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Articulo de revisión: Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”.

14 Ene

 

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Se ha publicado recientemente un articulo de revisión sobre los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”. 

Las pacientes mas jóvenes de colectivogist tienen GIST “wild type”, aunque son minoritarias estas pacientes con respecto a los pacientes con “gist mayoritario”, es nuestra preocupación facilitarles toda la información actualizada y de calidad que se va publicando.

Hemos traducido un resumen del articulo y también podéis acceder al articulo completo. 

Sin lugar a dudas todos estos pacientes deberían ser evaluados y si fuera necesario tratados en uno de los 5 Centros de Referencia para el sarcoma/gist que existen en España.

Se ha demostrado recientemente que para estos pacientes, el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión. 

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Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”

 

Autores

 

Joshua K. Kays(Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Jeffrey D. Sohn(Centro médico de Monmouth, Robert Wood Johnson Barnabas Health, Long Branch, NJ, EE. UU. UU.)
Bradford J. Kim (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Katherine Goze ( Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Leonidas G. Koniaris (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)

Introducción

Partiendo de las células intersticiales de Cajal, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal (GI) ( 1 , 2 ). En su localización subendotelial, los GIST se presentan típicamente en la séptima década de la vida y pueden surgir en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal(GI), más comúnmente en el estómago. El descubrimiento de las mutaciones de la función de la tirosina -quinasa en KIT y en el receptor alfa (PDGFRA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que dan como resultado una activación y señalización continuas, alteraron drásticamente la comprensión y el tratamiento de los GIST ( 3 , 4). Aproximadamente el 90% de los GIST son impulsados ​​por mutaciones de ganancia de función en uno de los dos receptores de tirosina quinasa tipo III. Aunque la resección sigue siendo una terapia principal, los inhibidores de la tirosina-quinasa han revolucionado el tratamiento de los GIST avanzados y recurrentes, permitiendo que muchos pacientes con enfermedad avanzada vivan muchos años y, en algunos casos, obtengan una remisión completa ( 5 – 8 ).

Los tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST-WT) se definen como GIST que carecen de las mutaciones de ganancia de función en KIT y PDGFRA ( 9 )Debido a los diferentes controladores moleculares y la distinta biología del tumor y el comportamiento de estas neoplasias de tipo salvaje, puede ser necesario un enfoque diferente del tratamiento cuando se abordan estos GIST distintos.

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Epidemiología de GIST-WT

Independientemente del subtipo, la incidencia de todos los GIST es aproximadamente de 14 a 20 por millón de habitantes ( 1 ). La incidencia de (GIST-WT) es de hasta el 10% de todos los GIST10 ). Los pacientes con (GIST-WT) generalmente se presentan a una edad mucho más joven. Los GIST que surgen en pacientes más jóvenes se asocian mucho más comúnmente con la variante de tipo salvaje. En pacientes menores de 23 años, el 85% de los GIST son WT4 , 11 ).

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Características moleculares de (GIST-WT)

La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los  protooncogenes KIT o PDGFRA.  Las variantes de GIST de tipo salvaje son negativas para mutaciones en KIT y PDGFRA.En consecuencia, estos GIST de tipo salvaje raros son generalmente resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa (es decir, imatinib y sunitinib) utilizados actualmente en el tratamiento de la variedad más común de GIST1 ). Por lo tanto, una comprensión de las características moleculares de estos GIST de tipo salvaje es importante para tomar decisiones clínicas y para el desarrollo futuro de agentes terapéuticos dirigidos contra estos tumores raros.

Estudios recientes demuestran que los GIST-WT son una entidad con múltiples subtipos.

De estos subtipos, la variante de deficiencia de succinato deshidrogenasa (SDH) es la más común.

Se piensa que la pérdida de la función de la SDH desempeña un papel central en la patogénesis de muchos GIST-WT.

Estos GIST deficientes en SDH surgen exclusivamente en el estómago como lesiones múltiples. También tienen predilección por las pacientes jóvenes y son responsables de más de la mitad de los GIST gástricos en pacientes menores de 40 años1 , 12 – 15).).

 Las mutaciones de la SDH no son exclusivamente exclusivas de la patogénesis por GIST y se han asociado con otros tumores como el feocromocitoma maligno y el carcinoma de células renales ( 13). ).

La mayoría de los GIST-WT deficientes en SDH se deben a la línea germinal o a la mutación somática en el complejo SDH, específicamente en los genes que codifican para sus subunidades: SDHA, SDHB, SDHC o SDHD.

 

mutación de la línea germinal: Cambio genético en las células reproductoras del cuerpo (óvulo o espermatozoide) que se incorpora en el ADN de cada célula del cuerpo de los descendientes. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de padres a hijos. También se llama mutación hereditaria.
mutación somática Alteración del ADN que ocurre después de la concepción. Las mutaciones somáticas se pueden presentar en cualquiera de las células del cuerpo, excepto las células germinativas (esperma y huevo) y, por lo tanto, no pasan a los hijos. Estas alteraciones pueden causar cáncer u otras enfermedades (pero esto no siempre ocurre).

 

 Las mutaciones en todas las subunidades se han implicado en la formación GIST-WT; sin embargo, las mutaciones en la subunidad SDHA son las más comunes.

Los GIST-WT restantes se clasifican como competentes (no deficientes) para SDH. Estos tumores tienen características demográficas similares a los tumores mutantes en c-KIT / PDGFRA, con la excepción de su propensión puede ocurrir en el intestino delgado ( 17 ).

 Los GIST-WT competentes (no deficientes) para SDH pueden estar asociados con otras mutaciones, como Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), BRAF V600E (BRAF), RAS, o GIST cuádruples, que carecen de anomalías en c-KIT, PDGFRA, SDH y RAS ( 17 – 22 ).

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Asociaciones sindrómicas de WT-GIST

Además de ocurrir esporádicamente, los WT-GIST pueden ser el resultado de un síndrome asociado. Los GIST son una manifestación bien establecida de neurofibromatosis tipo I (NF1), y hasta el 25% de los pacientes con NF1 desarrollan un GIST durante su vida ( 23 , 24 ). Además, estos tienden a ser GIST-WT ( 25 , 26 ).

El síndrome de Carney-Stratakis (CSS) se caracteriza por paragangliomas y GIST. La tríada de Carney (TC) describe la asociación de paragangliomas con GIST y condromas pulmonares. Tanto CSS como CT se han asociado con GIST-WT deficientes en SDH ( 14 ).

El síndrome de GIST familiar es un trastorno hereditario raro caracterizado por mutaciones en el KIT de ganancia de función de la línea germinal y, con menor frecuencia, mutaciones de PDGFRA. Estos no están asociados con los tumores GIST-WT ( 1 ).

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Diagnóstico

El diagnóstico inicial y el tratamiento son similares para todos los GIST y se describen en la Figura 1 . La imagenología, la biopsia, el examen patológico y el análisis molecular son parte del trabajo de diagnóstico.

 

 

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Abrir en una ventana separada
Figura 1
Algoritmo de diagnóstico para WT-GIST; WT-GIST, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

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Imágenes

 

El diagnóstico de todos los GIST a menudo se puede sospechar en función de las características de la imagen. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis que muestra una masa exofítica que aumenta de forma heterogénea y vascular y que emana del tracto GI es el patrón predominante que se observa con el GIST ( 27 , 28 ).

 

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Ecografía endoscópica y biopsia.

El diagnóstico de una masa abdominal sospechosa de GIST puede tratarse razonablemente con cirugía directamente sin procedimientos adicionales. Sin embargo, si el diagnóstico sigue sin estar claro, se puede realizar una aspiración con aguja fina dirigida por ultrasonido endoscópica o endoscópica ( 29 ). La biopsia percutánea debe evitarse debido al riesgo de sembrar el tracto de biopsia con células cancerosas. En el contexto de tumores grandes, también se puede considerar la exploración por PET para estadificar mejor a los pacientes y controlar la actividad metabólica del tumor.

 

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Analisis patologico

El análisis patológico inicial debe incluir la determinación de las dimensiones del tumor y el análisis histológico que se centra específicamente en la tasa mitótica. El tamaño y la tasa mitótica son los principales factores en la estratificación del riesgo ( Tabla 1 ). La prueba de la presencia de mutaciones c-KIT y PDGFRA es una parte estándar del análisis inicial para cualquier GIST29 ).

