Aspectos prácticos de la evaluación de riesgos en tumores del estroma gastrointestinal
Resumen
Introducción
Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son los tumores mesenquimales del tracto gastrointestinal, que se caracterizan en la mayoría de los casos mediante la activación de mutaciones en KIT y en el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). La introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con GIST metastásico. Sin embargo, la resección quirúrgica completa sigue siendo la base del tratamiento para las personas con enfermedad localizada. Recientemente, tres grandes ensayos han confirmado el beneficio del tratamiento con imatinib adyuvante en pacientes que estaban en alto riesgo de recurrencia después de la resección completa. En este contexto, es fundamental que los oncólogos entiendan los distintos criterios de evaluación de riesgo de GIST y ser capaces de aplicar estos métodos para evaluar con precisión el riesgo de recurrencia y la necesidad de terapia adyuvante con imatinib.
Propósito
El objetivo de esta revisión es describir los sistemas de estratificación de riesgo actualmente disponibles para los oncólogos que tratan a pacientes con GIST, por lo que se puede aplicar de forma óptima para la toma de decisiones clínicas.
Antecedentes
Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal. La introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa, imatinib, ha revolucionado el tratamiento de GIST metastásico. Los sitios primarios más comunes para este tipo de tumores son el estómago (60%) y el intestino delgado (25-35%), aunque pueden aparecer en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal [ 1 , 2]. La resección sigue siendo la base del tratamiento para los pacientes con enfermedad localizada; Sin embargo, a pesar de una resección adecuada, existe riesgo de recurrencia, que va desde insignificante para aquellos pequeños GIST a más del 50% de probabilidades de recurrencia. [ 2 , 3 ]. En los últimos años, el imatinib ha mostrado utilidad en el tratamiento adyuvante, con la publicación / presentación de tres ensayos aleatorios que muestran el beneficio de la terapia adyuvante [ 4 – 6 ]. En consecuencia, es evidente que se requieren métodos exactos y reproducibles para determinar la necesidad o no de la terapia sistémica adyuvante con pacientes. La mayoría de los pacientes con GIST de bajo riesgo tienen un resultado favorable después de la resección y no deben recibir terapia adyuvante. Durante la última década, se han propuesto varios sistemas de estratificación de riesgo para GIST resecado. Además, otros han sugerido el uso de nomogramas pronósticos para la evaluación individualizada del riesgo, y el estado mutacional también pueden tener relevancia. El objetivo de esta revisión es proporcionar una guía práctica sobre las estrategias disponibles para la evaluación de riesgos en GIST.
Ensayos de imatinib adyuvante
Con la publicación / presentación de tres grandes ensayos aleatorios que muestran beneficio de la administración de imatinib adyuvante, exactos y reproducibles métodos de evaluación de riesgos han adquirido cada vez mayor importancia clínica.
El American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) en el ensayo de fase II Z9000 evaluó la seguridad y eficacia de 1 año de imatinib adyuvante [ 6 ]. Este ensayo de fase II inscribió 106 pacientes con GIST que estaban en alto riesgo de recurrencia después de la resección completa (el tamaño del tumor-mayor-> 10 cm con rotura del tumor, o tamaño del tumor-menor- <5 cm con metástasis peritoneales).
Con una mediana de seguimiento de 7,7 años, 57 de los 106 pacientes (54%) habían desarrollado la enfermedad recurrente y 28 (26%) habían muerto. Sólo cuatro pacientes desarrollaron recidiva durante el primer año. La supervivencia libre de recidiva (RFS) a 1, 3 y 5 años fue del 96, 60 y 40%, respectivamente, con una mediana de RFS de 4 años. Las tasas de supervivencia global (OS) a 1, 3 y 5 años fueron del 99 – 97 y 83%, respectivamente, y no se ha alcanzado la mediana de OS.
El ensayo clínico ACOSOG Z9001 fase III inscribió 713 pacientes con tumores-mayores- ≥3 cm de tamaño para recibir imatinib 400 mg / día o placebo durante 1 año después de la cirugía [ 4 ]. A 1 año, la supervivencia libre de recidiva (RFS) fue del 98% en el grupo de imatinib y el 83% en el grupo placebo (razón de riesgo (HR), 0,35, intervalo de confianza del 95% (IC), 0,22-0,53; p < 0,0001.
