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La complejidad de las mutaciones de GIST: GIST “wild type” y otros

21 Jul

 

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Aprovechando estas recientes publicaciones que sintetizan las posibles mutaciones de GIST investigadas hasta este momento, hacemos un resumen de las  publicaciones que tenemos en el blog  que hace referencia estos artículos. Sin duda esta complejidad, dificulta el tratamiento de algunos GIST y la cura de TODOS. Las mutaciones de GIST afectan a la tasa de respuesta de los tratamientos actuales.
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las  fotos de esta entrada son de pacientes que siguen el blog ¡gracias!

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 GIST “wild type”: características clinicopatológicas y la práctica clínica.

Wada R 1 , Arai H 1 , Kure S 1 , Peng WX 1 , Naito Z 1 .

Resumen

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciónes en los genes de KIT y PDGFRA  están implicadas en la tumorigénesis. Aproximadamente el 10% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”. Se clasifican en dos grupos:

  •  Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente y
  • Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente

Grupo con deficiencia :Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente  incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

 

El grupo Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado, y las células tumorales son en forma de huso.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

 

ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27427238

 

 

 

mafalda

Los tumores GIST cuádruples-negativos pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

En esta reciente publicación de la revista Clinical Cancer Research: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349  un equipo de investigadores italianos examinó la relación entre los GIST “Cuádruple-negativos” (aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH)  y la (neurofibromatosis tipo 1)  NF1,   con el fin de entender mejor los factores moleculares de GIST Cuádruple-negativos.

Los autores estiman que los GIST cuádruples-negativos pueden representar aproximadamente el 10% de todos los GIST, y hay que tener en cuenta que son poco sensible a los tratamientos actuales.

Las características moleculares se llevó a cabo en 22 GIST Cuádruple-negativos sin un diagnóstico previo de la NF1, y para la comparación, también se analizaron 24 GIST que tenían mutaciones ya sea en KIT o PDGFRA o mutaciones de genes SDH. La mayoría de los pacientes Cuádruple-negativos tenían una localización del tumor intestinal y eran mujeres.

Resultados del Estudio

Los resultados mostraron que 13 de los 22 tumores GIST Cuádruple-negativos (59,1%) también dieron positivo a la NF1 . Los autores observaron que la presencia de tumores multifocales y un patrón de crecimiento multinodular fueron comunes para aquellos tumores cuádruples-negativos que también tenían presentes mutaciones NF1 .

De acuerdo con los autores, estos resultados tienen implicaciones clínicas para pacientes con GIST Cuádruple-negativos. Como existe la posibilidad de la presencia de mutaciones NF1 , los pacientes con GIST Cuádruple-negativos también deben ser estudiados por si tuvieran mutaciones para NF1 , especialmente si su tumor es multifocal o con un patrón de crecimiento multinodular y está en una ubicación distinta de la del estómago y son mujeres.

texto original:    

     http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349

 

 

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mas información:

 

sobre las mutaciones de un GIST

 

 

http://www.xn--gistespaña-s6a.es/Ventanas/mutaciones_gist.htm

 

 

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mas información:

 

sobre gist wildtype-wt:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2015/03/18/articulo-para-pacientes-con-gist-sin-mutaciones-gist-wildtype-wt/

 

 

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mas información:

sobre gist pediatrico , diada de carney , triada de carney, neurofibromatosis tipo 1:

 

 

 

 

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mas información

sobre mutaciomes BRAF

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-braf/

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MAS INFORMACIÓN

sobre mutaciones ras

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-ras/

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Una rara mutación v 561D en el exon 12 del PDGFRA

21 Jun

flores

Estimados amigos colectivogist:

Soy paciente de gist en enero empecé mi tratamiento con imatinib- glivec -400 y no me funcionó al contrario creció de una manera muy rápida así que me subieron la dosis a 800 pero gracias a toda vuestra información en mi biopsia tengo una mutación diferente que mi oncologa general no entiende.
Ante la situación desesperada pero nunca sin tirar la toalla me cambie de ciudad sin pensármelo tengo dos hijos pequeños, mi marido..y sobre todo amo la vida y gracias a todo lo que me estáis enseñando voy tocando puertas y buscando ayuda de profesionales expertos en estos casos ahora me encuentro hospitalizada en el Hospital Clinic de Barcelona, hay especialistas y ya me han dicho que es posible que mi mutación  sea  diferente así que a esperar que se produzca el milagro pero confío en la gente de buena fe que hay mucha y no estamos solos ya os iré contando.. Mil gracias por toda la información y a vosotros por responder mi email desesperado cuando pensé que no tenía esperanza… Ahora a seguir luchando

Ahora ya tengo mi mutación me han diagnosticado:GIS GÁSTRICO ESTADIO IV (m1 hepáticas) con mutación v561D en el exon 12 del PDGFRA.