 

tabla 1

Estratificación de riesgos para GIST

 

Riesgo de progresion

 

Talla (cm)

 

Recuento mitótico (por 50 HPF)

Muy bajo <2 <5
Bajo 2–5 <5
Intermedio <5 6-10
5–10 <5
Alto > 5 > 5
> 10 Cualquier cuenta mitótica
Adaptado con permiso de Trifan et al.  ). HPF, campos de alta potencia; GIST, tumor del estroma gastrointestinal.

 

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Subtitulación molecular

Los tumores que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA deben abordarse de manera gradual, comenzando con las pruebas para determinar el estado de SDHFigura 2 ) ( 31 ). La tinción inmunohistoquímica con pérdida observada de la SDHB expresada de forma ubicua ha demostrado ser un marcador de diagnóstico preciso y rentable para la deficiencia de SDH15 , 17 , 32 , 33 ). 

Los pacientes con tumores competentes (no deficientes) para SDH deben someterse a pruebas de detección de mutaciones en NF1 y BRAF, ya que se ha identificado que están presentes en los WT-GIST competentes para SDH ( 34 ).

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Figura 2
Algoritmo de tratamiento para GIST-WT. GIST-WT, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

Los pacientes con GIST-WT deficientes en SDH deben someterse a una secuenciación tumoral y de la línea germinal de la SDH porque aquellos con mutaciones en la línea germinal de SDHX tienen un mayor riesgo de desarrollar paraganglioma, feocromocitoma y otros tumores35 ). La detección de rutina con imágenes de resonancia magnética (RM) del cuerpo total, metanefrinas en orina y / o catecolaminas plasmáticas junto con la derivación a un asesor genético también debe considerarse seriamente ( 36 ).

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Tratamiento para GIST-WT

En nuestro arsenal actual contra los GIST, el tratamiento quirúrgico sigue siendo estándar y es la única opción que ofrece el potencial de curación en pacientes con tumores resecables ( 18 ). En aproximadamente el 60% de los individuos, la cirugía puede ofrecer cura ( 27 ). Los GIST son resistentes a los quimioterapéuticos citotóxicos estándar disponibles ( 11 ). En pacientes con enfermedad localmente avanzada, enfermedad metastásica o enfermedad recurrente, los inhibidores de la tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib, han ofrecido a los pacientes una opción de tratamiento con estudios que demuestran una respuesta excelente ( 9 ). Sin embargo, los GIST-WT, en particular, siguen siendo un desafío, ya que generalmente son resistencia al imatinib31).

Mientras que las estrategias de tratamiento para GIST-WT no están claramente establecidas. Los datos clínicos de NIH Pediatric y  GIST-Wild-type no demostraron mejoría en la supervivencia sin complicaciones con resecciones extensas o en serie y se propuso un tratamiento quirúrgico reservado para la resección inicial y solo repetir las resecciones para tratar la paliación de síntomas como obstrucción o sangrado ( 37 ) . No obstante, la resección quirúrgica sigue siendo un componente crítico, quizás el componente clave, en el tratamiento general de GIST-WT, ya que proporciona la única posibilidad de curación y puede optimizar la paliación ( 38 – 40). ).

Aunque la terapia del receptor de tirosina quinasa tipo III ha demostrado ser ineficaz, puede haber un papel para los tratamientos complementarios alternativos en GIST-WT. 

Se ha demostrado recientemente que el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado resistente a imatinib y sunitinib41 ). Además, el inhibidor de BRAF dabrafenib, ha demostrado una actividad antitumoral prolongada en el GIST mutado en V600E BRAF42 ). La inhibición de MEK también se ha demostrado que reduce el crecimiento de tumores en pacientes con NF-143 ). Por último, la inhibición del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina ha conducido a la citotoxicidad y la apoptosis inducida en pacientes con GIST-WT ( 44). Para todas las terapias complementarias se necesitarán ensayos adicionales.

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Conclusiones

En resumen, los GIST-WT representan un subconjunto especial de GIST que requieren estrategias de tratamiento especializadas basadas en sus características biológicas únicas. Si bien la resección quirúrgica sigue siendo la piedra angular del tratamiento para los tumores resecables y una opción para los tumores sintomáticos, las pruebas de competencia SDH están indicadas para todos los GIST que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA. Las pruebas y el tratamiento adicionales deben ser individualizados según la competencia SDH e incluir pruebas para las mutaciones somáticas y de la línea germinal de SDHX, NF-1, V600E BRAF, RAS y otros genes. Si bien estos tumores no responden al imatinib, el inicio de nuevos agentes terapéuticos basados ​​en pruebas adicionales puede resultar beneficioso. Sin embargo, GIST-WT todavía representa una entidad clínica única para la cual se necesita realizar una investigación adicional para establecer el mejor enfoque terapéutico.

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texto integro y original

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6286923/?fbclid=IwAR34DHEgPnLDoHBDvYg-tCjZYpYKNJukfjsuWUBc553VwX6G1zhjXTsQBK8

 

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Para  una mejor comprensión por parte de los pacientes  de las distintas mutaciones de GIST hemos elaborado desde colectivogist este RESUMEN: 

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciones en los genes de KIT y PDGFRA están implicadas en la tumorigénesis. Todos estos GIST responden más o menos BIEN a los tratamientos de los fármacos imatinib, sunitinib y regorafenib y otros prescritos “como uso compasivo”: tasigna, nexavar, ponatinib, pazopanib, etc…

Estos GIST representan el 85 % del total de los GIST.

Aproximadamente el 15% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”.

Los tratamientos actuales para estos GIST no suelen ser eficaces. 

Se clasifican en dos grupos:

  • Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)- , representan el 5% de los gist.
  • Succinato deshidrogenasa NO deficiente representan el 10% de los gist.

Grupo con deficiencia:

Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)-  incluye la Tríada de Carney (paraganglioma familiar y GIST) y Síndrome de Carney Stratakis(paraganglioma / feocromocitoma, GIST, y condroma pulmonar)Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes. La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos gist pediátricos (15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.

Grupo no deficiente:

El grupo  Succinato deshidrogenasa NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

Los tumores GIST cuádruples-negativos ((aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH) pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

NOTA: _ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

p4

mas información

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-familiar/

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente/

 

INFORMA

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"PUNTO DE ENCUENTRO Y DE INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES DE GIST"

Los gist menos frecuentes, pero que también existen: Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal(GIST)

7 May

 

 

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 Desde colectivo gist , conocedores de la existencia en nuestro colectivo de pacientes con “gist menos frecuentes, mas raros” publicamos un resumen actualizado sobre estos otros “gist menos frecuentes”,pero no por ello, inexistentes. 

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Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal

autores
  1. Priya Gopie1, * , 
  2. Lin Mei1, * , 
  3. Anthony C Faber2 , 
  4. Steven R Grossman1 ,
  5. Steven C Smith3 y 
  6. Sosipatros A Boikos
+Afiliaciones de Autor
1.              Massey Cancer Center ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 2.              Phillips Institute for Oral Health Research ,VCU School of Dentistry y Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 3.              departamentos de patología y cirugía ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU

 

Abstracto

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, que se cree derivan del crecimiento neoplásico de las células intersticiales de Cajal. Basándose en los avances recientes en el reconocimiento, la clasificación y el diagnóstico, en las últimas dos décadas se ha observado un cambio de paradigma con diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. Las mutaciones KIT y PDGFRA representan el 85-90% de la carcinogénesis de GIST. Sin embargo, el restante 10-15% de los GIST, que hasta hace poco fueron llamados  GIST de tipo salvaje, se ha encontrado que tienen una de las varias mutaciones , incluidos los genes SDHA, B, C, D, BRAF y NF1. Aunque la mayoría de estos GIST son esporádicos, se ha informado de familias con altas tasas de incidencia de GIST y otras manifestaciones clínicas asociadas albergan mutaciones en la línea germinal en las subunidades KITPDGFRA, SDH y NF1. El objetivo de este articulo es describir las mutaciones, las manifestaciones clínicas y las implicaciones terapéuticas de los GIST sindrómicos y hereditarios a la luz de los estudios recientes sobre su rango clínico patológico y su patogénesis.