El beneficio con imatinib se observó en pacientes con alto riesgo de recurrencia (el tamaño del tumor-mayor- ≥10 cm), así como en pacientes con gist de riesgo intermedio (mayor de≥6 a menor de <10 cm).
Sobre la base de estos resultados, en el año 2008 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA-EEUU) concedió la aprobación acelerada de imatinib adyuvante, durante 1 año, para el tratamiento de GIST KIT-positivo, y también fue aprobado en el año 2009 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA ) para GIST KIT-positivo con un riesgo significativo de recaída.
El hecho de que muchos pacientes de este ensayo tuviesen recidivas después de la finalización de 1 año de imatinib adyuvante (aproximadamente el 50% de los tumores –mayores-≥10 cm de tamaño tuvieron recidiva en los primeros 3 años después de la finalización del tratamiento de imatinib adyuvante durante 1 año) sugiere que algunos pacientes pueden beneficiarse de una mayor duración de la terapia adyuvante.
Posteriormente, el ensayo escandinavo realizado por el Sarcoma Group / Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (SSG XVIII / AIO) asignó al azar a 400 pacientes con GIST para recibir 12 o 36 meses de imatinib 400 mg / día después de la resección quirúrgica del tumor primario [ 5 ]. Los pacientes con un alto riesgo estimado de recurrencia de acuerdo con los criterios del Institutos Nacionales modificadas de la Salud (NIH) (es decir, con al menos una de las siguientes características: diámetro del tumor-mayor-> 10 cm y recuento mitótico-mayor-> 10 mitosis por 50 campos de gran aumento (HPF); diámetro del tumor-mayor-> 5 cm y recuento mitótico-mayor-> 5 mitosis ó ruptura del tumor) se inscribieron en el ensayo.
Los pacientes asignados al azar a 36 meses de imatinib tuvieron significativamente mayor supervivencia libre de recidiva(RFS) en comparación con los asignados al azar a 12 meses de tratamiento ( a los 5 años la supervivencia libre de recidiva(RFS) fue del 65,6 frente a 47,9%, respectivamente; HR, 0,46; IC del 95%, 0,32 hasta 0,65; p < 0,0001) . Aquellos que fueron tratados con 36 meses de imatinib adyuvante también tenían significativamente más larga supervivencia global(OS) en comparación con los pacientes que recibieron 12 meses de tratamiento (OS a 5 años fue del 92% frente a 82%; HR, 0,45; IC del 95%, desde 0,22 hasta 0,89; p = 0,02). La interrupción debida a eventos adversos ocurrió en 13,6% de los pacientes en el brazo de 36 meses en comparación con 7,5% en el grupo de 12 meses.
En consecuencia, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomiendan 36 meses de imatinib adyuvante en pacientes con tumores de riesgo intermedio o alto riesgo [ 7 , 8 ]. Además, la FDA-EEUU y la EMA-UE han ampliado la duración de imatinib adyuvante a 36 meses en pacientes con GIST que están en alto riesgo de recurrencia.
Recientemente, se han presentado los resultados de un estudio de 900 pacientes con GIST resecado de riesgo intermedio o alto riesgo resecado, que fueron aleatorizados para recibir 2 años de imatinib adyuvante o no terapia adyuvante, [ 9 ].Los pacientes fueron estratificados por criterios de riesgo de NIH: localización del tumor y estado de los márgenes. Este ensayo confirmó el beneficio significativo de imatinib adyuvante en la supervivencia libre de recidiva (RFS). La RFS a 3 años fue del 84% en pacientes tratados con imatinib y del y el 66% en pacientes no tratados con imatinib ( p < 0,001).
Del mismo modo, la supervivencia libre de recidiva (RFS) a 5 años fue del 69% y 63%, respectivamente ( p < 0,001). Estos investigadores han propuesto el uso de un nuevo criterio de valoración, la supervivencia libre de fracaso de imatinib (IFS), que se define como “el tiempo hasta que se inicia un inhibidor de la tirosina quinasa diferente”. En el subgrupo de alto riesgo, se observó una tendencia no estadísticamente significativa a favor del imatinib adyuvante en términos de IFS.
