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Síntesis: diferentes tipos de mutaciones en GIST y la terapia dirigida para estos subtipos.

27 Abr

Es muy importante comprender los diferentes tipos de mutaciones en GIST y la terapia dirigida para estos subtipos

Diapositiva del doctor Jon Trent,

@JTrentMDPhD

Director asociado @SylvesterCancer. Director #Sarcoma y #GIST . Miami, Florida

"punto de encuentro y de información de los pacientes de GIST"

La importancia de conocer la mutación de tu gist para optimizar y personalizar el tratamiento: El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS- y el Hospital Vall d’Hebron determinaran la mutación de tu GIST.

16 Abr

El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebron de Barcelona, está poniendo en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GISTdirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.

El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuito para aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.

Contacto para los los centros interesados en enviar muestras:

adriana.crc@grupogeis.org

La determinación se realizará en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona

Megáfono

Dirigido a hospitales de toda España que no dispongan de secuenciación

ADN

Conocer las mutaciones de KIT/PDGFRA es crítico para el tratamiento

fuente

Dr. César Serrano García, MD, PhD

DrCeSarcoma

Sarcoma Translational Research Group

Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

los familiares y pacientes de GIST ……

ampliamos información

informa

“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

Profundizamos en la información dada en nuestro ultimo “post” sobre la importancia de conocer la mutación de tu gist: GIST deficiente en Succinato Deshidrogenasa- SDH-, el 10% de los GIST.

8 Abr

¿Qué es la succinato deshidrogenasa – SDH-?

La SDH es un complejo enzimático mitocondrial llamado succinato deshidrogenasa . Las enzimas actúan como catalizadores que provocan una reacción química. La  SDH acelera la conversión de succinato en fumarato. Esta conversión es una parte importante del metabolismo celular. El complejo SDH juega un papel fundamental en el ciclo del ácido cítrico conocido como ciclo de Krebs (un ciclo de energía celular) que impulsa a todas las células. (El ciclo de Krebs es la secuencia de reacciones mediante las cuales la mayoría de las células vivas generan energía durante el proceso de respiración aeróbica o basada en oxígeno).

El complejo SDH actúa como supresor de tumores: cuando el complejo está funcionando, evita que las células crezcan y se dividan sin control. La deficiencia de SDH es causada por una pérdida de función en uno de los genes que codifican las subunidades de SDH ( SDHA , SDH B, SDHC y SDHD ). Una mutación en las subunidades SDHx puede resultar en una deficiencia de SDH. Lo mismo ocurre con una epimutación que hace que el gen SDHC no se traduzca. Los GIST deficientes en SDH son una clase única de GIST definida por tinción inmunohistoquímica negativa (IHC) para succinato deshidrogenasa B ( SDHB). Tanto las formas mutantes como epimutantes de la deficiencia de SDH causarán una tinción de SDHB negativa.

En el pasado, los pacientes con GIST que dieron negativo para el GIST mutante de KIT / PDGRFA y que no respondieron al protocolo de tratamiento farmacológico estándar para GIST se clasificaron como de tipo salvaje-“wild typeEl GIST deficiente en SDH, identificado en 2011 *, tiene muchas similitudes con el GIST mutante de KIT / PDGRFA, pero posee un mecanismo de conducción profundamente diferente. Todavía se llama GIST debido al contexto (como un sarcoma) en el que se encuentra. Los estudios genéticos han identificado la mutación / epimutación de genes adicionales, como los genes succinato deshidrogenasa (SDH) A, B, C y D. Estas mutaciones identificadas más recientemente pueden clasificarse como deficientes en SDH, epimutantes en SDH o competentes en SDH (tales como BRAF, NF1, NTRK ).

* En la Clínica Pediátrica y GIST de tipo salvaje y pediátrico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) de 2011, los especialistas en sarcoma pediátrico que estudiaron a pacientes con GIST de tipo salvaje confirmaron el defecto en la SDH en una de las series más grandes de pacientes jóvenes con GIST de tipo salvaje jamás estudiadas. Nota: ‘Wildtype’ ha sido una frase general para “no lo sabemos todavía”, que identifica a aquellos sin mutación encontrada en KIT o PDGFRA. A medida que se identifican más mutaciones, la categoría de tipo salvaje se vuelve obsoleta.

Síndromes relacionados

Los pacientes que dan positivo en la prueba de mutación SDHX  puede estar en riesgo de dos síndromes relacionados: la tríada de Carney y síndrome de Carney-Stratakis .

La tríada de Carney es una afección sindrómica que puede incluir GIST, paragangliomas y condromas pulmonares. Esta epimutación de SDHC se encuentra principalmente en pacientes más jóvenes y no parece ser hereditaria, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx . La tríada de Carney lleva el nombre del Dr. J. Aidan Carney, quien la describió por primera vez en 1977. En la tríada de Carney , hay una función de SDH alterada (inactivación epigénica de SDH a ​​través de hipermetilación de SDHC), pero generalmente no es de línea germinal. La tríada de Carney puede incluir GIST, condromas pulmonares, paragangliomas (tríada de Carney ‘completa’) o simplemente GIST y condromas pulmonares (tríada de Carney ‘incompleta’). La existencia de cualquiera de estos tumores constituye un diagnóstico de TAC cuando la edad (pediátrica) y el sexo (mujeres) son factores predominantes.

El síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación de la línea germinal (que ocurre en cualquiera de las subunidades SDH ) están predispuestos a GIST y paraganglioma. Si se encuentra una mutación de SDHx en la línea germinal, entonces está indicado el asesoramiento genético, junto con el cribado mutacional de los parientes de primer grado. Los pacientes con síndrome de Carney-Stratakis, causado por una mutación de SDHB, SDHC o SDHD, son propensos a GIST, además de otros tumores raros, y requieren detección regular de paragangliomas y feocromocitoma.

mutaciones?????

Debido a estos subconjuntos raros, la necesidad de pruebas mutacionales es crítica. Los medicamentos dirigidos que funcionan bien para los GIST positivos a KIT / PDGFRA, en la mayoría de los casos, no son efectivos para mutaciones deficientes en SDH o competentes en SDH. Conocer su mutación le ahorrará tiempo dedicado a un fármaco poderoso, pero ineficaz, y con suerte lo guiará en el camino hacia el tratamiento más adecuado para su GIST, o si aún no existe un protocolo de fármaco, a un ensayo clínico.

SDH y otros cánceres

Los defectos en la SDH también provocan otros cánceres, como el paraganglioma, el feocromocitoma y el carcinoma de células renales. Antes de que se identificara el GIST deficiente en SDH en el contexto del sarcoma, se estudió como un componente de un síndrome de frecuencia que involucraba cáncer neuroendocrino. La deficiencia de SDH se ha convertido en una causa genética común en varios cánceres.

¿Es muy común el GIST deficiente en SDH?

Se estima que hay aproximadamente 3500-6000 nuevos casos de GIST diagnosticados anualmente en los EE. UU.  En España se diagnostican aproximadamente entre 500 y 600 gist anuales. Aproximadamente el 10% de los pacientes con GIST son deficientes en SDH.