 

 

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Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del sistema gastrointestinal (GI) con más de 5000 casos nuevos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos, (600-800 en España). La mediana de edad es de 60 años en la mayoría de los estudios.; el estómago es el sitio primario más frecuente, con (~ 55%), seguido del intestino delgado (~ 30%) y el recto (~ 5%). En raras ocasiones, los GIST surgen en otras ubicaciones del sistema gastrointestinal (GI) o aparecen clínicamente como tumores primarios en otras vísceras.

Históricamente, el músculo liso se consideraba el tejido de origen de los GIST, dada la histomorfología predominante de células fusiformes y la expresión frecuente de marcadores de células musculares lisas. A finales de la década de 1990, un hallazgo clave en los GIST fue el descubrimiento de su similitud con las células intersticiales de Cajal, células estromales especializadas que sirven como marcapasos para el tracto gastrointestinal (GI). La proteína c-KIT (también conocida como CD117), que se expresa comúnmente tanto en células intersticiales de Cajal como en los GIST, es un factor crucial del crecimiento tumoral. La mutación de ganancia de función KIT está bien establecida como el impulsor molecular de la mayoría de los GIST, mientras que la expresión de la proteína c-KIT proporciona un marcador de diagnóstico de atención estándar. Además de las mutaciones KIT, se ha encontrado que los GIST albergan mutaciones en otros genes, incluyendo el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa (PDGFRA), subunidades del complejo succinato deshidrogenasa ( SDHx ), neurofibromina 1 ( NF1 ), protooncogén B-raf ( BRAF ) y, más recientemente, cambios epigenéticos ‘epimutación’ de SDHC. Hasta ahora se sabe que un subconjunto aún más pequeño de GIST hasta ahora no clasificados alberga mutaciones aún más raras, como PI3K3CACBL KRAS.

 

 

La mayoría de los GIST son esporádicos, pero en aproximadamente el 5% de los pacientes, los GIST son parte de uno de varios síndromes familiares. Estos síndromes incluyen el síndrome de Carney-Stratakis (CSS), la tríada de Carney, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de GIST familiar primario

 

 Estos GIST hereditarios raros, son el tema de este artículo. Desde el punto de vista de la organización, en este articulo, la discusión de los síndromes de GIST se organizará a lo largo de las dos clases moleculares generales de GIST antes mencionadas (SDH-NO deficiente y SDH-deficiente). 

 

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GIST familiares NO deficiente en SDH (mutaciones en KITPDGFRA o NF1)

1.- GISTs sindrómicos modificados por KIT

 

El descubrimiento histórico de mutaciones activadoras de c-KIT en GIST se informó en 1998.Ahora está bien establecido que el 75% de los GIST albergan mutaciones KIT, y los hallazgos farmacológicos posteriores han demostrado que es un objetivo terapéutico clínicamente importante. KIT codifica la tirosina quinasa receptora c-KIT, un receptor de tirosina cinasa tipo III, que es el receptor del factor de células madre (SCF). . La comprensión contemporánea de la patogenia molecular de los GIST subraya que la mutación KIT y sus vías de señalización dependientes son el sello distintivo de los GIST y distintos de otros tipos de sarcomas.

Más allá de los GIST esporádicos mucho más comunes con la mutación somática de KIT, estudios recientes han establecido que los casos GIST familiares poco frecuentes están relacionados con mutaciones heredables de la línea germinal de KIT. De hecho, hasta la fecha se han encontrado más de 31 familias y 6 individuos con mutaciones en la línea germinal en KIT , con mayor frecuencia en el exón 11 pero también en los exones 8, 9, 13 y 17.En consonancia con su función oncogénica, el patrón de herencia en estas familias es autosómico dominante, y la edad más reciente de diagnóstico de GIST es de 15 años, con una edad media de 40-50.Estas familias a menudo tienen otras manifestaciones clínicas, que incluyen acalasia, melanoma, múltiples lentigos, hiperpigmentación perioral y perineal y urticaria pigmentosa. Los GIST en estos pacientes tienden a tener histología de células fusiformes y se pueden ver en cualquier parte del tracto GI, incluidos el esófago, el estómago y el intestino delgadoLos GIST mutados en KIT (ya sean somáticos o germinales) tienden a no metastatizar a los ganglios linfáticos. No hay diferencias importantes en comparación con los GIST esporádicos KIT mutados en términos de tratamientos médicos y quirúrgicos, ni un claro predominio femenino.

En los GIST mutados en KIT (somáticos), imatinib es el tratamiento estándar.

En los GIST mutados con KIT familiar (germinales), la respuesta al imatinib puede ser variable, en función del genotipo tumoral específico.

2.- GISTs sindrómicos modificados por PDGFRA

 

De los GIST esporádicos que no albergan mutaciones KIT somáticas, PDGFRA es la mutación oncogénica más común. PDGFRA es un receptor de tirosina cinasa tipo III, un homólogo cercano de c-KIT. La mutación de PDGFRA induce la activación de la quinasa constitutiva e interactúa con c-KIT. De acuerdo con su superposición funcional, estas mutaciones son mutuamente excluyentes en GIST Muy similar a la observación antes mencionada de familias con la mutación KIT de la línea germinal y la predisposición a los GIST, recientemente se ha identificado una contraparte familiar rara de los GIST mutantes esporádicos de PDGFRA.Se han descrito tres familias y un individuo que albergan mutaciones de PDGFRA en la línea germinal ; las manifestaciones clínicas en estas familias son variables, incluyendo lipomas, tumores fibrosos en el tracto GI y manos grandes. En general, las mutaciones de PDGFRA en GIST se agrupan en los exones 12 (dominio regulador de yuxtamembrana), 14 (dominios de tirosina quinasa-región de unión a ATP) y 18 (lazo de activación). Curiosamente, los GIST mutantes de PDGFRA tienen principalmente histología epitelioide; surgen principalmente en el estómago. Por lo general, los pacientes con GIST mutados con PDGFRA tienden a no tener metástasis en los ganglios linfáticos. Específicamente en los GIST sintomáticos mutantes de PDGFRA, hay un fuerte predominio. En contraste con el hallazgo en parentescos afectados por la mutación germinal KIT , los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA nunca tienen hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal, en lugar de tener solo hiperplasia focal.

Más allá del raro escenario de los GIST hereditarios relacionados con la mutación de PDGFRA, en los GIST modificados con PDGFRA en general, el tipo de mutación se asocia con importantes resultados clínicos y terapéuticos. Las mutaciones en los exones 12, 14 y 18 muestran una respuesta variable a imatinib, sunitib y regorafenib. La mayoría de las mutaciones de PDGFRA se identificaron en el exón 18, que se cree que estabiliza el ciclo de activación de la quinasa.La mutación única más frecuente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T que causa la sustitución de aminoácidos D824V, ocurre en el 70% de todas las mutaciones de PDGFRA y en el 5% de los GIST metastáticos. Se considera la mutación más común que transmite resistencia primaria al imatinib y la mediana de supervivencia es de solo 12,8 meses en comparación con 48-60 meses en promedio para los GIST tratados con imatinib. Debido a esta resistencia primaria a imatinib o sunitinib, se han utilizado enfoques alternativos, como dasatinib o crenolanib, y se cree que tienen una mayor actividad. Afortunadamente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T , a pesar de ser la mutación de PDGFRA más común en GIST esporádicos, nunca se ha informado en los mutantes de la línea germinal.

3.-Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

NF-1 es un síndrome tumoral autosómico dominante que es causado por la mutación del gen NF1 localizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por manchas de café con leche, neurofibromas, feocromocitoma y en algunos casos, GIST. La NF-1 es relativamente común, con una prevalencia de 1: 4-5000, y tiene penetrancia completa pero expresión variable en términos de sus amplias manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 7% de los pacientes desarrollan un GIST durante su vida . La edad media del diagnóstico de GIST en pacientes con NF-1 es 49 años. Los GIST relacionados con NF-1 se localizan en el intestino delgado, a menudo son multifocales, tienen una morfología de células fusiformes y a menudo presentan antecedentes de hiperplasia de células de Cajal. Los pacientes con NF-1 también pueden tener otros tumores del GI, como los tumores neuroendocrinos (incluidos los somatostatinomas). Los GISTs sindrómicos NF-1 son usualmente pequeños con una baja tasa mitótica y generalmente un buen pronóstico, aunque 15-20% de los GIST relacionados con NF-1 pueden ser agresivos. No hay un claro predominio femenino en estos pacientes. Desde un punto de vista terapéutico, los GIST relacionados con NF-1 no han respondido bien al imatinib. Si bien no se informó la eficacia de imatinib, hay un informe de una respuesta a sunitinib. Actualmente, hay un ensayo en curso en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Diseñado para atacar los GIST relacionados con NF-1 a través de la inhibición de MEK (Nbib3109301).