Hay en curso un ensayo fase II de evaluación post-resección de la supervivencia libre de recidiva de tumores del estroma gastrointestinal (PERSIST-5). Este ensayo trata de evaluar la eficacia y seguridad de imatinib adyuvante a largo plazo en los pacientes que están en significativo riesgo de recurrencia después de la resección completa del GIST primario (NCT00867113). La administración oral de imatinib 400 mg / día está previsto para un máximo de 5 años o hasta la progresión, recaída o la intolerancia. El objetivo primario de este ensayo es la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS).
Sistemas de estratificación del Riesgo
Criterios de consenso NIH
Los criterios de consenso NIH para GIST fueron desarrollados por Fletcher et al. [ 10 ]. Las categorías de riesgo propuestas por estos criterios se muestran en la Tabla 1 . Estos criterios utilizan dos factores patológicos clínicos:
- tamaño del tumor
- recuento mitótico
El riesgo de recurrencia se estratificó como muy bajo, bajo, intermedio o alto. Aunque los criterios NIH no se derivaron de los datos de ensayos clínicos reales, los estudios retrospectivos posteriores de los pacientes con GIST localizado tratados con cirugía solamente han confirmado el valor pronóstico de ambos criterios: el tamaño del tumor y el recuento mitótico.
Un estudio realizado por el Grupo Español para el sarcoma de Investigación (GEIS) de 162 pacientes con GIST, tratados entre 1994 y 2001, encontró que en un análisis multivariado para la Supervivencia Libre de Recidiva ( RFS), la presencia de una alta celularidad y supresiones en los codones 557-558 dentro KIT exón 11 fueron asociados con la recurrencia [ 11 ].
Del mismo modo, DeMatteo et al. evaluaron 107 pacientes con GIST localizado tratados entre 2001 y 2003 [ 12 ]. El análisis multivariado de los factores predictivos de recurrencia en este juicio de imatinib adyuvante fase III encontró que el índice mitótico-mayor- ≥5, el tamaño del tumor-mayor- ≥10 cm, y la localización del tumor primario fueron factores independientes.
Varios otros estudios han confirmado la importancia pronostica de la localización del tumor [ 3 , 13 – 15 ]. Por otra parte, la utilidad pronostica de los criterios NIH ha sido confirmada en seis grandes estudios [ 16 – 20 ]. Los criterios NIH son claramente útiles y aplicables, a pesar del hecho de que la localización del tumor no se incluye como un factor pronóstico en este sistema.
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Tabla 1: Criterios NIH-Fletcher
Tabla 1
Criterios NIH-Fletcher para la evaluación del riesgo GIST
| CATEGORÍA DE RIESGO | TAMAÑO DE TUMOR PRIMARIO (CM) * | RECUENTO MITÓTICO (POR 50 HPF) B |
|---|---|---|
| Muy bajo riesgo | <2 | <5 |
| Bajo riesgo | 2-5 | <5 |
| Riesgo intermedio | <5 | 6-10 |
| 5-10 | <5 | |
| Alto riesgo | > 5 | > 5 |
| > 10 | Cualquier índice mitótico | |
| Cualquier tamaño | > 10 |
Adaptado con permiso de Fletcher et al. [ 10 ]
GIST tumor del estroma gastrointestinal, HPF campos de alta potencia, NIH Institutos Nacionales de la Salud
* tamaño se basa en la dimensión más grande
b Índice mitótico debe estandarizarse en base al área de superficie examinado y medido en la zona más proliferativa del tumor
Criterios del Instituto de las Fuerzas Americanas de Patología (AFIP)
Los criterios del Instituto de las Fuerzas Americanas de Patología (AFIP) fueron desarrollados mediante el análisis de un gran conjunto de pacientes con seguimiento a largo plazo [ 2 , 18 , 21 , 22 ]. Los GIST que surgen en el estómago en general, tienen mejor pronóstico que los que surgen en el intestino delgado o el recto; en consecuencia, los criterios de la AFIP incorporan la localización del tumor, así como el tamaño del tumor y el recuento mitótico (Tabla 2 ).
El tamaño del tumor se clasifica en cuatro grupos:
- menor de <2 cm,
- mayor de> 2 cm- menor/igual ≤5cm
- mayor de> 5cm- menor/igual≤10 cm
- mayor de> 10 cm.
El recuento mitótico se clasifica en dos grupos:
- menor/igual ≤5 mitosis por 50 HPF
- mayor de> 5 mitosis por 50 HPF.