Diagnóstico

La presentación clínica del GIST deficiente en SDH es similar al GIST mutante de KIT / PDGFRa con una excepción principal. Los GIST deficientes en SDH ocurren casi siempre exclusivamente en el estómagoLos síntomas de un tumor de estómago pueden incluir:

  • Sensación de plenitud
  • Náusea
  • Pérdida de apetito
  • Pérdida de peso
  • Dolor de estómago
  • Vómito con sangre (parece posos de café)
  • Fatiga / cansancio constante
  • Anemia
  • Heces con sangre (parece alquitrán)
  • Masa palpable en el cuadrante superior derecho

Los pacientes a los que se les diagnostica inicialmente una masa estomacal que se sospecha es GIST, deben someterse a una biopsia guiada por ecografía antes de comenzar cualquier tratamiento. Las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) del material tumoral extraído determinarán si es GIST (CD117 o KIT positivo) y si podría ser SDHB negativo. Si la tinción IHC para SDHB es negativa, el tumor es deficiente en SDH y debe someterse a pruebas para detectar mutaciones o epimutaciones en SDH. Los pacientes con GIST deficiente en SDH no requieren pruebas para las mutaciones KIT / PDGFRa.

Evaluación de riesgos

Este tipo de GIST se comporta de manera diferente a KIT / PDGFRA GIST. Esta enfermedad puede presentarse con uno o varios tumores en el estómago (multifocales). Un tumor que se extirpa quirúrgicamente puede reaparecer, ya sea cerca del sitio original (una reaparición local) o en un sitio distante como el hígado. Las recidivas locales en el estómago pueden ser un solo tumor o múltiples tumores de estómago. Cuando un tumor reaparece en un sitio distante, se denomina metástasis. Si bien todo lo anterior es común tanto con el KIT / PDGFRA como con el GIST deficiente en SDH, lo que distingue al deficiente en SDH es que afecta de manera desproporcionada a mujeres y personas más jóvenes.

Tratamiento

Es importante encontrar médicos con experiencia en GIST. Esta experiencia se presenta en dos tipos básicos: expertos en cánceres pediátricos y expertos en cáncer GIST en adultos. Ambos tienen perspectivas y experiencias únicas. El mejor enfoque podría ser cuando los médicos de ambos campos colaboran entre sí.

Cirugía

Tumor primario:

La cirugía de conservación de órganos suele ser la terapia de primera línea. Debe evitarse la resección gástrica completa. Es importante determinar el genotipo GIST antes de un tratamiento neoadyuvante o una cirugía gástrica mayor. Es poco probable que la terapia neoadyuvante actual (imatinib) funcione.

Tumor recurrente

También es apropiada una cirugía de seguimiento para eliminar obstrucciones y / o detener el sangrado. No se recomienda la cirugía de rescate o eliminación de volumen.

Medicamentos aprobados

No existen terapias farmacológicas aprobadas específicamente para los GIST deficientes en SDH, aunque hay al menos uno actualmente en un ensayo clínico para la forma hipermetilada. Un consorcio de GIST pediátricos y deficientes en SDH se ha creado para abordar este problema.

Hay medicamentos aprobados para GIST mutante de KIT / PDGFRa (Sutent, Regorafenib) que han dado lugar a algunas respuestas informadas en GIST deficiente en SDH. Estos son informes de casos y retrospectivas y no ensayos clínicos. Las tasas de respuesta han sido de hasta un 20%. Actualmente no existen criterios para predecir quién responderá.

mas información

Tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST) de KIT y PDGFRA: hoja informativa de biomarcadores de ESMO .

fuente

https://liferaftgroup.org/

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

No nos cansamos de decirlo: la importancia de conocer la mutación de tu gist para optimizar y personalizar el tratamiento.

6 Abr

El análisis de las mutaciones es probablemente un factor clave para predecir la evolución de la enfermedad, y determinará las opciones de tratamiento después de que se haya extirpado el GIST primario o se haya realizado una biopsia.

La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los genes KIT o PDGFRA y en una parte de esos genes llamados exones (similares a un compartimento en un tren).

Recomendamos encarecidamente que todos los pacientes con GIST soliciten que se les realicen pruebas mutacionales. Las pruebas mutacionales son especialmente importantes en el caso de los tumores del grupo de alto riesgo.

Debería ser  obligatorio antes de considerar el tratamiento adyuvante (es decir, preventivo) con imatinib después de la cirugía y en pacientes en los que el GIST se ha extendido a otras partes del cuerpo.

El análisis mutacional ayuda a definir la dosis de imatinib y las probabilidades de efectividad de los otros fármacos. (Por ejemplo, los GIST con mutación PDGFRA D842V no se benefician del imatinib, por lo que no se debe prescribir imatinib a un paciente con  GIST PDGFRA D842V). Los nuevos fármacos- avapritinib- en fase de aprobación, están disponibles para este tipo de GIST través de programas de uso extendido.

La importancia de las pruebas de biomarcadores (mutacionales)

Las pruebas de biomarcadores se refieren al análisis de tejido neoplásico para buscar mutaciones relevantes, alteraciones genéticas, proteínas y otros biomarcadores. Las pruebas de biomarcadores se utilizan para identificar alteraciones o cambios únicos del ADN dentro de las células cancerosas que determinan cómo se comporta y crece un tumor.

¿Qué es un biomarcador?


Un biomarcador es una característica del cuerpo que puede medir y que puede usarse para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad. En el diagnóstico de cáncer, los biomarcadores son las proteínas que se utilizan para identificar un cáncer. Una mutación impulsora es una mutación somática que se cree que tiene un papel clave en la progresión de un cáncer específico. Estas mutaciones ocurren por daño a los genes en una célula individual durante la vida de un individuo y para GIST se desconoce la causa de ese daño. Las mutaciones son cambios anormales en los genes y estas anormalidades causan cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan cuando se supone que no deben estar creciendo.

En aproximadamente el 85% de los casos de GIST, durante una tinción inmunohistoquímica (IHC), la presencia de una tinción positiva en la proteína c-KIT y DOG1 con la morfología de la célula es suficiente para confirmar el diagnóstico de GIST.

Una vez que su patólogo haya confirmado su diagnóstico de GIST, el patólogo enviará los resultados a su oncólogo tratante. Después de evaluar su riesgo / etapa, recomendarán los siguientes pasos para su tratamiento. La cirugía es el tratamiento estándar de oro para GIST. Si su (s) tumor (s) es resecable, se realizará una cirugía. Después de la cirugía, si se recomienda medicación adyuvante, se recomienda encarecidamente realizar pruebas de biomarcadores (también conocidas como pruebas mutacionales) para identificar su tipo de mutación y asegurarse de que está tomando la dosis correcta y el tratamiento correcto. El tipo más común de prueba de biomarcadores / mutaciones es la que analiza genes o biomarcadores específicos. En este caso, generalmente se le hace una prueba primero para KIT y PDGFRa (los genes mutados más comunes en GIST. ) Si los resultados de esta prueba no muestran ninguna mutación en KIT o PDGFRa (también conocido como tipo salvaje), entonces es necesario realizar una prueba avanzada de biomarcadores para encontrar el oncogén que está impulsando su GIST. Las pruebas avanzadas analizan una amplia gama de genes (~ 200 – 800 genes). Las mutaciones / biomarcadores más comunes de esta prueba son: SDHx, NF1, BRAF o NTRK.

En algunas mutaciones, como la SDH, se recomiendan las pruebas genéticas de la línea germinal. La diferencia entre estas pruebas es que esta prueba no analiza el “tejido tumoral”, sino que analiza el “tejido normal”. Mutaciones de la línea germinal, a menudo denominadas familiares o hereditarias. En estos casos, la mutación se transmite directamente de padres a hijos en el momento de la concepción. Las mutaciones SDHx o NF1 pueden indicar una mutación de la línea germinal y esos pacientes deben recibir asesoramiento genético adicional para identificar esta mutación entre otros miembros de la familia.

¿Qué debo considerar como paciente de GIST?  