El pronóstico de los GIST asociados a NF-1 es controvertido. En una cohorte, informada por Miettinen ,estos pacientes disfrutaron de un buen pronóstico general, con solo cinco de 35 pacientes muriendo de enfermedad metastásica. Por el contrario, dos informes de casos han afirmado que los GIST mutados con NF-1 solo mostraron una respuesta inicial al imatinib o fueron completamente resistentes al imatinib. Es de destacar que estos estudios tienen una discrepancia sustancial del estado proliferativo tumoral, el recuento mitótico y el tamaño del tumor, lo que puede explicar los diferentes resultados. Hacemos hincapié en que será necesaria una mayor experiencia en esta área, y el papel del tratamiento adyuvante con imatinib en los casos de síndrome NF-1 sigue siendo debatible.

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GIST deficientes en SDH (mutaciones SDHA , B , C , D ,epimutantes SDHC )

El complejo SDH

El complejo succinato deshidrogenasa (SDH), también conocido como complejo II, es un complejo enzimático heterotetramérico compuesto por las subunidades A, B, C y D, ubicado en la membrana mitocondrial interna. El complejo SDH fisiológicamente juega un papel tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena respiratoria. La mutación en cualquiera de las subunidades conduce a la inestabilidad del complejo y la degradación de la proteína de la subunidad SDHB. Por esa razón, la pérdida de expresión de SDHB, detectada por inmunohistoquímica (IHQ), se está utilizando cada vez más como un marcador del fenotipo deficiente en SDH, que posteriormente puede aclararse mediante estudios genéticos. La deficiencia de SDH conduce a la acumulación de succinato intracelular, que inhibe una amplia familia de enzimas denominadas dioxigenasas( Fig. 1 ). 

 

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Figura 1

Vías moleculares oncogénicas en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). (A) Las mutaciones más comunes en GIST mutado en KIT son el exón 11 (dominio yuxtamembrana), el exón 9 (dominio extracelular), el exón 13 (bolsillo de unión a ATP) y el exón 17 (lazo de activación). (B) Las mutaciones más comunes en GIST modificada por PDGFRA son el exón 18 (lazo de activación), el exón 12 (dominio yuxtamembrana) y el exón 14 (parte autoinhibidora del dominio yuxtamembrana). (C) La mutación de KIT o PI3K conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que da como resultado una señalización de crecimiento potenciada. (D) La mutación de PDGFRA , NF1 , BRAF oRAS conduce a la movilización de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Junto con ETV1 , estas señales provocan la activación inducida de la proliferación. (E) En condiciones normóxicas, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a sufre degradación por la hidroxilación mediada por la proteína del dominio prolil-hidroxilasa (PHD) mediante ubiquitinación. (F) La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima mitocondrial (heterotetramérica, complejo II). Las subunidades A / B son proteínas catalíticas localizadas en la membrana interna mitocondrial y las subunidades C / D son componentes de anclaje. La mutación inactivada de estas subunidades causa la acumulación de succinato intracelular, que inhibe competitivamente las proteínas PHD. La elevación posterior de la actividad de HIF-1a estimula la señalización hipóxica y la tumorigénesis asociada. (G) La acumulación de succinato conduce a la inhibición de las enzimas TET y KDM y cambios globales de ADN y metilación de histonas, respectivamente.

 

Colectivamente, se piensa que estos cambios estimulan la tumorigénesis en los sistemas multiorgánicos que demuestran una mayor incidencia de neoplasias en individuos con mutaciones germinales SDHx , que incluyen paragangliomas / feocromocitomas, GIST  entre un subconjunto, un tipo histológicamente distintivo de carcinoma de células renales. De manera importante, con respecto a los GIST, los GIST deficientes en SDH pueden deberse a cambios genéticos ( mutaciones SDHA B ,C D ) o epigenéticos ( metilación del promotor SDHC ). En principio, pueden ser esporádicos, debido a mutaciones somáticas dentro del tumor, o familiares, relacionadas con mutaciones en la línea germinal, aunque en la actualidad se cree que la gran mayoría son familiares. En términos de descripciones clásicas de las características de los síndromes, hay dos síndromes distintivos pero relacionados que tienen GIST deficientes en SDH como característica definitoria, tríada de Carney y Síndrome de Carney-Stratakis

Tríada de Carney

La triada de Carney se describió por primera vez en 1977, como una tríada de leiomiosarcomas gástricos (que ahora se conocen como GIST), paragangliomas y condromas pulmonares. También se ha informado que la tríada de Carney se asocia con leiomioma esofágico y adenoma cortical suprarrenal; el curso general en las personas afectadas tiende a ser indolente. Los GIST en la tríada de Carney son esencialmente de localización gástrica y tienden a ser multifocales, con histología epitelioide y un patrón de crecimiento plexiforme. En un informe de los NIH de EE. UU., Se demostró que el 95% de los pacientes afectados son mujeres, con una edad media de 22 años. En 2007, en un estudio de 37 pacientes con tríada de Carney, se identificó una deleción 1q12-q21 como el cambio contiguo más frecuente y más grande, una región que subtiende notablemente el locus del gen SDHC. Sin embargo, las mutaciones puntuales SDHx no se encontraron en este momento en individuos afectados. Por esta razón, en 2011 se propuso que los pacientes sin mutaciones SDHx pero con pérdida de SDHB por inmunohistoquímica(IHC) se deben considerar pacientes con tríada de Carney.

Más tarde, los estudios revelaron que en este mismo locus cromosómico 1q12-q21, los pacientes con tríada de Carney tenían hipermetilación del promotor de SDHC y, en consecuencia, reducían la expresión de mRNA de SDHC , lo que proporcionaba evidencia adicional que implicaba este locus.Muy recientemente, se encontraron mutaciones SDHx en pacientes con tríada de Carney, lo que sugiere que los diversos síndromes deficientes en SDH se superponen significativamente.

 

Síndrome de Carney-Stratakis

 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se describió por primera vez en 2002, como un síndrome de GIST gástrico familiar y paragangliomas, que se describió como separado de la tríada de ( Carney y Stratakis 2002 ). 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se hereda como un síndrome autosómico dominante con penetrancia incompleta, de modo que los pacientes afectados pueden tener el Síndrome de Carney-Stratakis completo con GIST y paragangliomas o  

Síndrome de Carney-Stratakis incompleto con solo GIST, y estar en riesgo de desarrollar paragangliomas en el futuro. Los pacientes están en riesgo, más raramente, también para otros tumores como carcinomas de células renales. Estos pacientes generalmente tienen un GIST multifocal gástrico, histología epitelioidea y mediana de edad en su tercera década. En términos de la patogenia molecular del síndrome, las mutaciones inactivantes constitucionales de SDHB , SDHC oSDHD se han confirmado en la gran mayoría de los pacientes de  Síndrome de Carney-Stratakis.

 Además, también se ha informado que el síndrome de adenomas pituitarios, paragangliomas y feocromocitomas (3PA) se asocia con mutaciones en la línea germinal de la subunidad SDH.