Los sitios tumorales identificados en esta clasificación son:
- estómago,
- duodeno, íleon / yeyuno
Sistema AFIP-Miettinen
Un sistema comúnmente utilizado
En abril de 2010, la revista de la National Comprehensive Cancer Network emitió un «NCCN Informe del Grupo de Trabajo: Actualización en el manejo de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal» Estas directrices contienen tanto el método AFIP-Miettinen de la determinación del riesgo (que se define como metástasis) y el sistema de nomograma GIST. Consulte la tabla siguiente. Las directrices completas están disponibles en el sitio web de la NCCN .
Tabla 2
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE GIST PRIMARIA POR ÍNDICE MITÓTICO, TAMAÑO Y SITIO * |
||||||
Parámetros del tumor |
Riesgo de Enfermedad progresiva * (%) |
|||||
Grupo |
Tamaño |
Índice mitótico |
Gástrico |
Yeyunal / Ileum |
Duodenal |
Recto |
1 |
≤ 2 cm ** |
≤ 5 por 50 HPF |
Ninguno (0%) |
Ninguno (0%) |
Ninguno (0%) |
Ninguno (0%) |
2 |
> 2 ≤ 5 cm |
Muy baja (1,9%) |
Baja (4,3%) |
Baja (8,3%) |
Baja (8,5%) |
|
3a |
> 5 ≤ 10 cm |
Baja (3,6%) |
Moderado (24%) |
Alta (34%) ǂ |
Alto † (57%) ǂ |
|
3b |
> 10 cm |
Moderado (12%) |
Alta (52%) |
|||
4 |
≤ 2 cm |
> 5 por 50 HPF |
Ninguno † |
Alto † (50%) |
§ |
Alta (54%) |
5 |
> 2 cm ≤ 5 cm |
Moderado (16%) |
Alta (73%) |
Alta (50%) |
Alta (52%) |
|
6a |
> 5 cm ≤ 10 cm |
Alta (55%) |
Alta (85%) |
Alta (86%) ǂ |
Alta (71%) ǂ |
|
6b |
> 10 cm |
Alta (86%) |
Alta (90%) |
|||
Abreviaturas:
GIST, tumor del estroma gastrointestinal;
HPF, campo de gran aumento
Adaptado de Miettinen y Lasota, 2006. Los datos se basan en el seguimiento a largo plazo de 1055 gástricos, 629 intestino delgado, 144 duodenales 144 y 111 GIST rectal. (Miettinen et. Al 2001, 2005 y 2006).
* Se define como metástasis o muerte relacionada con el tumor.
† Denota un pequeño número de casos.
ǂ Grupos 3a y 3b ó 6a y 6b se combinan en los GIST duodenal y rectal debido al pequeño número de casos.
§ No hay tumores de dicha categoría incluidos en el estudio. Tenga en cuenta que los GIST del intestino delgado y otros muestran peor pronóstico que otros gist gástricos con mayor tamaño y más mitosis.
** NOTA: «Sólo los tumores <2 cm con índice mitótico <5 por 50 HPF parece que se ha mantenido libre de metástasis en los estudios de seguimiento, todas las demás categorías implican un riesgo metastásico (ver tabla anterior). Tumores gist pequeños, ≤ 2 cm, con mitosis (> 5 por 50 HPF) en el recto tienen> 50% de tasa de metástasis. Este tipo de tumores se encuentran comúnmente en el recto, donde se pueden encontrar como masas palpables, mientras que dichos tumores son extremadamente raros en el estómago y en el intestino delgado”.
Criterios NIH Modificados (Criterios de riesgo Joensuu)
Joensuu ha propuesto una versión modificada del sistema de evaluación de riesgos de los NIH, que también incluye la localización del tumor y de la ruptura como factores de alto riesgo [ 23 ].
Este sistema utiliza cuatro factores pronósticos (Tabla 3 ) :
- tamaño del tumor,
- recuento mitótico,
- localización del tumor
- ruptura del tumor
Varios estudios han documentado el alto riesgo de recurrencia asociada con la rotura del tumor en GIST [ 17 , 18, 24 ]. A menudo, los tumores que son grandes y tienen una ubicación no gástrica tienden a romperse, pero no obstante, la rotura del tumor tiene información pronostica independiente del tamaño, localización, y el recuento mitótico [ 23 ].