La realización de pruebas de biomarcadores es el paso más importante que puede dar su oncólogo para determinar el mejor tratamiento dirigido posible. Cuando se conoce la mutación específica que impulsa su cáncer, el médico puede personalizar su tratamiento y asegurarse de que está recibiendo el estándar de atención más eficaz. Aunque las pruebas al comienzo del tratamiento son importantes, también se pueden volver a realizar si el cáncer reaparece, ya que puede ser una mutación diferente la que impulsa el crecimiento del nuevo tumor.

Prueba básica de biomarcadores

Las pruebas básicas de biomarcadores están evaluando la mutación primaria en los genes KIT y PDGFRA. Esta prueba encontrará la mutación impulsora básica para aproximadamente el 85% de todos los pacientes con GIST y, para ellos, no se necesitarán más pruebas mutacionales.

Esta prueba identificará a los pacientes con las mutaciones más comunes, como las mutaciones del exón 11 de KIT altamente sensibles a imatinib, aquellos que necesitan una dosis más alta de imatinib (mutaciones del exón 9 de KIT), así como algunos de los que son completamente resistentes a los tres fármacos aprobados para GIST (mutaciones de PDGFRA D842V en el exón 18). Todos los pacientes con GIST que se consideren para la terapia con medicamentos y que tengan suficiente tejido para realizar la prueba deben someterse a esta prueba.

Prueba avanzada de biomarcadores

Para todos los pacientes con GIST en los que no se encuentra una mutación con las pruebas básicas, se requerirán pruebas de biomarcadores avanzados (mutacionales). Muchos oncólogos están realizando más pruebas avanzadas, como las pruebas genómicas integrales del cáncer, para probar varios cientos de genes en busca de mutaciones que las pruebas específicas pasan por alto.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con GIST no presentarán una mutación en el gen KIT o PDGFRA . Esto se descubrirá en pruebas de diagnóstico básicas que prueban las mutaciones en estos dos genes. Se dice que estos pacientes son KIT / PDGFRA- Wild-typeWT -o, a menudo, simplemente “GIST de tipo salvaje”. Si bien en el pasado esto se utilizaba principalmente para determinar que un paciente no necesitaba medicación, ya que realmente no había opciones para los pacientes más allá de las mutaciones comunes de KIT y PDGFRA, eso ha cambiado en los últimos años y se han desarrollado medicamentos (o se encuentran actualmente en el mercado). trial) para algunas de estas mutaciones más raras, lo que destaca aún más la necesidad de estas pruebas.

El primer paso para aislar uno de los grupos más grandes de KIT / PDGFRA WT es en realidad una mancha. En la mayoría de los casos, los GIST deficientes en SDH podrían identificarse mediante una tinción negativa en la proteína SDHB. Una tinción de SDHB negativa indica algún tipo de deficiencia de SDH que se puede encontrar con más pruebas mutacionales. 

Aunque enumeramos la tinción SDHB como primer paso, es posible realizar los pasos al mismo tiempo.

Si la tinción de SDHB vuelve como SDHB positiva, significa que probablemente no tenga GIST deficiente en SDH y se necesiten pruebas de biomarcadores adicionales. Esto es altamente especializado y algunos centros prueban múltiples mutaciones al mismo tiempo. Algunas de estas pruebas están más especializadas para buscar las mutaciones que se encuentran con mayor frecuencia en GIST.

Hay varios subtipos de GIST y todo el tiempo se descubren nuevos objetivos. Existen formas más nuevas de pruebas avanzadas como el ADN tumoral circulante (ADN-ct) que ayudarán a comprender la complejidad de su enfermedad y qué tipos de GIST responderán mejor a los diferentes tratamientos.

Resumen: Las mutaciones que se pueden encontrar en nuestros GIST

Las mutaciones de KIT se producen en aproximadamente el 80% de los GIST:

Exón 9: sobre todo en tumores del intestino delgado intestino delgado

Exón 11: la mutación más común, que puede ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal

Exón 13: poco frecuente

Exón 17: poco frecuente

Las mutaciones del PDGFRA se producen en aproximadamente el 10% de los GIST:

Exón 12

Exón 14 es muy raro

Exón 18 es el más común, casi exclusivamente en el estómago

GIST familiar / hereditario con mutación de KIT

Se trata de formas hereditarias de GIST en las que las mutaciones de KIT están presentes en todas las células del cuerpo y se heredan genéticamente en las familias.

Son extremadamente raros y sólo se ha identificado un pequeño número de familias en todo el mundo.

E-GIST

En muy raras, ocasiones los GIST se encuentran fuera del tracto gastrointestinal. Estos tipos suelen llevar mutaciones que se encuentran en los GIST más comunes

Estos E-GIST se tratan de la misma manera que los otros GIST más comunes.

Tipos especiales de GIST poco frecuentes

GIST “Wild-type”

Cuando no hay mutaciones en los genes KIT o PDGFRA – esto ocurre en aproximadamente el 10-15% de los GIST.

Gist Deficientes en   Succinato Deshidrogenasa

La mayoría de los GIST Wild-type pueden estar relacionados con una deficiencia de la enzima del ciclo de Krebs llamada SDH (succinato deshidrogenasa). Estos se denominan GIST deficientes en SDH y se producen bien por una mutación en el gen SDH o por el silenciamiento del gen a través de otros mecanismos.

Algunos tipos de GIST con deficiencia de SDH pueden asociarse a otros tumores como el paraganglioma y el condroma pulmonar como parte de determinados síndromes.

Ejemplo: El GIST con deficiencia de SDH puede presentarse como lo que se denomina Tríada de Carney, que es una combinación de GIST y otros dos tipos de  tumores, el condroma pulmonar y el paraganglioma. Los GIST de este síndrome se deben a mutaciones en el gen SDH del tumor y no se deben una mutación heredada en la línea germinal.

Síndromes heredados

Los GIST con deficiencia de SDH también pueden aparecer como parte del síndrome de Carney-Stratakis . En este grupo de pacientes existe una mutación hereditaria, una mutación heredada en el gen SDH que causa GIST y otros tumores como los paragangliomas.

Neurofibromatosis 1 y GISTs

La NF1 es una enfermedad genética rara caracterizada por múltiples neurofibromas (un tumor formado en la vaina de una célula nerviosa), pigmentación café con leche. Algunos pacientes con NF1 también pueden desarrollar tumores GIST, más comúnmente en el intestino delgado y menos frecuentemente en el estómago y en el intestino grueso.

Subtipos de GIST extremadamente raros

Hay algunos subtipos de GIST extremadamente raros que pueden encontrarse utilizando las últimas técnicas de secuenciación genómica. Entre ellos se encuentran el GIST con mutación BRAF (<1%) y el GIST de fusión NTRK (0,5%).