La  mutación es rara solo se ha encontrado un caso de referencia y a este paciente se le esta tratando con sunitinib, y le ha funcionado , y por eso estan probando lo mismo conmigo.

Llevo 18 días de tratamiento pero hoy me lo han suspendido porque tengo un episodio de los pies y no puedo caminar duele y los tengo regular y me dicen me tengo que recuperarme primero para continuar, así que ando de bajón porque así no se si me estaba funcionando el tratamiento y otra vez estoy en el limbo. No se como ayudarme a curar lo de los pies, crema nivea de tarro azul y si hubiera algo natural? gracias por escucharme… y espero ser de ayuda para todos  y que compartáis vuestras experiencias para paliar el problema de los pies

Un abrazo

 

Sandra Ivette Hoyos Bejarano

 

 

Evolución y gestión de las mutaciones de resistencia en los GIST

10 Feb

 

 

 

 

 

Evolución y gestión de las  mutaciones de resistencia en los GIST

 

Una entrevista de  la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/ a “Suzanne George, MD es Profesora Asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, y directora clínica del Centro de Oncología del Sarcoma y del Hueso en el  Instituto de Cáncer Dana-Farber, de Boston. En su calidad de médico oncólogo,  es parte de un equipo multidisciplinar que trata y proporciona consulta a pacientes con sarcoma de todo el área de Nueva Inglaterra, así como en el resto de los Estados Unidos y en diferentes países donde se requiere su atención.  Ella es también muy activa en la investigación clínica -. desarrolla y ejecuta ensayos clínicos centrados en nuevas vías de tratamiento para GIST y otros sarcomas de tejidos blandos. ” 

 

1. ¿Qué papel tienen las mutaciones en las proteínas KIT y PDGFR  que tiene GIST?

KIT y PDGFR pertenecen a la familia de proteínas llamadas receptores de tirosina quinasas de Clase III, que actúan como un interruptor celular “On / Off” , promueven el crecimiento y la supervivencia celular cuando están en estado “on”. En condiciones normales, esta actividad está estrechamente regulada, de modo que KIT y PDGFR sólo están activos cuando se unen a moléculas específicas de señalización (ligandos), tales como hormonas o factores de crecimiento. Sin embargo, las proteínas KIT o PDGFRA que se encuentran en los GIST estan a menudo defectuosas, contienen mutaciones que favorecen el estado “encendido/ ON” y dan lugar a un crecimiento celular desregulado y forman tumores.

2. ¿Cómo afectan estas mutaciones a los tratamientos del GIST?

Los fármacos inhibidores de quinasa estándar para el GIST (imatinib, sunitinib, regorafenib) se unen a las proteínas KIT y PDGFR de manera que estabilizan el estado “apagado/OF”, silenciando las señales de crecimiento anormal. Sin embargo, la investigación ha mostrado que unas pocas mutaciones específicas pueden alterar la estructura de KIT o PDGFR en formas que son incompatibles con la unión de un determinado fármaco . Cuando se deteriora la capacidad del fármaco para unirse a su proteína diana, procede de señalización sin control y el crecimiento del tumor se produce.
Tales “mutaciones de resistencia” son poco comunes en los GIST primarios, es decir en los GIST sin tratamiento previo, excepto para la mutación primaria, PDGFRa D842V, que confiere en particular la resistencia a la norma de los inhibidores de la quinasa. En la mayoría de los casos, sin embargo, las mutaciones de resistencia surgen sólo después de una exposición prolongada de fármacos. Algunas mutaciones de resistencia pueden ser abordadas por el cambio a un inhibidor de quinasa diferente, pero las mutaciones en una región crítica de la estructura de la proteína KIT y PDGFR llamado el bucle de activación, han demostrado un alto grado de resistencia a todos los tratamientos con GIST hasta la fecha.

3. ¿Cuál es el bucle de activación? ¿Por qué las mutaciones localizadas en el bucle de activación  estan en el ” exón 17″ para KIT y en el “exón 18” para PDGFRa, y cuál es su importancia clínica?

El ADN de un gen es muy largo, y lugares específicos a lo largo de ese tramo se indican mediante un sistema de numeración llamados “exones”. Los exones son análogos a los marcadores de los Km. a lo largo de una carretera que le dice dónde se encuentra. Indican si se  trata de un  segmento del gen o su parte correspondiente de la proteína. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos específicos de exón (Figura 1).