Un punto importante a destacar es que este sistema clasifica a los pacientes con Gist no gástricos (menores de ≤5 cm), e índice mitótico mayor de> 5 por 50 HPF y aquellos con tamaños tumorales no gástricas entre 5,1 y 10 cm y menor de <5 mitosis por 50 HPF como GIST de alto riesgo de recidiva (en contraste con el sistema NIH).
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Tabla 3: Joensuu criterios para la evaluación del riesgo GIST
Tabla 3
Joensuu criterios para la evaluación del riesgo GIST
| CATEGORÍA DE RIESGO | EL TAMAÑO DEL TUMOR (CM) | EL ÍNDICE MITÓTICO (POR 50 HPF) | SITIO DEL TUMOR PRIMARIO |
|---|---|---|---|
| Muy bajo | <2 | ≤5 | Cualquier |
| Bajo | 2.1-5 | ≤5 | Cualquier |
| Intermedio | 2.1-5 | > 5 | Gástrico |
| <5 | 6-10 | Cualquier | |
| 5.1-10 | ≤5 | Gástrico | |
| Alto | Cualquier | Cualquier | La ruptura del tumor |
| > 10 | Cualquier | Cualquier | |
| Cualquier | > 10 | Cualquier | |
| > 5 | > 5 | Cualquier | |
| 2.1-5 | > 5 | No gástrico | |
| 5.1-10 | ≤5 | No gástrico |
GIST tumor del estroma gastrointestinal, HPF campos de alta potencia
Joensuu et al. realizó un análisis de 2.560 pacientes, que se sometieron solamente a la cirugía para GIST, a partir de 10 estudios que compararon los tres sistemas de estratificación de riesgo descritos anteriormente [ 14 ].Se constató que un gran tamaño de tumor, un alto recuento mitótico, localización primaria no gástrica, rotura del tumor, y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos independientes. El análisis reveló que los tres sistemas de estratificación de riesgo se asociaron fuertemente con la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS). Los autores también observaron que la mayoría de las recurrencias ocurrieron dentro de los primeros 5 años de la cirugía, pero en ocasiones se observaron recidivas tardías. Joensuu et al. también evaluaron los mapas pronostico de calor contorno utilizando el tamaño del tumor y el recuento mitótico con incorporación de la localización del tumor y la ruptura. Los Mapas de contorno eran más exactos que los sistemas de estratificación de riesgo en la predicción del riesgo de recidiva (análisis de curvas de características operativas del receptor (ROC): área bajo la curva ROC, 0,88; 0,86 a 0,90) [ 14 ].
Se ha sugerido que otras características del tumor, incluyendo la infiltración de estructuras adyacentes, la invasión serosa, necrosis, alta celularidad, y la vascularización del tumor, podrían ser utilizadas como factores de riesgo [25 ]. Sin embargo, estas características en la actualidad no se utilizan de forma rutinaria.
Joenssu – El análisis agrupado
El uso de mapas de contorno, proporciona una ayuda visual en la comprensión del riesgo
Este método de estimación del riesgo de recurrencia se basa en un análisis combinado de 10 series basadas en la población de pacientes con GIST operable que no recibieron imatinib adyuvante después de la cirugía. Más de 2.500 pacientes con GIST se incluyeron en este análisis. Es importante destacar que la ruptura del tumor está como una categoría separada. La mayoría de otros sistemas sólo señalan la ruptura del tumor como de alto riesgo, este sistema integra rotura del tumor en la evaluación del riesgo. Este artículo fue publicado en The Lancet Oncology, el 7 de diciembre de 2011.
Mapas de contorno para estimar el riesgo de recurrencia después de la cirugía
Los mapas de la fila superior se utilizan cuando no se conoce el estado de rotura del tumor (A, B, C), los mapas de la fila media se utilizan cuando el tumor no se ha roto (D, E, F), y los mapas de la fila inferior cuando se ha producido la ruptura del tumor (G , H, I). Las áreas rojas representan alto riesgo, zonas azules bajo riesgo y áreas blancas indican la falta de datos. Los porcentajes asociados a cada color (key) indican la probabilidad de recurrencia de GIST en los primeros 10 años de seguimiento después de la cirugía. Por ejemplo, el mapa medio de la columna de la izquierda (D) muestra que el riesgo a 10 años de recurrencia de GIST de un paciente diagnosticado con un GIST gástrico de 10 cm con cinco mitosis por 50 campos de alta potencia (HPF) del microscopio y sin ruptura del tumor, es de 20-40%. El riesgo a 10 años asociado a un tumor similar cuando el recuento de mitosis es de diez por cada 50 HPF aumenta a 40-60%. E-GIST = tumor estromal extragastrointestinal (que surge fuera del tracto gastrointestinal).