GIST cuádruple Wild-type

Estos tipos de GIST han recibido este nombre porque carecen de mutaciones/anormalidades en los cuatro genes KIT, PDGFRA, SDH o BRAF. Algunos de ellos pueden tener mutaciones del gen NTRK. En la actualidad no sabemos de estos GIST y se necesita más investigación para caracterizar estos subtipos raros de GIST.

fuentes




"PUNTO DE ENCUENTRO Y DE INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES DE GIST"

El tipo y la ubicación genética de las mutaciones de KIT predicen la supervivencia sin progresión en imatinib como tratamiento de primera línea en los tumores del estroma gastrointestinal: una mirada al exón

16 Mar

AUTORES

Lorena Incorvaia 1Daniele Fanale 2Bruno Vincenzi 3Ida De Luca 2Tommaso Vincenzo Bartolotta 4Roberto Cannella 4Gianni Pantuso 5Daniela Cabibi 6Antonio Russo 2Viviana Bazán 1Giuseppe Badalamenti 2

En estudios previos sobre GIST localizados, las deleciones y mutaciones del exón 11 de KIT que implican a los codones 557/558 mostraron una influencia pronóstica adversa sobre la supervivencia libre de recurrencia. En el contexto metastásico, hay datos limitados sobre cómo el tipo de mutación y la ubicación del codón podrían contribuir a la variabilidad de la supervivencia libre de progresión (SLP) al tratamiento con imatinib de primera línea. Analizamos el tipo y localización genética de las mutaciones en  KIT y PDGFRA en 206 pacientes de una base de datos del Sistema GIST recopilada de forma prospectiva en un centro de referencia italiano entre enero de 2005 y septiembre de 2020. Al describir el panorama mutacional, nos centramos en las características clínico-patológicas de acuerdo con las mutaciones críticas e investigamos el papel predictivo del tipo y la ubicación del gen de las mutaciones del exón 11 de KIT en pacientes metastásicos tratados con imatinib en primera línea. Nuestros datos mostraron un impacto predictivo de la variante patogénica del exón 11 de KIT en la supervivencia libre de progresión (SLP) al tratamiento con imatinib: los pacientes con deleción o inserción / deleción (delins) en los codones 557/558 tuvieron una supervivencia libre de progresión (SLP) más corta (mediana de SSP: 24 meses) en comparación con los pacientes con una deleción en otros codones, o duplicación / inserción / SNV (mediana de SLP: 43 y 49 meses, respectivamente) ( p<0,001). Estos resultados alcanzaron un valor independiente en el modelo multivariado, que mostró que la ausencia de deleciones del exón 11 o delins 557/558, el sexo femenino, el diámetro del tumor primitivo (≤5 cm) y la leucocitosis polimorfonuclear (> 7,5 109 / L) fueron factores significativos de una supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada. El análisis del papel predictivo de los PV de PDGFRA no mostró resultados significativos. Nuestros resultados también confirman la biología agresiva de las deleciones / delins 557/558 en el entorno metastásico y permiten predecir al inicio qué pacientes con GIST desarrollarían antes una resistencia al tratamiento con imatinib de primera línea.

texto integro y original

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33673554/

OTROS ESTUDIOS CERTIFICAN QUE:

Las mutaciones del exón 11 en los codones 557 y 558 están relacionadas tanto con un alto riesgo de recurrencia así como con una sensibilidad pronunciada al imatinib. Por otro lado, pueden desarrollar una resistencia temprana al imatinib, especialmente en el contexto metastásico. 25 Esto implica que la terapia adyuvante con imatinib puede administrarse durante más de 3 años en un entorno individualizado.

TEXTO INTEGRO:

Por qué todavía necesitamos una mejor clasificación de riesgo para GIST:

https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-021-09620-9?fbclid=IwAR3kZR1JxaZp4lkKy3ahVvc7U9DFIg2M_x3LsPDkDJEBHR4FWx_z3chH2cs

“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

La importancia de las mutaciones en el tratamiento de nuestro GIST. Conceptos. Dos contribuciones del equipo sarcomas del @VHIO@vallhebron

11 Nov

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH y otras mutaciones minoritarias, son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

¿¿¿¿¿Cuál debe de ser nuestra actitud como paciente ante un diagnostico de gist???

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética

En muchos hospitales de España , aun no se realiza esta prueba a los pacientes de GIST.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento.

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías nacionales e internacionales(ESMO, GEIS, etc.), las pruebas mutacionales para pacientes con GIST, LAMENTABLEMENTE, actualmente no son un tratamiento estándar. 

Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS) para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

KIT es una proteína específica, se hace por sólo un tipo de células adultas, incluyendo ICCs GIST. El paso esencial en el diagnóstico de GIST es probar si las células tumorales expresan KIT. Esto se hace mediante la tinción de la muestra de tejido con un anticuerpo que reconoce KIT: inmunohistoquímica . El tejido teñido se examina bajo el microscopio.

Clarificando conceptos

Dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Para que quede claro!!!!!

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo: Exon 9. Exon 11. Exon 13. Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis) D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST. Resistente a Imatinib. No descritas respuestas en estos tumores.

Entonces, ¿ ¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

Además de mutaciones en KIT  y  PDGFRA , puede haber otras mutaciones

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

Además, NO todos los gist con mutaciones en KIT o PDGFRA, responden a los fármacos habituales para nuestro tratamiento, por ejemplo GIST con mutación PDGFRA exón 18 D842V

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.

  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.

  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación.

La importancia de las mutaciones genéticas en el tratamiento del sarcoma

Dos contribuciones recientes de nuestro @VHIO@vallhebron equipo a #sarcoma Y #PrecisionMedicine

1 ⃣@CCR_AACR Una reseña sobre #GIST biología y perspectivas de futuro

Dorso de la mano con el dedo índice señalando hacia abajo

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/19/5078…

2 ⃣@Annals_Oncology Un documento internacional de consenso sobre #NTRK sarcomas fusionados

Dorso de la mano con el dedo índice señalando hacia abajo

http://annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42297-5/

Barcelona, 16 de octubre de 2020.– Los sarcomas son un grupo de neoplasias muy heterogéneo. La gran mayoría de ellos tienen una elevada tasa de curación, pero algunos son más agresivos, y pueden ocasionar recaídas en los pacientes, e incluso metástasis. La investigación de los últimos años ha permitido profundizar en el conocimiento sobre este tipo de tumor e identificar mejor cuáles son las características moleculares que hacen que se comporte de una forma u otra.

Dos artículos recientes en los que ha participado el Dr. César Serrano, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), profundizan en el estado actual del tratamiento de estos tumores, tanto poniendo de relieve la evolución y los retos de futuro como ofreciendo herramientas que ayuden en la práctica clínica para un mejor diagnóstico y para avanzar en la medicina personalizada.

Desafíos y oportunidades en el tratamiento del GIST

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor infrecuente, lo que ha dificultado realizar estudios clínicos para encontrar nuevos fármacos. El descubrimiento de que el 85% de estos tumores presentaban una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en PDGFRA, supuso un cambio importante para su tratamiento, con el desarrollo de imatinib. Sin embargo, seguía habiendo pacientes que no se beneficiaban ni de este fármaco ni de inhibidores posteriores, o que desarrollaban resistencia al tratamiento.

SUZANNE GEORGE, MD
Dana-Farber Cancer Institute

En un artículo publicado en Clinical Cancer Research1, el Dr. César Serrano y la Dra. Suzanne George, del Centro de Sarcoma del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estados Unidos), hacen una revisión de cuál es la situación actual en el tratamiento del GIST, cómo ha evolucionado en la última década y cuáles son los retos de futuro a los que se enfrentan los investigadores de este tipo de sarcoma.

Dr. César Serrano, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO)

“En el último año ha sido fundamental el desarrollo de dos nuevos fármacos, avapritinib y ripretinib, que han mejorado aún más la inhibición de la tirosina quinasa y han permitido abordar la heterogeneidad tumoral en los GIST resistentes a imatinib”, explica el Dr. César Serrano, quien añade que esto ha sido posible gracias a la investigación que ha permitido identificar los mecanismos estructurales y funcionales tanto de la respuesta como de la resistencia a los fármacos.