Notablemente, sin embargo, se ha observado que los GIST deficientes en SDH que surgen en estos síndromes tienen respuestas pobres a la terapia tradicional con imatinib. Se cree que esta tasa de respuesta general deficiente se relaciona con la falta de las mutaciones activadoras de la tirosina quinasa que conducen la tumorigénesis como en los GIST compatibles con SDH (ya sean síndromes o esporádicos) con mutaciones KIT o PDGFRA

 

 Por lo tanto, los inhibidores más amplios de la quinasa multiarget se han convertido en candidatos para el tratamiento futuro. Cabe destacar que, en un estudio en humanos de las subpoblaciones GIST deficientes en SDH, el subconjunto mutado SDHA presentó una supervivencia impresionantemente larga con el uso de sunitinib después de imatinib .En un estudio de fase I / II que incluyó un total de 97 GIST metastásicos resistentes a imatinib, de los cuales 9 fueron GIST de tipo salvaje, sunitinib fue más activo enmutantes KIT exón 9 y GIST de tipo salvaje que en mutaciones KIT exón 11. . En el grupo de fallas de tratamiento después de imatinib y sunitinib, la administración de regorafenib mostró actividad significativa. Del mismo modo, pazopanib demostró una respuesta potencial en pacientes muy pretratados, aunque solo se reclutaron cinco pacientes con GIST de tipo salvaje en este estudio de fase II. En el contexto adyuvante, los subanálisis de GIST de tipo salvaje en el ensayo ACOSOG Z9001 ( Corless et al ., 2014 ) (32 pacientes) y SSGXVIII (19 pacientes) ( Joensuu et al ., 2012 ) no detectaron ningún beneficio

 

Un informe reciente de los NIH pediátricos y de clínicas de GIST de tipo salvaje respalda aún más la afirmación de que la progresión de la enfermedad depende en gran medida de la biología del tumor, independientemente de la ubicación y los márgenes de resección

 

La mayoría de los pacientes sobreviven con la progresión de la enfermedad, lo que indica que los GIST de tipo salvaje son una enfermedad indolente general. Además, particularmente para GIST sindrómicos competentes SDH con mutaciones oncogénicas de línea germinal, en la actualidad no hay datos que sugieran que deben tratarse de forma diferente, con respecto a la terapia adyuvante / neoadyuvante, que sus contrapartes esporádicas.

Como muchos GIST de tipo salvaje sobreexpresan el receptor 1 de IGF, el ensayo SARC-022 fase 2 probó un nuevo TKI, linsitinib, que da como resultado una inhibición significativa del receptor 1 de IGF. Los hallazgos preliminares no fueron muy prometedores, ya que no se pudo observar respuesta objetiva.  Actualmente hay 2 estudios en curso, específicos para tumores deficientes en SDH: uno que usa el inhibidor de la glutaminasa CB-839 (NCT 02071862) y otro que emplea un inhibidor de la metiltransferasa de DNA de nueva generación, la guadecitabina (SGI-110).

 

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Recomendaciones para GIST familiares / sindrómicos

A los pacientes con GIST y las características clínicas que sugieran un tipo de GIST sindrómico / hereditario, tal como se resume en la Tabla 1 , se les debe ofrecer una prueba apropiada de línea germinal para el fenotipo clínico específico. Una vez que se identifica la mutación en cualquiera de los genes KIT / PDGFRA / SDH A, B, C, D / NF1, se debe elegir el tratamiento local y sistémico apropiado, y se deben ofrecer pruebas genéticas a los parientes de primer grado.

tabla 1

GIST sindrómico.

Tipo
Gene
Años
Sexo
Patología, sitio
Genética
Caracteristicas
Mutación de la línea germinal de KIT
KIT exon 8, 9, 11, 13, 17
40-50
N / A
S> E, estómago / intestino delgado
AD / HP
Diversa tasa de proliferación, hiperplasia ICC / trastorno de motilidad, pigmentación de la piel, tumores esporádicamente no GIST
Mutación de la línea germinal dePDGFRA
PDGFRA exón 12, 14, 18
40-50
N / A
M / E> S, estómago
AD / HP
Polipo fibroide inflamatorio, lipoma GI, sin hiperplasia ICC, manos grandes observadas
NF tipo 1
NF-1
49
N / A
S> M, intestino delgado
AD / HP, expresión variante
Manchas de café con leche, neurofibroma, pecas, paraganglioma, hiperplasia de la CCI / trastorno de la motilidad
Tríada de Carney
Hipermetilación del promotorSDHC
~ 15
F> M
E> S, estómago
N / A
Paraganglioma, condroma pulmonar, adenoma cortical suprarrenal
Síndrome de Carney-Startakis
SDH X-mutación
~ 23
F> M
E> S, estómago
UN CHAPUZÓN
Paraganglioma
  • AD, autosómica dominante; E, epitelioide; HP, alta penetrancia; ICC, célula intersticial de Cajal; IP, penetración incompleta; M, mixto; S, célula fusiforme

 

No existen recomendaciones quirúrgicas especiales para los GIST mutantesfamiliares con KIT / PDGFRA / NF1, a diferencia de los GIST esporádicos con tales mutaciones. Sin embargo, en contraste, los pacientes con GIST deficiente en SDH tienden a tener un beneficio limitado de una cirugía extensa o repetida, ya que la cirugía en estos pacientes tiene un beneficio clínico limitado debido a metástasis precoces tempranas, la naturaleza multifocal general de los tumores y, sin embargo, paradójicamente indolente curso de la enfermedad En un informe reciente de NIH, que presenta los datos de seguimiento en una cohorte de 76 pacientes, la supervivencia sin complicaciones a 5 y 10 años fue de 23.7 y 16.3%, respectivamente.

La cirugía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH parece no tener un papel curativo, y la recomendación es que la cirugía se debe considerar principalmente en el contexto paliativo, en casos de dolor, obstrucción o hemorragia GI.

La vigilancia postoperatoria con tomografía computarizada o 18 F-FDG PET TAC se ha sugerido previamente cada 3-6 meses para la vigilancia de los GIST sindrómicos

 

Los pacientes con GIST deficientes en SDH, que tienen un curso más indolente y están siendo diagnosticados a una edad más temprana, deben ser escaneados principalmente con MRI para minimizar la exposición a la radiación

 

Los pacientes con GIST con deficiencia de SDH también deben tener MRI anual completa y catecolaminas en orina o plasma para detectar paragangliomas. 

 

Otras modalidades de imágenes que se han usado para los paragangliomas son 68 Ga-DOTATATE, 18 F-DOPA y 18 F-FDA.

Se deben usar modalidades similares para los portadores con mutaciones SDHx , ya que están en riesgo de desarrollar GIST o paragangliomas. 

 

La endoscopia digestiva alta con ecografía y biopsia asociada es importante para la biopsia y el diagnóstico, pero tiene un papel limitado para propósitos de vigilancia.

El imatinib tiene un papel muy limitado en los GIST deficientes en SDH, mientras que en los otros síndromes, la respuesta al imatinib es variable, de acuerdo con el genotipo específico.

 

 

Resumen

Gist es el primer tumor sólido tratado con terapia diana, el éxito en la última década en el tratamiento de los GIST se basa en la creciente comprensión de su biología molecular básica. Aunque los GIST todavía representan un grupo muy heterogéneo de tumores, con mucho que aprender tanto en sus formas esporádicas como síndromes / familiares, el valor predictivo y pronóstico del estado de la mutación en esta enfermedad se ha vuelto ampliamente aceptado como estándar de atención. 

 

Dado que el genotipo de cada GIST individual tiene un impacto sustancial en la respuesta al tratamiento, el pronóstico y la resistencia a los fármacos, el objetivo traslacional actual es proporcionar regímenes cada vez más personalizados que incorporen el estado mutacional de un GIST, factores histológicos y datos como mutaciones secundarias. Los conceptos de aprovechar datos moleculares de alto rendimiento para proponer terapias de combinación o análisis de estructura / función de mutaciones individuales para el descubrimiento de nuevos objetivos se están convirtiendo rápidamente en metas previsibles, en lugar de solo ambiciosas en el horizonte. Curiosamente, las observaciones de estos diferentes grupos de GIST familiares y sindrómicas han confirmado en las familias humanas la importancia central de muchas de las mutaciones conductoras observadas (y ahora dirigidas terapéuticamente) en los GIST esporádicos más comunes. Sospechamos que en los próximos años, los estudios de los GIST sindrómicos, especialmente el grupo con deficiencia de SDH, continuarán impulsando la ciencia y el tratamiento de esta enfermedad.

 

 

texto integro y original

http://erc.endocrinology-journals.org/content/25/2/R49.full

 

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Tumores de GIST relacionados con las mutaciones NF1(neurofibromatosis tipo I), se necesitan pruebas genéticas

5 Sep

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Investigadores del Centro de Cáncer UC San Diego Moores, con colegas del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering y el Centro de Cáncer Fox Chase, han determinado que una región específica del intestino delgado, llamada flexión duodenal-yeyunal o DJF, muestra una alta frecuencia de estroma gastrointestinal Tumores (GIST) con mutaciones del gen NF1 . Los resultados del estudio se publicaron en la edición en línea de agosto de JCO Precision Oncology

 

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Aproximadamente un tercio de los tumores del estroma gastrointestinal ocurren en el intestino delgado, que está compuesto de tres segmentos distintos: el duodeno, yeyuno e íleon. De particular importancia es una sección llamada flexión duodenal-yeyunal donde el duodeno se curva para convertirse en el yeyuno. Imagen cortesía de Luke Guthmann, Wikipedia.

