tratamiento con imatinib? 

Dr. Trent: Resistencia secundaria es bastante común en pacientes con GIST metastásico tratados con inhibidores de quinasa. La resistencia secundaria a imatinib a menudo implica mutacion en el exón 13 o exón 17 que muta de tal manera que el imatinib no se une o inhibe eficazmente el receptor KIT. Estas mutaciones están comúnmente en el exón 13 y el exón 17 del gen KIT .

Pregunta:  ¿La prueba de mutación impactaría en la terapia? 

Dr.Trent: Las pruebas de mutación, en este punto, podrían ser útil, pero puede no ser. La cuestión es que en el contexto de una progresión generalizada, las mutaciones secundarias podrían ser diferentes en diferentes lesiones. Y algunas lesiones pueden incluso no tener mutaciones secundarias. Podrían tener un mecanismo diferente de resistencia.

Sin embargo, en la progresión limitada, si hay 1 o 2 agrandamientos de nódulos que son resistentes al imatinib, una biopsia podría ser informativa en la comprensión del tipo de mutación secundaria. Los tipos más comunes son el exón 13 y 17. Parece que el sunitinib es más eficaz en las mutaciones secundarias del exón 13, mientras que el regorafenib parece tener más actividad en el exón 17 y 18 mutaciones secundarias. Esto no ha sido validado en ensayos clínicos prospectivos, y hay muy pocos datos de un pequeño número de pacientes. Si una lesión solitaria estaba creciendo y había una mutación exón 17, se podría considerar tratar a ese paciente con regorafenib, en lugar de sunitinib, ya que sabemos que el sunitinib tiene una baja afinidad de unión para mutaciones secundarias en el exón 17 del KIT .
Nuestro paciente paciente fue cambiado a sunitinib 37,5 mg diarios y mostraron una enfermedad estable en la imagen de seguimiento. 

Marzo de 2017 

En su seguimiento de 6 meses, Un TAC abdominal reveló nuevas metástasis en el hígado. Su estado de desempeño ECOG había cambiado a 2.

  • ECOG 2: El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, además de las de la noche, pero que no superan el 50% del día. El individuo satisface la mayoría de sus necesidades personales sólo.

Ella fue posteriormente remitida a un centro académico para el tratamiento y se cambió a regorafenib 160 mg los días 1-21 cada 28 días. Aproximadamente 3 semanas después de iniciar el tratamiento con regorafenib, se quejó de mayor fatiga y presentó una reacción cutánea mano-pie, que presentó sensación de hormigueo, ardor en las palmas y menor tolerancia al tocar objetos calientes. 

Pregunta  ¿Qué datos de eficacia tenemos para regorafenib en términos de sus beneficios sobre la supervivencia global, control de enfermedade, y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con GIST? 

 

Dr.Trent: Regorafenib es un TKI oralmente biodisponible que inhibe una serie de receptores, incluyendo KIT, receptor de PDGF, receptor de FGF, receptor de VEGF y RAS, y se ha estudiado en el estudio GRID en enfermedad progresiva. En el estudio GRID, la mayoría de los pacientes tenían progresión a imatinib y sunitinib, y 199 pacientes fueron randomizados 2: 1 a regorafenib en 133 pacientes, o placebo más el mejor cuidado de apoyo en 66 pacientes. Los pacientes fueron seguidos hasta la progresión de la enfermedad. Se trató de un estudio multicéntrico internacional aleatorizado de fase III que proporcionó un claro beneficio sobre placebo para aquellos pacientes con GIST metastásico que eran resistentes a imatinib y sunitinib.

 

Pregunta:  ¿Cuáles son las toxicidades esperadas con regorafenib y cómo se pueden manejar proactivamente? 

 

Dr. Trent: Regorafenib proporciona un beneficio sobre placebo en pacientes con GIST metastásico; sin embargo, se asocia con varios efectos secundarios que son manejables. Uno de los efectos secundarios comunes es la hipertensión, que es fácilmente manejado con medicamentos antihipertensivos. Otro síndrome puede ser mano-pie, donde los pacientes se enferman de la queratina en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Esto se puede manejar con lociones que contienen urea, y ocasionalmente podología para los pies de los pacientes. Los pacientes pueden tener diarrea, que se puede manejar con un estándar de venta libre o receta con un anti-diarreico.

 

D

 

Caso 2  

 

 

 

Un varón de 44 años presentó molestias abdominales severas. Él tenía una historia médica pasada de dolor de espalda suave y de dolor de la articulación, tratado con fármacos antiinflamatorias no esteroidales. Los hallazgos del TAC abdominal mostraron una gran masa con un diámetro de 14 cm que incluía el cardio y el cuerpo del estómago; Se observó también una afectación esplénica. Una biopsia y un examen histológico confirmaron que la masa era un GIST. Las pruebas de IHC indicaron que el tumor era positivo para c-KIT Los análisis genéticos mostraron una mutación en el exón 11 de c-KIT Su diagnóstico fue GIST del estómago con metástasis de hígado y bazo. 