En el artículo se señala también que los dos principales desafíos clínicos que se han de afrontar en los próximos años implican la erradicación del tumor en pacientes con GIST en estadios iniciales de la enfermedad y la maximización de la respuesta tumoral en el estadio tardío. “Para tener éxito en esto será importante seguir profundizando en la comprensión de los mecanismos que hay tras la adaptación a la inhibición de KIT y la evasión de la apoptosis, la evolución del tumor después de sucesivas líneas de tratamiento, y explorar estrategias terapéuticas creativas clínicamente novedosas”, añade el Dr. Serrano, quien expone como, para lograr todo esto, será importante el desarrollo de la biopsia líquida, que permita hacer un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento de la enfermedad, así como la necesidad de nuevas terapias de combinación. “Dos décadas de investigación clínica y traslacional activa han servido para tener suficiente evidencia preclínica y clínica de la importancia de bloquear simultáneamente varios mecanismos de resistencia o adaptación, algo posible precisamente con estos tratamientos combinados”.

“Larotrectinib y Entrectinib en los sarcomas de fusión TRK”. El cáncer de fusión TRK ocurre cuando el gen NTRK se fusiona con otro gen. Esto conduce a la sobreproducción de una nueva proteína TRK que estimula el crecimiento de las células tumorales (conductor oncogénico). Las fusiones de TRK pueden ocurrir en muchos tipos de cáncer diferentes, incluidos algunos sarcomas. En GIST, este tipo de fusión génica es extremadamente raro

Consenso para el sarcoma con fusiones del gen NTRK

Las fusiones genéticas que comprometen los genes NTRK1, NTRK2, o NTRK3 pueden dar lugar a varios tipos de cáncer. La mayor subclase de tumores que tienden a tener estas fusiones son precisamente los sarcomas, especialmente los tumores estromales gastrointestinales. Los tumores con fusiones NTRK rara vez tienen otras mutaciones oncoiniciadoras, lo cual limita la eficacia de la mayoría de los agentes dirigidos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido novedosos agentes dirigidos a las proteínas tropomiosina receptor quinasa (TRK, por sus siglas en inglés), que han marcado una nueva era en la oncología de precisión con las aprobaciones de larotrectinib y entrectinib.

“Sin embargo, la rareza y la complejidad diagnóstica de las fusiones de genes NTRK plantean una serie de preguntas y desafíos para los médicos”, explica la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica experta en sarcomas del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien añade que “para abordar estos desafíos, la Red Mundial de Sarcoma convocó dos reuniones de oncólogos y patólogos expertos en sarcomas a partir de las cuales desarrollamos una guía práctica sobre el manejo de pacientes con sarcoma que albergan fusiones del gen NTRK”. Dicha guía ha sido publicada en la revista Annals of Oncology2.

En esta guía se ha desarrollado un algoritmo que indica qué hay que hacer en los pacientes con sarcoma para poder identificar mejor a aquellos que presentan fusiones NTRK y que obtendrían un mayor beneficio con la administración de los inhibidores TRK. “Estos inhibidores brindan nuevas opciones de tratamiento personalizado con el potencial de extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida en algunos pacientes. La integración de las pruebas de fusión NTRK en el diagnóstico actual de los pacientes con sarcoma es especialmente desafiante debido a la rareza de este biomarcador”, añade el Dr. Serrano.

De esta forma, el grupo de expertos –entre los que se encuentran el Dr. Serrano y la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo Tumores Genitourinarios, del Sistema Nervioso Central y Sarcoma del VHIO– ha propuesto una estrategia de diagnóstico que considera el estadio de la enfermedad y los subtipos histológicos y moleculares para facilitar las pruebas de rutina para la expresión de TRK y las pruebas posteriores para las fusiones del gen NTRK. “Se trata en definitiva de una guía con la que se pretende ayudar tanto a otros especialistas como a los pacientes con sarcoma debido a las dificultades de identificación de este tipo de tumores”, finaliza el Dr. Serrano.

Referencias:

1Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res October 1 2020 (26) (19) 5078-5085; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1706

2Demetri GD, Antonescu CR, Bjerkehagen B, Bovée JVMG, Boye K, Chacón M, Dei Tos AP, Desai J, Fletcher JA, Gelderblom H, George S, Gronchi A, Haas RL, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Judson I, Kang YK, Kawai A, Lazar AJ, Le Cesne A, Maestro R, Maki RG, Martín J, Patel S, Penault-Llorca F, Raut CP, Rutkowski P, Safwat A, Sbaraglia M, Schaefer IM, Shen L, Serrano C, Schöffski P, Stacchiotti S, Hall KS, Tap WD, Thomas DM, Trent J, Valverde C, van der Graaf WTA, von Mehren M, Wagner A, Wardelmann E, Naito Y, Zalcberg J, Blay JY. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network. Ann Oncol. 2020 Sep 3:S0923-7534(20)42297-5. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2232. Epub ahead of print. PMID: 32891793.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

ASCO 2020 VIRTUAL: Papel de la dosis de imatinib adyuvante en GIST resecado radicalmente que alberga mutaciones en el exón 9 de KIT.

24 May

 

 

 

 

 

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Autores

Bruno Vincenzi, Andrea Napolitano, Margherita Nannini, Elena Fumagalli, Giovanni Grignani, Javier Martin Broto, Nadia Hindi, Antoine Italiano, Piotr Rutkowski, Peter Hohenberger, Antonella Brunello, Silvia Gasperoni, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Tomridmasoino, Pasado , Alessandro Gronchi, Angelo Paolo Dei Tos, Robin Lewis Jones, Sebastian Bauer; Campus Policlinico Universitario, Bio-Medico, Roma, Italia; Departamento de Oncología Médica, Campus Bio-Medico de la Universidad de Roma, Roma, Italia; Unidad de Oncología Médica, Hospital Sant’Orsola-Malpighi, Bolonia, Italia; Unidad de Oncología Médica del tumor mesenquimatoso adulto y cáncer raro, Istituto Nazionale Tumori, Milán, Italia; División de Oncología Médica, Candiolo Cancer Institute, FPO-IRCCS, Candiolo (TO), Italia; Hospital Universitario Virgen del Rocío, Instituto de Investigación en Biomedicina (IBIS) / CSIC / Universidad de Sevilla, Sevilla, España; Instituto de Investigación en Biomedicina (IBIS) – Hospital Universitario Virgen del Rocío / CSIC / Universidad de Sevilla, Sevilla, España; Unidad de Ensayos de Fase Temprana, Institut Bergonié, Burdeos, Francia; Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center e Instituto de Oncología, Varsovia, Polonia; División de Oncología Quirúrgica y Cirugía Torácica, Centro Médico de la Universidad de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania; Unidad 1 de Oncología Médica, Departamento de Oncología, Istituto Oncologico Veneto IOV IRCCS, Padua, Italia; Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Florencia, Italia; Centro Integral del Cáncer del Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia; Departamento de Ciencias Quirúrgicas, Oncológicas y Orales, Sección de Oncología Médica, Universidad de Palermo, Palermo, Italia; Unidad de Desarrollo de Medicamentos – The Institute of Cancer Research y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Reino Unido; División de Oncología Médica para Melanoma y Sarcoma, Instituto Europeo de Oncología, Milán, Italia; Servicio de Sarcoma, Departamento de Cirugía, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia; Departamento de Patología, Hospital General de Treviso, Treviso, Italia; Hospital Royal Marsden / Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Centro de Cáncer de Alemania Occidental, Hospital Universitario de Essen, Universidad de Duisburg-Essen, Essen, Alemania Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia; Departamento de Patología, Hospital General de Treviso, Treviso, Italia; Hospital Royal Marsden / Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Centro de Cáncer de Alemania Occidental, Hospital Universitario de Essen, Universidad de Duisburg-Essen, Essen, Alemania Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia; Departamento de Patología, Hospital General de Treviso, Treviso, Italia; Hospital Royal Marsden / Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido; Centro de Cáncer de Alemania Occidental, Hospital Universitario de Essen, Universidad de Duisburg-Essen, Essen, Alemania

 

 

Antecedentes:

 

 

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con una mutación conductora en el KIT exón 9 (Ex9) representan aproximadamente el 10% de todos los casos recién diagnosticados. En el contexto metastásico, los pacientes con GIST con mutación Ex9 se benefician de dosis más altas de imatinib (800 mg / día frente a 400 mg / día estándar)No se ha confirmado el beneficio terapéutico adicional de una dosis más alta de imatinib en el entorno adyuvante en este subgrupo molecular.