 

Aproximadamente el 30 por ciento de todos los GIST ocurren en el intestino delgado. El intestino delgado se divide en tres segmentos anatómicos, histológicos y funcionalmente distintos: el duodeno, el yeyuno y el íleon. La mayoría de los GISTs del intestino delgado están asociados con mutaciones del KIT . Sin embargo, un subgrupo de GIST tienen mutaciones en otros genes, como NF1.

 

“Donde el duodeno transita al yeyuno, estamos encontrando una sobre-representación de mutaciones Gist NF1“, dijo Jason Sicklick, MD , oncólogo quirúrgico en Moores Cancer Center.

 

La NF1 puede ser mutada tanto de forma somática (dentro del ADN del tumor) como en la línea germinal (parte de la condición hereditaria llamada Neurofibromatosis tipo 1 [NF-1]). Los pacientes con NF-1 tienen 34 veces más probabilidades de desarrollar GIST que individuos no afectados.

“Las pruebas genómicas para algunos de estos pacientes revelaron mutaciones ocultas de la línea germinal NF1 sin otros síntomas clínicos evidentes de NF-1”, dijo Sicklick. “Cualquier persona con un GIST debe someterse a pruebas genéticas tumorales. Actualmente sólo entre el 8 y el 15 por ciento de los pacientes se hacen la prueba. Para los pacientes con mutaciones NF1 , hay implicaciones para los miembros de la familia de los pacientes que dan positivo para el NF-1 hereditario, ya que también pueden estar en mayor riesgo de desarrollar cánceres, incluyendo GIST.

Según los Institutos Nacionales de Salud, la NF-1 es una condición caracterizada por cambios en el color de la piel y el crecimiento de tumores a lo largo de los nervios en la piel, el cerebro y otras partes del cuerpo, como el tracto GI. Los signos y síntomas de esta condición varían ampliamente entre las personas afectadas. NF-1 ocurre en uno en 3.000 a 4.000 individuos en todo el mundo.

GIST representa el tipo más común de sarcoma en el tracto GI, con una incidencia anual de 6,8 casos por millón de personas en los Estados Unidos y 600 nuevos casos anuales en España.Estos tumores comienzan en células especiales en la pared del tracto GI, llamadas células intersticiales de Cajal (ICC). Los ICCs se denominan a veces “marcapasos” del tracto gastrointestinal porque señalan a los músculos del sistema digestivo que se contraen a través del peristaltismo, moviendo alimentos y líquidos a través del sistema.

Sicklick y sus colegas de Moores Cancer Center están buscando un enfoque personalizado para los tumores GIST que se vuelven progresivamente resistentes al tratamiento. En última instancia, más del 95 por ciento de los pacientes con GIST resistentes a los fármacos sucumben a su cáncer, destacando la necesidad de objetivos terapéuticos alternativos.

“Los pacientes con GIST deben tener sus tumores perfilados con paneles de secuenciación de próxima generación”, dijo el primer autor Adam Burgoyne, MD, PhD , oncólogo médico en Moores Cancer Center. “Estamos descubriendo un subconjunto de pacientes, incluyendo pacientes con mutaciones de KIT , que tienen mutaciones descendentes que pueden hacerlos insensibles a la terapia convencional dirigida”.

Sicklick añadió: “Esta visión ayuda a los médicos a saber qué fármacos funcionarán o no para tratar adecuadamente estos tumores mortales. De importancia crítica en el GIST mutante NF1 , los regímenes de medicamentos estándar de atención no son eficaces. “

La reciente investigación de GICK de Sicklick también ha identificado nuevas fusiones de genes y mutaciones asociadas con subgrupos de pacientes con GIST. Él y su equipo también proporcionaron la primera evidencia de que la vía de señalización de Hedgehog es central para la formación de GIST, que son conducidos con frecuencia por el oncogén KIT .

 

Resumen: CONCLUSIONES DEL ESTUDIO

 

Se cree que los GIST asociados con alteraciones genómicas de la NF1 son multifocales y se supone que sólo surgen en el establecimiento de la NF-1 clínica. Inicialmente se creía que la NF-1 se producia solo en el 1,5% de los GIST (6% de los GIST duodenales; 4% de los GIST yeyunal-ileales). Un reciente estudio italiano informó de mutaciones NF1 en 13 (59%) de 22 GIST cuadruple-negativos (es decir, sin mutaciones en KIT / PDGFRA / BRAF  / SDH). Si tenemos en cuenta otros estudios internacionales, las frecuencias de mutación NF1 oscilan entre 6% y 10% en GIST. 

 

Los datos apoyan las investigaciones de las pruebas NF1 (somáticas y / o germinales) en todos los pacientes con GIST DJF(duodenal-yeyuno), cuya justificación es triple: la caracterización de GIST con alteraciones genómicas NF1 puede tener implicaciones para la resistencia al imatinib en ausencia de mutaciones KIT y puede conducir a posibles alteraciones en la terapia personalizada; (Por ejemplo, los pacientes con NF-1 que presentan con aislamiento DJF GIST) proporciona conocimiento anterior del riesgo de tumores adicionales (por ejemplo, neurofibromas dérmicos, tumores del sistema nervioso [incluidos MPNSTs, tumores neuroendocrinos pancreáticos, Feocromocitomas y otros sarcomas]) y permite la detección precoz de estos tumores asociados a NF-1, si bien aún no se han determinado si diferentes neoplasias malignas y GIST tienen patrones de presentación únicos; Y el diagnóstico de NF-1 permite el asesoramiento genético y pruebas de los miembros de la familia potencialmente afectados.

 

El desarrollo del tumor en el establecimiento de las alteraciones genómicas NF1 se asocia con otras mutaciones de segundo grado.  Ahora hemos demostrado que los tumores de DJF(duodenal-yeyuno) con alteración genómica NF1 también pueden albergar mutaciones KIT concurrentes . En general, la mayoría de las mutaciones KIT sostienen la sensibilidad a imatinib, mientras que las mutaciones NF1 no.

De acuerdo con esta sensibilidad a los fármacos antes mencionado, se recomienda a los tumores con un alto riesgo de recurrencia  imatinib adyuvante. 

En conclusión, este trabajo proporciona nuevos conocimientos sobre la patobiología de la mutación NF1 en GIST. Continuamos estratificando a los pacientes con GIST en grupos distintos sobre la base de su genómica tumoral y ahora demostramos que la ubicación anatómica en el DJF(duodenal-yeyuno) puede tener implicaciones genéticas y clínicas. Los datos apoyan la prueba genética NF1 en todos los pacientes con GISTs de DJF. En conjunto, este estudio demuestra cómo la implementación de la atención de oncología de precisión genómica puede guiar tratamientos personalizados y asesoramiento para pacientes con GIST así como para los miembros de su familia.

 

 

fuente

https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2017-08-18-GIST-tumors-linked-NF1-mutations-genetic-testing-needed.aspx

 

texto integro y original

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.17.00014

 

 

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mas información sobre NF1

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Neurofibromatosis tipo 1: de von Reckinghausen a las rasopatías

22 Nov

Hipertrofia del primer dedo debido a un neurofibroma
Si eres de los que te explicaron de estudiante la neurofibromatosis como  enfermedad de von Reckinghausen, te interesa este post, porque en los últimos años esta enfermedad rara (pero no tanto) se engloba en un grupo de enfermedades denominado bajo el nombre de rasopatías. ¿Esto ya no te suena tanto? Pues a seguir leyendo.
Resumiendo mucho (si tenéis interés os recomiendo la lectura de este artículo de la Dra. Hernández-Martín) podemos empezar diciendo que los llamados genes RAStienen un papel esencial en la vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica (MAPK), una cascada metabólica que se encarga de regular la proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular. Cada uno de los genes que codifican las proteínas de la vía RAS/MAPK se localiza en un cromosoma distinto y codifica una proteína diferente, y por tanto, sus alteraciones van a provocar enfermedades bien distintas, como el síndrome de Noonan, el síndrome cardio-facio-cutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Legius, el síndrome LEOPARD, el síndrome de malformación capilar- malformación arteriovenosa, el síndrome linfoproliferativo autoinmune y la fibromatosis gingival tipo 1.A decir verdad, la vías RAS/ MAPK fue inicialmente estudiada en el contexto de la oncogénesis, ya que esta vía se encuentra alterada en el 20-30% de los cánceres somáticos. Pero así como las mutaciones somáticas de la vía RAS tienen un potencial de malignidad muy elevado, las mutaciones en la línea germinal provocan anomalías en el desarrollo del individuo que, aunque dependen del gen afectado, se superponen clínicamente, compartiendo diferentes características clínicas y, en algunos casos, predisposición al cáncer.