Nota: Estos mapas de contorno estiman el riesgo de recurrencia en los pacientes que no tomaban Glivec.
Tomado de The Lancet Oncology, Early publicación en línea, el profesor Heikki Joensuu MD, Aki Vehtari DSCI, Jaakko Riihimäki MSc, Toshirou Nishida MD, Sonja E Steigen MD, Peter Brabec MSCI, el profesor Lukas Plank MD, Bengt Nilsson MD, Claudia Cirilli BSc, Chiara Braconi MD, MD Andrea Bordoni, Magnus Magnusson K MD, Zdenek Linke MD, Jozef Sufliarsky MD, Massimo Federico MD, Jon T Jonasson MD, Angelo Paolo Dei Tos MD, Piotr Rutkowski MD, el riesgo de recurrencia de tumor del estroma gastrointestinal después de la cirugía: una análisis conjunto de cohortes de base poblacional, 7 de Diciembre de 2011.
Nomogramas pronostico
En un intento de individualizar el riesgo de recurrencia, Gold et al. [ 3 ] y Rossi et al. [ 24 ] han propuesto dos nomogramas para la evaluación del riesgo en pacientes con GIST resecado. Gold et al. desarrolló un nomograma para predecir la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS) en un conjunto de datos de 127 pacientes que fueron tratados en una sola institución [ 3 ]. El nomograma incorpora tamaño, índice mitótico y la localización del tumor para predecir de a 2 y a 5 años la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS).
Este nomograma se ha validado en dos series externas: GEIS ( N = 212) y de la Clínica Mayo ( N = 148). Es de destacar que este nomograma clasifica el recuento mitótico ya sea como menor de ≤5 mitosis ó mayor de > 5 mitosis por 50 HPF.
El nomograma propuesto por Rossi et al. también basado en el tamaño del tumor, el recuento mitótico, y la localización del tumor. En contraste con el nomograma de oro, sin embargo, el tamaño del tumor y el índice mitótico se incluyen como variables continuas [ 24 ]. Este nomograma fue desarrollado a través de un análisis retrospectivo de 929 pacientes tratados en 35 centros italianos entre 1980 y 2000, se puede utilizar para predecir la Supervivencia Global(OS); sin embargo, este nomograma no ha sido validado externamente. Además, debido a la falta de información completa sobre la recurrencia, este nomograma no puede utilizarse para predecir la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS).
PINCHA AQUÍ:
Así funciona el Nomograma para estimar la probabilidad de supervivencia libre de recidiva después de la resección quirúrgica de GIST Primario
Estado mutacional
Ciertas mutaciones en KIT y en el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), se sabe que tienen implicaciones pronosticas o predictivas. Por ejemplo, mutaciones en el KIT exón 9 y supresiones en el exón 11 que implican los codones 557-558 se asocian con un peor pronóstico, y mutaciones en el PDGFRA D842V se asocia con la resistencia a imatinib [ 11 , 15 , 26 – 29 ]. Sin embargo, datos contradictorios se han publicado en relación con el estado mutacional y el pronóstico en GIST resecado localizado [ 11 , 15 , 18 , 30 – 41 ].
Ernst et al. informó que mutaciones en KIT se asocian con una disminución de la supervivencia ( p = 0,001) [ 30 ], mientras que Kim et al. encontró una correlación entre la presencia de mutaciones en KIT y la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS) (riesgo general, 5.6) [ 33 ]. Del mismo modo, Taniguchi et al. concluyó que la mutación en KIT fue un factor pronóstico independiente de supervivencia global(OS) y específica de la enfermedad (RFS) [ 31 ].
La supresión de los codones 557-558 resultó ser un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante (riesgo relativo, 2,57, IC 95%, 1.25 a 5.31) [ 11], que fue confirmado posteriormente [ 39 ].
DeMatteo et al. demostró que la ausencia de mutación o inserción en KIT exón 11 y deleciones del codón 557 o 558 en KIT exón 11 fueron predictores significativos de recidiva en el análisis univariado ( p ≤ 0,002), pero no en el análisis multivariado.