 

 

 

Conclusiones:

 

Esta es la cohorte más grande de pacientes con GIST mutado con Ex9 tratados con 400 mg / día o la dosis de 800 mg / día de imatinib adyuvante. Aunque de naturaleza retrospectiva, los datos confirman el valor pronóstico del recuento mitótico y sugieren que los pacientes con GIST mutado con Ex9 no obtienen ningún beneficio adicional de supervivencia de la dosis de 800 mg / día, como tratamiento adyuvante.

 

texto integro y original

 

https://meetinglibrary.asco.org/record/186755/abstract

 

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del 29 de mayo al 2 de junio

Debido a la situación mundial de pandemia por el COVId-19, el encuentro de este año será VIRTUAL

 

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ASCO 2020 virtual, TODAS  las NOVEDADES CIENTÍFICAS INTERNACIONALES SOBRE GIST que se van a presentar  en  la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica  las puedes descargar desde este enlace:

 

 AQUÍ

 

 

**Para una mejor comprensión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

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Iremos publicando las presentaciones que consideremos de más interés. 

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Finalizado el encuentro publicaremos un resumen comentado sobre las  novedades que se hayan presentado y que será redactado por especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación de gist.

 

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La Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica es considerada el principal foro internacional para la presentación de investigaciones científicas y la educación de avanzada en oncología clínica. El evento, que tiene una duración de cinco días, atrae a 30.000 asistentes de todo el mundo. Las actualizaciones y los resultados de estudios clínicos expuestos en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica representan el significativo progreso realizado cada año en la lucha contra el cáncer.

Para obtener más información sobre la sociedad y sus numerosos programas y servicios, visite ww.asco.org.w

 

 

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toda la información de colectivogist sobre coronavirus:

 

 

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/corona

 

 

 

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“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist” 

 

 

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

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Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

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La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

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El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
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¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

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Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

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¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

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INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

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Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

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la investigación en EE.UU. 

 

 

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

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la investigación en Europa

 

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

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Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Un nuevo fármaco, también para una rara mutación de GIST: larotrectinib. La importancia de la mutación en gist

1 Oct

 

 

 

La Agencia Europea del Medicamento(EMA) ha aprobado el fármaco  larotrectinib  ( nombre comercial Vitrakvi de Bayer) en septiembre de 2019. Es el primer inhibidor oral de la quinasa del receptor tropomiosina (TRK).

Se usa en tumores que tienen una mutación genética muy rara:

fusión de los genes neurotroficos del receptor de la tirosina quinasa (genes NTRK)

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¿que es un gen de fusión?

“Gen que se forma por la unión de partes de dos genes diferentes. Los genes de fusión, y las proteínas de fusión que provienen de estos, se producen en el laboratorio o de manera natural en el cuerpo cuando parte del ADN de un cromosoma se pasa a otro cromosoma. Es posible que las proteínas de fusión producidas por este cambio causen la formación de algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, el gen y la proteína de fusión BCR-ABL se encuentran en ciertos tipos de leucemia. Los genes y las proteínas de fusión quizás estén presentes en muchos otros tipos de cáncer como el sarcoma de tejido blando, los cánceres de próstata, mama, pulmón, vejiga, colon y recto, y los tumores del sistema nervioso central. Los genes y las proteínas de fusión están en estudio para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer”.

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La familia de la tropomiosina receptor-quinasa (TRK) por lo general se produce en el sistema nervioso.Sin embargo el gen neurotrofico del receptor de la tirosina quinasa(gen NTRK), que es la base de la proteina TRK. Este raro cambio genético puede estar presente en niños diagnosticados con “fibrosarcoma infantil” y en aproximadamente el 1% de los sarcomas de adultos, incluidos los GIST.

 

 

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También se ha ensayado en cáncer de pulmón, cáncer de glándulas salivales, cáncer de tiroides, glioma de alto grado en niños, cáncer de colon, gliobastomas, tumores escamosos de cabeza y cuello.

 

MEDICINA DE PRECISIÓN ¿ que significa???

 

La característica  especial de larotrectinib es que la aprobación del medicamento no ha sido para un tipo especifico de tumor sino para una mutación especifica que puede ocurrir en tipos muy diferentes de tumores. 

Por lo tanto , el requisito previo es que se detecte una mutación especifica( NTRK) en las células cancerosas, independientemente de donde se encuentre el tumor primario. Solo entonces se puede usar el fármaco.

Por lo tanto larotrectinib es un representante de la llamada oncologia o medicina de precisión y refleja un importante desarrollo futuro en el tratamiento del cáncer.

Los tumores ya no se dividen necesariamente según el lugar donde surgen sino debido a qué cambio genético  (la llamada “MUTACIÓN CONDUCTORA”) desarrollan.

 

EFECTO RÁPIDO Y DURADERO EN NIÑOS 

 

La aprobación de larotrectinib ya está disponible para pacientes adultos y niños que tienen tumores con esta mutación genética que tienen metastasis que no son elegibles para cirugía o no tienen una opción de tratamiento alternativa.

Ademas, los pacientes que tuvieron una progresión de la enfermedad después de la terapia, pueden recibir el nuevo medicamento.

fuente

https://www.daslebenshaus.org/sark-behandeln/481-neuzulassung-larotrectinib-bei-tumoren-mit-bestimmter-genmutation-%E2%80%93-einschlie%C3%9Flich-weniger-weichgewebesarkome.html

 

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Jason K. Sicklick, MD, FACS
Associate Professor of Surgery
Division of Surgical Oncology
Moores
UCSD Cancer Center

 

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El KIT no es el único conductor de GIST. Otros genes conductores conocidos en GIST

 

 

LA IMPORTANCIA DE LA MUTACIÓN EN LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON GIST

 

Todos los tipos de GIST se deben a una mutación genética subyacente o un cambio anormal en un gen. Para crear conciencia sobre la importancia de las pruebas mutacionales, PUBLICAMOS  este articulo para concienciar de la importancia de conocer la mutación de nuestro GIST , importante para ver como van a funcionar los distintos fármacos disponibles para nuestro GIST e importante para poder acceder a un determinado ensayo clínico.  

 

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento.

 

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías nacionales e internacionales(ESMO, GEIS, etc.), las pruebas mutacionales para pacientes con GIST, LAMENTABLEMENTE, actualmente no son un tratamiento estándar. 

Para concienciar  a las personas que viven con GIST con más información sobre las pruebas de mutación, publicamos  cómo se realizan las pruebas, los tipos de información que se reciben de una prueba de mutación.

 

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Mutaciones  conductores en 186 GIST

 

 

Tu mutación específica es importante para obtener el tratamiento adecuado para tu tipo de GIST.

Las mutaciones genéticas, o los cambios anormales en los genes, pueden causar cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan y se diseminen cuando no deben hacerlo. En el GIST, las mutaciones genéticas hacen que los tumores se desarrollen junto con las células normales del tracto gastrointestinal.