Vía metabólica RAS y principales síndromes genéticos asociados a su alteración (tomado de ActasDS)
Aunque la relación geno-fenotípica no está bien establecida, algunos autores proponen dividir estos síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos en tres grupos, según el nivel de afectación de la vía metabólica, a saber: a) alteraciones de la parte superior de la vía (upstream), es decir, PTPN11, SOS1 y neurofibromina, con un fenotipo tipo Noonan; b) síndromes causados por la afectación del gen KRAS y los genes de la zona inferior de la cascada (downstream), con afectación predominante de las funciones cognitivas y tegumento cutáneo; y c) síndromes causados por las mutaciones en el gen HRAS, con el síndrome de Costello como principal exponente.Las manifestaciones cutáneas no son específicas de cada síndrome, y pueden dividirse en lesiones pigmentadas (máculas café con leche, léntigos, lesiones melanocíticas), lesiones ectodérmicas (ictiosis, hiperqueratosis folicular, alteraciones del pelo) y lesiones hiperplásicas (piel redundante o crecimientos papilomatosos).

Pero vamos a centrarnos en la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una de esas rasopatías, ahora que ya sabemos que no es todo tan simple como nos explicaron en la facultad. La NF1 (OMIM 162200) es un trastorno neurocutáneo de herenciaautosómica dominante, aunque el 50% de los casos aparecen de novo. Se debe a una alteración del gen de la neurofibromina, con 61 exones, que está localizado en elcromosoma 17q11.2 y que posee el récord de tener el índice de mutaciones espontáneas más elevado de todo nuestro genoma. La disminución de neurofibromina  (que ejerce un efecto regulador negativo en la vía RAS/MAPK) se traduce en un incremento de actividad de toda esa vía. Salvo excepciones, no existe correlación geno-fenotípica, y la expresividad de las manifestaciones clínicas en esta enfermedad es extremadamente variable, incluso en la misma familia, y además es edad-dependiente.

En 1987 el NIH (Instituto de Salud de EE. UU.) definió los criterios en los que se basa el diagnóstico de la NF1 (revisados en 1997), teniendo que cumplirse al menos 2 de los siguientes 7 criterios para llegar al diagnóstico de NF1:

  • 6 o más manchas café con leche de > 5mm (prepuberal) o > 15 mm (pospuberal).
  • 2 o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme.
  • Pecas axilares o inguinales (signo de Crowe).
  • Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
  • Glioma del nervio óptico.
  • Una lesión ósea característica, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical ósea de los huesos largos con o sin pseudoartrosis.
  • Un familiar de primer grado (hijo, hermano, padre o madre) con los criterios anteriores.

 

Vale la pena remarcar que estos criterios son muy sensibles y específicos en adultos, pero la cosa cambia en niños menores de 8 años. Además, no tienen en cuenta otras manifestaciones, como la dificultad de aprendizaje, los tumores malignos de la vaina nerviosa o la macrocefalia. Un estudio retrospectivo sobre 1.900 casos en el año 2000 demostró que casi el 50% de los casos esporádicos de NF1 no cumplían criterios diagnósticos antes del año de vida, mientras que a los 8 años sí los cumplían el 97%, y el 100% a los 20 años de edad. Vamos, que muchas de las manifestaciones van apareciendo con el paso del tiempo.

Nódulos de Lisch (National Eye Institute). Wikimedia Commons
Las manchas café con leche suelen ser la manifestación más precoz, presentes en el primer año de vida en el 99% de los pacientes, y suelen aumentar en número durante la infancia. Ojo porque la presencia de estas manchas puede ser normal en personas sanas sin NF, aunque de manera aislada. En general tienden a aclararse con los años, respetando palmas, plantas y cuero cabelludo, y no suelen causar ningún problema. Las pecas axilares o inguinales (el llamado signo de Crowe) aparecen entre el tercer y quinto año de vida y se consideran un hallazgo muy específico, casi patognomónico. Los neurofibromas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero más tardíamente, después de la pubertad, y son la causa más importante de morbilidad por su tamaño o visibilidad. Un subtipo especial lo constituye el neurofibroma plexiforme superficial, que suele ser congénito con hiperpigmentación y a veces, hipertricosis.
Otros hallazgos cutáneos no tan característicos pero a tener en cuenta en la NF1 incluyen el xantogranuloma juvenil, tumor glómico, melanoma, nevus anémico, hiperpigmentación generalizada y prurito.Existe una forma de NF1 en mosaico llamada NF segmentaria, con afectación localizada y ausencia de antecedentes familiares, aunque con posibilidad de transmisión si existe un mosaicismo gonadal.

Es importante recordar que todos los pacientes con NF1 tienen una mayor predisposición al desarrollo de neoplasias, ya sean benignas (neurofibromas o tumores glómicos) o malignas. Entre 8-12% de estos pacientes van a desarrollar un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, generalmente de la zona de un neurofibroma plexiforme. La presencia de dolor o crecimiento acelerado constituyen signos de alarma. Además hay una mayor incidencia de sarcomas, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, tumores gastrointestinales GIST, feocromocitomas y cáncer de mama. Finalmente, los niños con NF1 tienen un riesgo entre 200 y 500 veces mayor al de la población general de sufrir una leucemia mielomonocítica juvenil (lo que no quiere decir que haya que adoptar medidas rutinarias de exámenes complementarios, pero sí estar atentos).

Dicho esto, hay que decir que el 50% de los pacientes afectos presentarán una forma leve de la enfermedad, y 1/3 desarrollarán complicaciones potencialmente graves. Entre un 30-60% de los pacientes manifiestan trastornos del aprendizaje, y en un 4-8% el CI es < 70. En un 2% pueden presentar hipertensión arterial por estenosis de la arteria renal. Otras posibles complicaciones son ortopédicas (escoliosis, arqueamiento de huesos largos), oftalmológicas (glioma óptico en el 15%), endocrinológicas (talla corta, feocromocitoma), etc.

El seguimiento de estos pacientes tiene como objetivo detectar precozmente las posibles complicaciones, y es multidiciplinar:

  • Valoración de la piel para detectar nuevas lesiones.
  • Control de la tensión arterial.
  • Valoración del desarrollo psicomotor.
  • Evaluación oftalmológica anual.
  • Valoración de anomalías esqueléticas.
  • Informar de los recursos existentes. En España existen dos asociaciones de neurofibromatosis, una en Madrid y otra en Barcelona, y también es útil el portar de enfermedades raras Orphanet.

Podéis comprobar las revisiones periódicas y exploraciones recomendadas en los protocolos de la Asociación Española de Pediatría. A día de hoy no se recomiendan de rutina las técnicas de imagen de tórax ni abdomen, así como la RMN cerebral, salvo en caso de sintomatología sugestiva de complicaciones.
Finalmente, destacar la importancia del consejo genético, en una enfermedad que no tiene tratamiento específico, pero de eso podemos hablar otro día.

Damián cumplía criterios de NF: manchas café con leche, neurofibromas plexiformes (en el dedo y abdomen), signo de Crowe y nódulos de Lisch. De momento, no ha presentado otras complicaciones, aunque lo vemos cada año en la consulta, así como en oftalmología y su médico de familia.

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mas información sobre NEUROFIBROMATOSIS tipo I y GIST:
http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/Neurofibromatosis.htm
fuente
http://www.dermapixel.com/
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Tumores del estroma gastrointestinal asociados con neurofibromatosis tipo1(NF1): revisión de la literatura

6 Ene

2011_0222AQ

Tumores del estroma gastrointestinal asociados con neurofibromatosis tipo1 (NF1): Un Centro de Experiencia Única y revisión sistemática de la literatura incluye 252 casos.