 

Pregunta  ¿Cuál es el papel de un equipo multidisciplinar para el manejo de este paciente? 

 

Dr.Trent: Los equipos multidisciplinares son críticos en el tratamiento con cualquier paciente con sarcoma, y ​​particularmente con GIST, debido al manejo multimodal. Incluso un paciente con GIST metastásico que responde a la terapia podría beneficiarse de la resección quirúrgica del tumor primario y, potencialmente, la resección o la erradicación de las lesiones metastásicas.

 

 En este caso, el paciente tenía un tumor GIST de 14 cm del estómago y también una pequeña lesión del hígado. Se detectó una mutación del exón 11 del KIT , y con un tumor primario y una lesión hepática solitaria, se podría plantear la cuestión del papel de la resección quirúrgica del tumor primario y de la lesión metastásica. Los datos publicados de varias series sugieren que los pacientes con GIST metastásico que se benefician de un inhibidor de quinasa, como imatinib o regorafenib, son el subconjunto de pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica. Para este paciente, las opciones de tratamiento incluyen la resección quirúrgica del tumor primario y las metástasis hepáticas. Otra opción sería iniciar el tratamiento con imatinib 400 mg al día. Esta decisión es mejor tomada por un equipo multidisciplinar.  En este caso, es crítico porque sabemos que los pacientes que no están respondiendo a un inhibidor de quinasa tienen menos probabilidades de beneficiarse de la resección quirúrgica. Mientras que los pacientes que están respondiendo a la terapia tienen más probabilidades de beneficiarse de una resección quirúrgica. En nuestra práctica , hablaríamos de este paciente en la clínica y tomaríamos la decisión de iniciar el tratamiento con imatinib. Si el paciente responde a la terapia, discutiremos nuevamente la situación del paciente en nuestra conferencia multidisciplinar y posiblemente discutiremos la posibilidad de resecar toda la enfermedad radiologicamente visible. El tratamiento se inició con imatinib neoadyuvante para lograr la reducción del riesgo operatorio para el tumor primario y para la preservación funcional. El tamaño del tumor se redujo a 8 cm a los 3 meses y a 5 cm a los 6 meses. No se observó ninguna reducción adicional a los 9 meses. A los 10 meses, el paciente fue sometida a gastrectomía total, esplenectomía y hepatectomía parcial. 

 

Pregunta  ¿Qué factores deben ser considerados al decidir la duración del tratamiento neoadyuvante?

 

Dr. Trent:  Cuando vemos a un paciente con GIST que está siendo tratado con terapia de imatinib neoadyuvante, o sunitinib o regorafenib, hay que considerar varios factores importantes. Uno es el estado de funcionamiento del paciente, otro es la localización anatómica del tumor primario y / o tumores metastásicos, Y el mejor enfoque para erradicar o resecar todas las enfermedades radiologicamente visibles. En este caso, se decidió tratar al paciente con imatinib neoadyuvante o resección previa o erradicación. La duración del tratamiento depende en gran medida de la respuesta del paciente a la terapia. En nuestra práctica, tratamos con imatinib neoadyuvante con el fin de reducir el GIST tanto como sea posible, así como matar tantas células tumorales como sea posible en caso de ruptura del tumor o algún otro evento en el momento de la resección. Además, el tratamiento neoadyuvante inicia el tratamiento de una posible enfermedad micrometastásica que podría no ser radiologicamente visible todavía. En nuestra práctica, esta duración termina siendo de 9 a 12 meses de tratamiento neoadyuvante con imatinib antes de la resección quirúrgica u otro tratamiento localizado. 

 

Pregunta: ¿Cuál es el riesgo de recurrencia para este paciente?

Dr. Trent: El riesgo de recidiva es muy alto porque el paciente ya tiene una lesión metastásica y hay una alta probabilidad de que haya otras lesiones metastásicas, por lo que después de imatinib neoadyuvante, después de la resección u otra terapia localizada, el paciente continuará imatinib post-operatorio Y reanudaría un programa de monitoreo de tomografía computarizada de contraste del abdomen y la pelvis con y sin contraste, sólo radiografías y pruebas de laboratorio de rutina cada 2 a 3 meses. La terapia adyuvante se administraría a este paciente en el postoperatorio y el paciente con GIST metastásico sería tratado indefinidamente con inhibidores de quinasa. 

 

Pregunta:Si este paciente desarrolla toxicidad severa después del tratamiento adyuvante, ¿Qué opciones están disponibles? 

 

Dr.Trent: Si el paciente desarrolla toxicidad grave durante el tratamiento postoperatorio, las opciones incluyen el manejo agresivo de la toxicidad o la transición a otro inhibidor de la quinasa, como sunitinib o regorafenib.

 

fuente
                   

http://www.targetedonc.com/news/trent-shares-treatment-considerations-in-2-gist-patient-cases

 

informa

 

gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

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