 

las otras mutaciones minoritarias de gist:

 

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.
  1. Gist “Quadruple Wild Type”: ocurren en pacientes más jóvenes, ocurren en lugares similares a los que no tienen qWT. GIST, con frecuencia hacen metástasis en los ganglios linfáticos, y la mayoría  no son realmente “WT”.
  2. Las fusiones de genes potencialmente deletéreas ocurren en adultos y estos GIST  y éstos son potencialmente controlables con los medicamentos:
KIT inhibitors ( KIT PDGFRA fusion)

NTRK3 inhibitors ( ETV6 NTRK3 fusion)

FGFR1 inhibitors ( FGFR1 TACC1/HOOK3 fusions)

BRAF inhibitors ( BRAF PRKAR1B fusion)
Otros genes del conductor en juego:
-•
ARID1A/D, ATR, LTK, MAX, PARK2, SUFU, ZNF217
FUENTE
Shi et al. J Translational Med . December
Boikos et al., JAMA Onc . July
Pantaleo et al., Mol Cancer Res . July
Alkhuzeim et al., JNCCN. May 2017.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando su GIST.

 

Confirmar su mutación específica a través de pruebas mutacionales es la mejor manera de asegurarse de que su plan de tratamiento sea el adecuado para su tipo de GIST.

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Genes y localización de GIST

 

 

GIST: NF1( NEUROFIBROATOSIS TIPO 1)

 

1.Con frecuencia, los GIST multifocales del intestino delgado están asociados con
con Neurofibromatosis tipo 1 (NF 1)
2. NF 1 asociado con el 1,5% de los GIST
3.  GIST NF1 SOMATICA en el  intestino delgado fue recientemente comunicada en ausencia de una línea germinal mutación NF1 ( Belinsky et al. al., BMC Cancer,2015) 
4. Las mutaciones del gen NF1 asociadas con el NF 1 fueron recientemente descritas recently reported ( Gasparotto et al. al., Clin Cancer Research ,2016):
 • Frecuentemente en los GIST que carecen de mutaciones KIT/PDGFRA/BRAF
o inactivación SDH
• Especialmente si es multifocal o multinodular patrón de crecimiento y una localización no gástrica.

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Nuevos hallazgos clave

¿Cómo se realiza la prueba mutacional?

Se analiza una muestra de su tejido tumoral para saber qué mutaciones están impulsando su GIST. Es posible que el tejido necesario para la prueba ya esté disponible si se ha sometido a una cirugía para el GIST. El tejido del tumor se almacena durante varios años después de la cirugía, por lo que, por lo general, no debería ser necesario tomar otra muestra.

 

Las pruebas se pueden hacer de varias maneras.

  • Secuenciación (detección) de KIT y PDGFRA : este tipo de prueba se centra en la identificación de las mutaciones GIST más comunes en los genes KIT y PDGFRA . Este es un tipo común de prueba mutacional en GIST.

 

  • Secuenciación de la próxima generación, NGS: NGS es un tipo de prueba general que comprueba muchos tipos diferentes de mutaciones de cáncer en general, incluidas las de KIT y PDGFRA. NGS puede ser más costoso y los resultados pueden tardar más tiempo, pero proporciona la mayor cantidad de información. NGS se usa comúnmente si no se detectan mutaciones en KIT o PDGFRA.
  • Tomar una muestra de ADN tumoral circulante, también llamada “biopsia líquida”: a diferencia de las demás, este tipo de prueba utiliza una muestra de sangre. Puede identificar mutaciones de cáncer en el ADN que “se desprenden” del tumor a la corriente sanguínea mediante el uso de la secuenciación de la próxima generación. Este tipo de prueba puede proporcionar una imagen completa cuando GIST tiene varias mutaciones (lo que puede ocurrir cuando los pacientes han recibido varios medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa [TKI] para tratar su cáncer). La tecnología debe estudiarse más a fondo antes de que se use de forma rutinaria en la atención GIST.

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¿Qué es la inmunohistoquímica o tinción IHC para KIT?

Este tipo de prueba ayuda a su médico a determinar si el tejido extirpado (o resecado) es GIST o algo más. Puede llevar a un informe que dice que su GIST da positivo en el KIT, pero no es lo mismo que la prueba mutacional. No puede confirmar si tiene una mutación KIT .

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Gene Exón Modificación
KIT exón 11 V559D
PDGFRA exón 18 D842V

Ejemplo de resultados de pruebas mutacionales en GIST

 

 

 

Los resultados de la prueba le informarán sobre su mutación.

 

Piensa en los resultados como una dirección:

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el gen es la ciudad

g2

el exon es la calle

 

g3

la alteración es el numero

Es posible que algunos resultados de las pruebas no incluyan su exón, pero los resultados siempre deben incluir información sobre su gen y su alteración. La alteración que figura en los resultados de las pruebas mutacionales puede representar un cambio en el aminoácido o en el ADN. Pídale a su médico que le explique lo que esto significa para usted.

 

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.
  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.
  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

 

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación.

 

 

 

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Jason K. Sicklick, MD, FACS
Associate Professor of Surgery
Division of Surgical Oncology
Moores
UCSD Cancer Center

 

Y RECUERDA…………………………………

¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡nos vemos en el SIMPOSIO DE PACIENTES CON SARCOMA!!!!!!!!!!!!!!!!!!

19 DE OCTUBRE 2019

Sede: Sala Profesor Durán Sacristán (sala Azul)

Pabellón Docente, planta baja

Hospital Clínico San Carlos

C/ Manuel Bartolomé Cossío, 2

28040 Madrid

Coordinadores:

Dr. César Serrano García, Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
Dr. Javier Lavernia Giner, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
Dr. Javier Martínez Trufero, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
Dra. Ana Sebio García, Hospital Universitario Sant Pau, Barcelona.

 

AGENDA:

9:00 – 9:05h: Bienvenida e introducciones.
Dr. César Serrano García, Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
9:05 – 9:30h: Las asociaciones de pacientes de sarcomas en España: actividades, objetivos y retos de futuro.
Dr. Javier Lavernia Giner. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
9:30 – 10:15h: Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) en sarcomas: ¿qué significa y qué implica?
Dra. Ana Sebio García. Hospital Universitario Sant Pau, Barcelona.
10:15 – 10:30h: CAFÉ – DESCANSO
10:30 – 11:15h: Entendamos los ensayos clínicos y la multidisciplinariedad en el tratamiento de los pacientes con sarcoma.
Dr. Javier Martínez Trufero. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
11:15 – 11:55h: Juntos sumamos pero, ¿cómo lo hacemos?
Dr. César Serrano García. Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
11:55 – 12:00h: Cierre y despedida.
Dr. Javier Martínez Trufero. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

 

Todos los familiares y pacientes  que deseen asistir al Simposio de Pacientes con Sarcoma bastará con inscribirse en:

 

colectivogist@gmail.com

indicando:

nombre, apellidos, DNI y teléfono de contacto

 

………………………UNA BUENA OPORTUNIDAD DE CONVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON SARCOMA GIST, CON  PACIENTES CON OTROS TIPOS DE SARCOMAS Y CON LOS INVESTIGADORES Y MÉDICOS QUE NOS TRATAN………………….. 

 

…………………………………..te esperamos…………………………

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

 

Conocer el tipo de mutación que tienes ayudará a su médico a encontrar el tratamiento adecuado para su GIST.