En contraste, Cantor et al. habían demostrado anteriormente que la presencia de mutaciones en el KIT exón 11 deleción o inserción era un factor pronóstico independiente adverso para la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS) (HR, 4; p = 0,006) [ 32 ].
Sin embargo, Rutkowski et al. [ 18 ], Tzen et al. [35 ], y Koay et al. [ 37 ] informó que no hubo correlación entre el estado mutacional (presencia de mutaciones en KIT exón 11) y la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS), el riesgo de recurrencia, o la evolución del paciente, respectivamente. En el análisis realizado por Gold et al., la incorporación de estado mutacional no mejoró la exactitud de su nomograma [ 3 ], pero los datos sobre el estado mutacional no estaban disponibles para uno de los tres conjuntos de datos utilizados para desarrollar este nomograma [ 11 , 15 , 19 ].
Corless y sus colegas analizaron las características patológicas y moleculares asociadas con el resultado en el juicio ACOSOG Z9001. Trescientos veintiocho pacientes fueron asignados al azar al grupo de placebo y 317 al grupo de imatinib. Seiscientos cuarenta y cinco especímenes de tumores estaban disponibles para el índice mitótico o análisis mutacional. En el análisis multivariado de los pacientes en el grupo placebo, el tamaño del tumor, la ubicación en el intestino delgado, y el índice mitótico se asociaron con la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS). El estado mutacional no se asoció con la Supervivencia Libre de Recidiva (RFS) [ 42 ].
Serán necesarios nuevos análisis en otras grandes series con seguimiento a largo plazo-para definir mejor cualquier papel del estado mutacional en los sistemas de estratificación de riesgo GIST.
Conclusiones
A pesar de su indudable utilidad y aplicabilidad, todos estos métodos de evaluación del riesgo de GIST tienen limitaciones. Los esquemas de estratificación del riesgo actualmente disponibles para los pacientes con GIST resecable son relativamente sencillos y fiables. La aplicación de estos regímenes puede reducir el exceso de tratamiento de los pacientes con GIST completamente resecado y en pacientes con enfermedad de bajo riesgo que probablemente ha sido curado por la cirugía. Sin embargo, un punto importante con respecto a estos sistemas es la aplicación de puntos de corte para el recuento mitótico y el tamaño tumoral y si éstos son óptimos. Por ejemplo, los puntos de corte para la categorización del recuento mitótico podrían conducir a marcadas diferencias en las estimaciones de la recurrencia de los pacientes con un recuento mitótico cerca de 5 mitosis por 50 HPF. Además, no se hace referencia a si el área mitóticamente más activa de un tumor debe ser evaluada.
La evaluación del recuento mitótico puede ser subjetiva y varía entre los observadores. Además, el número de mitosis detectado depende del tiempo de fijación del tejido y de diferentes tamaños microscópicos HPF [ 43 ].
La determinación del tamaño del tumor puede también, potencialmente, ser afectada cuando la muestra se mide en relación con el momento de la resección hasta la fijación.
Maki ha sugerido una manera simple para estratificar el riesgo de GIST primario, usando la «regla de los cinco» para los de bajo riesgo y para los de alto riesgo [ 44 ].
De riesgo intermedio a alto riesgo son los GIST gástricos mayores de> 5 cm de tamaño y tienen más de> 5 mitosis por 50 HPF.
Por otra parte, los GIST no gástricos son de alto riesgo si son o mayores> 5 cm o tienen más de > 5 mitosis por 50 HPF.
Esta regla simple permite que todos los GIST de intestino delgado de 5-10 cm de tamaño con bajo índice mitótico (grupo AFIP 3a), con un riesgo mayor del> 50% de recurrencia, pueden ser categorizados de riesgo intermedio. Sin embargo, se debe hacer hincapié, en que esta es una estrategia de estratificación muy simplificada.
A pesar de sus limitaciones, es evidente que los tres sistemas de estratificación de riesgos ampliamente utilizados son de fácil aplicación y precisos en la predicción del riesgo de recurrencia en pacientes que han sido sometidos a cirugía para GIST localizado. Es probable que la estratificación de riesgo en pacientes con GIST localizados seguirá evolucionando en los próximos años, con la incorporación potencial del estado mutacional y con más datos sobre el seguimiento de los pacientes tratados con imatinib adyuvante.
TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4126997/
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