 

Figura 1: Las arquitecturas moleculares de la proteína KIT y el gen KIT. Un gen se divide en segmentos funcionales llamados exones. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos de exón específicos. Exon 17 codifica el bucle A de activación en el dominio quinasa de KIT. El bucle de activación es una característica estructural que guía el “on / off” del estado de la quinasa.

Instrucciones para el bucle A –  zona flexible en proteínas quinasas que rige su “on / off” – se codifican a través del exón 17 de KIT y el exón 18 del PDGFRa. Cuando el bucle A se cambia a “encendido/on” (conformación abierta) el resultado es una quinasa activa. Cuando el bucle A se conmuta de “apagado/of” (conformación cerrada) la quinasa es incapaz de transmitir señales  y permanece en un estado inactivo.

El estado estructural de la un  bucle es crítico para la unión de inhibidores de quinasa tales como imatinib y sunitinib, y las mutaciones de distorsión que puede causar resistencia a los medicamentos.Las mutaciones de resistencia en el exón 17 KIT se han identificado en las posiciones 816, 820, 822 y 823. En el exon 18 de PDGFRa la mutación D842V, es de estructura análoga a la mutación D816V en KIT.

4. Los fármacos que inhiben KIT y PDGFR se han clasificado como inhibidores  quinasa de tipo 1 o de tipo 2  en función de sus características de unión. ¿Cómo afectan  las mutaciones en KIT exón 17 y el PDGFRa D842  a un inhibidor tipo 1 frente a   inhibidores  de tipo 2?

Los  inhibidores de la quinasa  tipo 2 como imatinib   encajan perfectamente en “los bolsillos de unión” que se crean cuando un bucle adopta una conformación cerrada (Figura 2). Sin embargo, son incapaces de unirse a los mutantes de KIT con un bucle en una conformación abierta. Las mutaciones primarias de GIST  como las que se producen  en el exón 11 de KIT, tienen una formación cerrada. Por lo tanto, los inhibidores de tipo 2 pueden unirse eficazmente a KIT e inhibir el oncogén activado por el exón 11 . En contraste, las mutaciones en el exón 17/18 estabilizan el un bucle en una conformación abierta, que obstruye la unión de los inhibidores Tipo 2  (Figura 3A).

Los inhibidores Tipo 1  son más potentemente y son capaces de unirse cuando el bucle A se encuentra en la conformación abierta (figura 3B). El fármaco en investigación BLU-285 es un ejemplo de un selectivo inhibidor de la quinasa de tipo 1 que se une de forma potente  a las mutaciones activantes de KIT y PDGFR en  exón 17/18.

Figura 2:

 

 

La figura 2 muestra a imatinib (amarillo) KIT unido con la  bucle A de KIT en una conformación cerrada (púrpura). En esta conformación, el imatinib encaja perfectamente en el bolsillo de unión del KIT. En las mutaciones exon 17/18 en KIT o PDGFR, estabilizan el bucle A en una conformación abierta (verde), que obstruye la unión de imatinib y otros inhibidores tipo 2.

 

Figura 3:

 

 

A. B

Figura 3. El panel A muestra una vista más cercana del choque que se produce entre el imatinib inhibidor  tipo 2 y la quinasa cuando bucle A se encuentra en la conformación abierta (verde). Este choque impide la efectiva unión de imatinib a la quinasa cuando el bucle A está en conformación abierta. En el panel B muestra la unión de un inhibidor de quinasa de tipo 1 . En este caso se evita enfrentamientos del blucle A con los inhibidores tipo 1 en la conformación cerrada (púrpura) y se produce una  unión eficaz.

5. ¿Qué  comunes son las mutaciones KIT exón 17 y el PDGFRa D842V ? ¿El cambio de frecuencia en el transcurso de la enfermedad?

La mutaciones en KIT exón 17  son raras en el momento del diagnóstico, apareciendo en sólo en el 1% de los GIST sin tratamiento previo. Sin embargo, el 23% de los pacientes que han progresado con imatinib y más del 90% de los que han progresado tanto imatinib y sunitinib tienen mutaciones en el exón 17 de KIT (Figura 4). Estas mutaciones secundarias en el KIT exón 17  confieren resistencia tanto a imatinib como a sunitinib . En GIST avanzado, aproximadamente el 5% de los tumores tienen una mutación D842V en PDGFRa. D842V PDGFRa  es una mutación primaria y no se encuentra  como una causa de la resistencia secundaria a las TKIs actuales usadas ​​para tratar el GIST.