 

Abstracto

Objetivos . 

Los objetivos de este estudio fueron:

(a) aportar nuestra experiencia con respecto a la asociación entre la neurofibromatosis tipo1 (NF1) y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST),

(b) para proporcionar una revisión sistemática de la literatura en este campo, y

(c) para comparar las características de los GIST asociados a NF1 con los registrados como GIST esporádicos. 

Métodos . 

Registramos dos casos de GIST asociados a NF1. Además se revisaron 23 informes de casos / series incluyendo 252 GIST entre los que se  detectaron 126 pacientes con NF1 ; se analizaron y se compararon con los  GIST esporádicos sometidos a tratamiento quirúrgico en nuestro centro los datos obtenidos de diferentes estudios.

 Resultados . 

Los pacientes con NF1 que presentan GIST tenían una relación homogénea M / F con una edad media de 52,8 años. Los GIST asociados a NF1 fueron frecuentemente registrados como tumores múltiples, principalmente localizados de forma incidental, en el yeyuno, con un diámetro medio de 3,8 cm, un recuento mitótico medio de 3.0/50 HPF y sin mutaciones en KIT / PDGFR α, es decir GIST de tipo salvaje. Se compararon estadisticamente estos tumores para ver las diferencias en la edad,  síntomas,  diámetros y localizaciones de los tumores, así como los criterios de riesgo de los GIST asociados a NF1 en comparación con los documentados como GIST esporádicos. 

Conclusiones . 

Los GIST asociados-NF1 parecen tener un fenotipo distinto, específicamente se dan en edad más joven,  localización distal, de diámetro pequeño, y la ausencia de mutaciones en KIT / PDGRF α .

fuente
. Int J Surg Oncol 2013; 2013:398570. Epub 2013 09 de diciembre.
PubMed -PMID:24386562

reflejo

mas información sobre tumores del estroma gastrointestinal asociados con neurofibromatosis tipo1 (NF1), en nuestra Web:

http://www.gistespaña.es/Ventanas/Neurofibromatosis.htm

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Feocromocitoma y GIST simultaneamente en 14 pacientes con NF-1(neurofibromatosis tipo I)

18 Ago

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 El resumen que se publica a continuación describe la concurrencia simultánea de Feocromocitoma y GIST en 14 pacientes con  NF-1. La concurrencia simultánea de estos dos tipos de tumores ha sido una característica notable en GIST pediátrico en mujeres y Gist con defecto en SDH. La NF-1 y SDH son proteínas “supresoras de tumores” en el sentido amplio del término, cada una de estas proteínas actúa de una manera completamente diferente en la célula, y en diferentes vías.

GIST con SDH defectuosa se produce en el estómago. GIST con NF-1 es más frecuente el intestino, aunque aquí se describe a 4 pacientes de 14 con NF-1 primario en el estomago.


PUBLICACIÓN:

Am J Med. 2013 Feb; 126 (2):174-80. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.07.022. Los tumores del estroma gastrointestinal y feocromocitoma en pacientes con neurofibromatosis tipo I. Vlenterie M, Flucke U, Hofbauer LC, Timmers HJ, Gastmeier J, Aust DE, Van der Graaf WT, Wesseling P, Eisenhofer G, prestamistas JW. SourceDepartment de Oncología Médica, Centro Médico de la Universidad de Radboud Nijmegen, Nijmegen, Países Bajos.

 

Abstracto

ANTECEDENTES:

La  Neurofibromatosis rara vez puede predisponer a tumores del estroma gastrointestinal y feocromocitoma.

 

MÉTODOS: 

Una mujer de 59 años de edad con neurofibromatosis presentó feocromocitoma de la glándula suprarrenal izquierda. Durante la cirugía, se eliminaron 3 tumores estromales gastrointestinales adyacentes al estómago y al intestino delgado. A pesar de la profilaxis adecuada para la  trombosis, la paciente murió de una embolia pulmonar 2 días después de la operación. El segundo paciente, un hombre de 55 años de edad con neurofibromatosis del tipo I y feocromocitomas bilaterales, tenía varios pequeños tumores del estroma gastrointestinal adyacentes al yeyuno durante la cirugía.

 Una revisión de la literatura se realizó para identificar a los pacientes con neurofibromatosis I con concurrencia de feocromocitoma y tumores del estroma gastrointestinal y definir las características clínicas específicas de estos pacientes.

 

RESULTADOS: 

Se han notificado además de nuestros 2 pacientes, otros 12 casos de neurofibromatosis I con la aparición concomitante de feocromocitomas y tumores del estroma gastrointestinal. Los feocromocitomas suprarrenales tenían ubicaciones en todos los pacientes. Dos de los 14 pacientes tenían un feocromocitoma mixto/ ganglioneuroma. En 4 de los 14 pacientes, los tumores del estroma gastrointestinal se encuentran a lo largo del estómago. Los tumores del estroma gastrointestinal en nuestros 2 pacientes no mostraron mutaciones somáticas en los genes KIT y PDGFRA. Una embolia pulmonar se diagnostica en 4 pacientes.

 

CONCLUSIONES: 

La aparición simultánea de tumor del estroma gastrointestinal y del feocromocitoma debe ser considerada en todos los pacientes con neurofibromatosis que  presenten una masa abdominal con síntomas sugestivos de feocromocitoma. Por lo tanto, un feocromocitoma debe ser descartado antes en un paciente con neurofibromatosis que se somete a cirugía para un tumor del estroma gastrointestinal debido a que un diagnostico de  feocromocitoma conlleva un alto riesgo de complicaciones potencialmente mortales durante la cirugía cardiovascular. Finalmente, esta combinación puede estar asociada con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, pero se necesitan más estudios para confirmarlo.

FUENTE
asociación americana de pacientes de gist

GSI-logo

 

 

NEUROFIBROMATOSIS Y GIST

22 May

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COMENTARIOS ASCO 2013

Se ha presentado en ASCO 2013 una publicación con el titulo:

Tumor del estroma gastrointestinal asociado con neurofibromatosis tipo I.

 

 ANTECEDENTES:

  La mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tienen o mutaciones en KIT o en PDGFRA. Los pacientes con Neurofibromatosis tipo 1 causada por mutaciones en el gen NF1 tienen un mayor riesgo de desarrollar GIST, puede que no tengan  mutaciones  en ambos genes. En este estudio, se analizaron las características clínicas y patológicas asociadas de la NF-1 GIST

 
Texto completo:   http://meetinglibrary.asco.org/content/112667-132
 

Conclusiones: GIST NF1 es una entidad rara de GIST y tiene características distintivas de los GIST esporádicos convencionales. Las terapias disponibles para el tratamiento de  los GIST convencionales, parece ser ineficaces para NF1 con GIST recurrentes y avanzados.

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 COMENTARIOS

GIST en Neurofibromatosis 1

Neurofibromatosis 1 (NF1) es un gen supresor de los tumores que codifica la proteína neurofibromina, un miembro de la familia de la proteína reguladora RAS. La inactivación del gen NF1 se presenta en aproximadamente 1 de 3.000 nacimientos, por lo que es una condición relativamente común. La  NF1 puede ser una enfermedad familiar que implica un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los casos pueden ocurrir al azar (de forma esporádica, no familiar). Las características que presentan los pacientes con NF1 incluyen anomalías de pigmentación, como manchas de café con leche (lunares de color marrón claro), una predisposición a diversos tipos de cáncer, y múltiples neurofibromas (tumores benignos de la vaina del nervio). Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan tumores de la vaina nerviosa periférica.

Las personas afectadas por la NF1 tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar tumor del estroma gastrointestinal (GIST) que la población general. La prevalencia de GIST es aproximadamente 5-25% en la población con NF1.

Los GIST en pacientes con NF1 suelen ser diagnosticados a una edad más temprana que en los pacientes con GIST esporádicos típicos. Los pacientes con NF1 a menudo muestran múltiples GIST, y los GIST en el intestino delgado superan en número a los GIST gástricos (en contraste con el mayor porcentaje de tumores gástricos en pacientes con GIST esporádicos).

 Los tumores GIST en NF1 no suelen tener  mutaciones en el gen c-kit o el gen PDGFRA. Los tumores GIST en NF1 raramente hacen metástasis.

FUENTE

colectivogist