20 Feb

 

Remacha

Todos los tipos de GIST se deben a una mutación genética subyacente o un cambio anormal en un gen. Para crear conciencia sobre la importancia de las pruebas mutacionales, Blueprint Medicines ha publicado este articulo para concienciar de la importancia de conocer la mutación de nuestro GIST , importante para ver como van a funcionar los distintos fármacos disponibles para nuestro GIST e importante para poder acceder a un determinado ensayo clínico.  

 

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento

 

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías de expertos, las pruebas mutacionales para pacientes con GIST actualmente no son un tratamiento estándar. 

Para concienciar  a las personas que viven con GIST con más información sobre las pruebas de mutación, publicamos  cómo se realizan las pruebas, los tipos de información que se reciben de una prueba de mutación y recursos en línea adicionales.

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KIT , receptor de protooncogén tirosina quinasa KIT.
PDGFRA , receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas

 

Tu mutación específica es importante para obtener el tratamiento adecuado para tu tipo de GIST.

Las mutaciones genéticas, o los cambios anormales en los genes, pueden causar cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan y se diseminen cuando no deben hacerlo. En el GIST, las mutaciones genéticas hacen que los tumores se desarrollen junto con las células normales del tracto gastrointestinal.

 

las otras mutaciones minoritarias de gist:

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BRAF , protooncogén B-Raf, serina / treonina quinasa; ; KRAS , protooncogén KRAS, GTPasa; NF1 , neurofibromina 1; ; SDH, succinato deshidrogenasa.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando su GIST.

 

Confirmar su mutación específica a través de pruebas mutacionales es la mejor manera de asegurarse de que su plan de tratamiento sea el adecuado para su tipo de GIST.

 

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¿Cómo se realiza la prueba mutacional?

Se analiza una muestra de su tejido tumoral para saber qué mutaciones están impulsando su GIST. Es posible que el tejido necesario para la prueba ya esté disponible si se ha sometido a una cirugía para el GIST. El tejido del tumor se almacena durante varios años después de la cirugía, por lo que, por lo general, no debería ser necesario tomar otra muestra.

 

Las pruebas se pueden hacer de varias maneras.

  • Secuenciación (detección) de KIT y PDGFRA : este tipo de prueba se centra en la identificación de las mutaciones GIST más comunes en los genes KIT y PDGFRA . Este es un tipo común de prueba mutacional en GIST.

 

  • Secuenciación de la próxima generación, NGS: NGS es un tipo de prueba general que comprueba muchos tipos diferentes de mutaciones de cáncer en general, incluidas las de KIT y PDGFRA. NGS puede ser más costoso y los resultados pueden tardar más tiempo, pero proporciona la mayor cantidad de información. NGS se usa comúnmente si no se detectan mutaciones en KIT o PDGFRA.
  • Tomar una muestra de ADN tumoral circulante, también llamada “biopsia líquida”: a diferencia de las demás, este tipo de prueba utiliza una muestra de sangre. Puede identificar mutaciones de cáncer en el ADN que “se desprenden” del tumor a la corriente sanguínea mediante el uso de la secuenciación de la próxima generación. Este tipo de prueba puede proporcionar una imagen completa cuando GIST tiene varias mutaciones (lo que puede ocurrir cuando los pacientes han recibido varios medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa [TKI] para tratar su cáncer). La tecnología debe estudiarse más a fondo antes de que se use de forma rutinaria en la atención GIST.

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¿Qué es la inmunohistoquímica o tinción IHC para KIT?

Este tipo de prueba ayuda a su médico a determinar si el tejido extirpado (o resecado) es GIST o algo más. Puede llevar a un informe que dice que su GIST da positivo en el KIT, pero no es lo mismo que la prueba mutacional. No puede confirmar si tiene una mutación KIT .

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.
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PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA DE LOS FÁRMACOS (TKIs)   SEGÚN GENOTIPO KIT/PDGFRA(foto Dr Serrano)

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.
  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.
  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

 

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación. 

fuente

blueprint_logo_08.24.15

http://www.mutationmatters.com/

 

Blueprint Medicines está desarrollando un nuevo fármaco en fase de ensayo clínico para GIST:  avapritinib (BLU-285)

 

ensayo clínico  NAVIGATOR de fase I ( cerrado)navigator

 

 

Aunque este ensayo clínico ya está cerrado, varios pacientes de colectivogist estan participando en él.

El agente en investigación avapritinib (BLU-285) demostró tasas de respuesta alentadoras en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzado (GIST) y en GIST impulsado por mutación PDGFRα D842V, según los hallazgos presentados durante la Reunión Anual de 2018 de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo(CTOS) en Roma, Italia.  Celebrada en Roma(Italia) del 14 al 17 de noviembre de 2018.

Los hallazgos del ensayo clínico  NAVIGATOR de fase I  mostraron una tasa de respuesta general (ORR) del 84% en pacientes con GIST impulsado por PDGFRα D842V y en  GIST como cuarta línea de tratamiento o posterior una  tasa de respuesta general(ORR) superior al 20%. Además, el 98% de los pacientes con GIST PDGFRα D842V y el 60% de los pacientes en cuarta línea o posterior  experimentaron reducción tumoral.

vaya

Actualmente está abierto en España el ensayo clínico VOYAGER  COMO TERCERA LINEA DE TRATAMIENTO, varios pacientes de colectivogist estan iniciando este ensayo en el H.U. La Paz con la doctora Virginia Matinez, en el  H. U. Vall de Hebron con el doctor Cesar Serrano y en el Hospital Sant Pau con el doctor  A. López Pousa.

Avapritinib((BLU-285) comparado con

regorafenib(stivarga)

CARACTERÍSTICAS(exclusión)

Exclusión: pacientes que han recibido más de 3 TKI tratamientos diferentes anteriores.

Exclusión: Tratamiento previo con avapritinib o regorafenib.

Exclusión: pacientes con GIST WT sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

 

Se permite el cruce.

 

ESTE ENSAYO ESTÁ ABIERTO EN:

 

Vall d´Hebron (Barcelona),

ICO-Hospitalet (Barcelona),

Sant Pau (Barcelona),

 Virgen del Rocio (Sevilla),

Miguel Servet (Zaragoza),

Gregorio Marañón (Madrid),

 La Paz (Madrid).

fuente

Dr. Cesar Serrano Garcia
Servicio Oncología Médica. H. U. Vall de Hebron, Barcelona.

 

 

En los próximos meses(MARZO/ABRIL) se abrirá en España el ensayo clínico fase III INTRIGUE  con el fármaco  ripretinib (DCC-2618) para pacientes de GIST como segunda línea de tratamiento  comparado con sunitinib (sutent).

Segunda línea de tratamiento

CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO ripretinib(DCC-2618):

En comparación con los inhibidores de quinasa tipo I o tipo II clásicos, DCC-2618 es un potente inhibidor:

– Se une de forma potente y duradera a KIT y PDGFRA.

– Inhibe las isoformas de GIST wild-type y prácticamente todas las mutantes del KIT.

– Es resistente al desarrollo de mutaciones de ganancia de función, que conducen a la resistencia a los medicamentos.

Características del ensayo

 

Estudio multicéntrico, aleatorizado, internacional, que compara la eficacia de DCC-2618 con sunitinib en pacientes con GIST que han progresado o son intolerantes al tratamiento con imatinib como primera línea de tratamiento.

El 10% de los pacientes asignados al azar pueden tener GIST WT, sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

No hay cruce.

ESTE ENSAYO SE ABRIRÁ EN

 

Barcelona, Madrid, Valencia, Sevilla, Málaga, Bilbao, Vigo

fuente

Dr. Cesar Serrano Garcia
Servicio Oncología Médica. H. U. Vall de Hebron, Barcelona.lápices-del-color-en-muestra-del-corazón-31280603

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