Figura 4:

 

 

 

6. ¿Cómo puedo determinar si mi GIST contiene mutaciones en KIT o PDGFR?

Las pruebas de mutación para GIST están ampliamente disponibles.. La prueba se hace a menudo en busca de mutaciones iniciales en KIT . Si no se detectan mutaciones en KIT, entonces se hacen las pruebas para las mutaciones en PDGFRa. Hable con su médico para obtener más información acerca de las pruebas de mutación en GIST. Es importante señalar que las pruebas actuales son buenas en la identificación de mutaciones primarias en GIST. Debido a que las mutaciones secundarias pueden variar de un tumor a otro dentro de una misma persona, las pruebas de rutina de mutación pueden no ser capaces de identificar con precisión las mutaciones de resistencia en cada persona, incluyendo en el exón 17.

7. ¿Cuáles son las recomendaciones actuales para las pruebas de mutación? ¿De qué manera los resultados informan las decisiones de tratamiento?

De acuerdo con las directrices de la Red Nacional de Atención Integral de los Sarcoma de Tejido Blando (NCCN-EE.UU.) y de la ESMO-U.E. las pruebas de mutaciones en KIT y PDGFR son muy recomendable como parte de la rutina para los pacientes recién diagnosticados. La prueba debe realizarse sobre todo cuando se prevé el tratamiento con inhibidores de la quinasa, ya que la presencia o ausencia de mutaciones en regiones específicas de los genes  KIT o genes PDGFRa pueden predecir si  un paciente responderá a los tratamientos. Los resultados podrán informar de las siguientes decisiones de tratamiento:

  • Saber si usted tiene una mutación primaria en el exón 9 de KIT frente a exón  11 de KIT  lo que puede ayudar a su médico a seleccionar una dosis apropiada de imatinib, ya que los pacientes con mutaciones exón 9 de KIT  son más propensos a responder a 800 mg de imatinib que a la dosis estándar de 400 mg.
  • Saber si usted tiene una mutación PDGFRa puede ayudar a su médico a tomar decisiones sobre la terapia, ya que los tumores con la mutación D842V PDGFRa no responden al imatinib, mientras que la mayoría de otras mutaciones en el gen PDGFR se asocian con una respuesta a imatinib.

8. ¿El ADN  tumoral circulante puede ser utilizado para encontrar mutaciones de resistencia adquirida/ Biopsia líquida?

Análisis de ADN tumoral circulante/ biopsia líquida, o ctDNA, es una prueba exploratoria estudiada en GIST y en otros tipos de cáncer. Actualmente no está disponible  de rutina.

Con el tiempo, el ADN de las células tumorales se derrama en el torrente sanguíneo. Después de realizar una simple extracción de sangre, este ADN circulante se puede analizar o “secuenciar” para identificar si existen alteraciones moleculares en las células cancerosas. En contraste con una biopsia, que sólo refleja los cambios moleculares que se han producido en la región de la biopsia, el ctDNA puede revelar cambios que han ocurrido en múltiples sitios tumorales. (Las mutaciones no son uniformes y pueden variar de un tumor a otro dentro de un mismo individuo.) La esperanza es que este enfoque proporcionará una imagen acumulada del cáncer del paciente y en última instancia, orientar la selección de la mejor opción terapéutica.

La realización de una extracción de sangre antes y después del tratamiento con las  drogas puede informar al médico de los cambios moleculares que se han producido en el transcurso de la terapia. En particular, si el tumor de un paciente ya no está respondiendo a un determinado fármaco, las mutaciones identificadas recientemente en el ctDNA pueden ayudar a explicar el fracaso terapéutico.En el futuro, la supervisión del estado de ctDNA puede permitir a los médicos  seleccionar o cambiar las intervenciones terapéuticas basadas en el estado molecular del tumor del paciente en tiempo real.Todavía se está desarrollando la tecnología para identificar la mejor manera de determinar ctDNA en pacientes con GIST, debido a esto, ctDNA no está disponible habitualmente, pero se incluye en muchos de los nuevos ensayos de investigación para GIST.

9. ¿Cuáles son las posibles estrategias para el tratamiento de GIST resistente que contiene  mutaciones en  KIT exón 17 o PDGFR D842V ?

De las terapias aprobadas actualmente para GIST, regorafenib es el único agente que ha demostrado cierta eficacia contra mutaciones  KIT exón 17. En la práctica estándar de tratamiento, regorafenib normalmente se recomienda después de la progresión de imatinib y sunitinib, independiente del genotipo del tumor.

Hay varios estudios en desarrollo con el objetivo de tratar a los pacientes con GIST en progresión despues de la terapia estándar (imatinib, sunitinib, y regorafenib). Muchas personas en esta situación de hecho tendrán KIT mutaciones en el exón 17 , además de la mutación primaria de KIT  y probablemente tendrán otras mutaciones también resistentes. La mayoría de los ensayos clínicos para los pacientes con GIST en esta situación se puede encontrar en clinicaltrials.gov.

BLU-285 es una pequeña molécula que se está desarrollando con actividad muy específica contra ambas mutaciones exón 17 de KIT  y mutaciones D842V PDGFRa. Este compuesto está en estudio por  primera vez en seres humanos, el ensayo clínico está en varios centros en los EE.UU., así como en Europa. (Ver clinicaltrials.gov Identificador:. NCT02508532).

Este compuesto es el único altamente específico para estas mutaciones, que son resistentes a otras terapias. Nuevos compuestos adicionales se están desarrollando para GIST resistentes:  PLX9486, otra molécula pequeña, con amplia actividad contra mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST.  PLX9486 en GIST no está actualmente reclutando participantes. (Más información se puede encontrar en clinicaltrials.gov Identificador: NCT02401815.). DCC-2618 es otro nuevo compuesto en estudio para GIST avanzado tras el fracaso de al menos en imatinib. Este compuesto inhibe múltiples mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST. (Más información del  ensayo de DCC-2618 se puede encontrar en clinicaltrials.gov identificador NCT02571036.)

mas información sobre estos ensayos:  https://colectivogist.wordpress.com/2015/12/09/los-ultimos-ensayos-clinicos-para-gist/

 

Crenolanib es un inhibidor muy potente de mutaciones D842V PDGFRa que también está siendo evaluado en GIST avanzado. El primer ensayo utilizando crenolanib en pacientes con GIST con esta mutación única está actualmente cerrado, y los resultados detallados aún no se han publicado. (Más información está disponible en clinicaltrials.gov Identificador: NCT01243346).

Es importante hablar con su médico al considerar la participación en ensayos clínicos. Hay varios nuevos compuestos y combinaciones de compuestos en desarrollo para pacientes con GIST, y las opciones disponibles para la participación en el ensayo clínico siempre se están actualizando.

 

texto original.

http://www.gistsupport.org/ask-the-professional/resistance-mutations-in-gist.php

 

No todos los gist son iguales, no todos los gist responden por igual a los tratamientos

28 Ago

 

 

 

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Publicamos dos recientes artículos de prestigiosos especialistas en el tratamiento de gist , donde se pone de relieve que no todos los GIST son iguales y por tanto, no todos los GIST responden del mismo modo a los tratamientos estándar.

Por eso es importante que te hagan la prueba de la mutación.

 

RESUMEN de las POSIBLES MUTACIONES DE NUESTROS GIST

 

KIT -PDGFRA: 85-90 %

HRAS-NRAS-BRAF-NF1- Complejo succinato deshidrogenasa :15%

Porque no todos los GIST son iguales, es por lo que es importante  es importante tener la opinión de un especialista en el tratamiento de gist,

 

 

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ARTICULO 1

El diagnóstico estándar, el tratamiento y el seguimiento de los tumores del estroma gastrointestinal basados en las directrices internacionales.

Nishida T 1, Blay JY, Hirota S, Kitagawa Y, Kang YK.

Datos del autor

Abstracto

Aunque los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son un tipo raro de cáncer, son el sarcoma más común en el tracto gastrointestinal. La terapia molecularmente dirigida, como la terapia de imatinib, ha revolucionado el tratamiento de GIST avanzado y facilita la investigación científica sobre GIST.

Sin embargo, la cirugía sigue siendo un pilar del tratamiento para obtener una cura permanente para GIST incluso en la era de la terapia dirigida.

Muchas directrices GIST se han publicado para guiar el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Revisamos las versiones actuales de directrices GIST publicados por la National Comprehensive Cancer Network, por la Sociedad Europea de Oncología Médica, y en Japón. Todas las guías de práctica clínica para GIST incluyen recomendaciones basadas en la evidencia y en el consenso de expertos.

 La mayoría del contenido es muy similar, como se pone de manifiesto mediante los siguientes ejemplos:

GIST es una enfermedad heterogénea que puede tener mutaciones en KIT, PDGFRA, HRAS, NRAS, BRAF, NF1, o el complejo succinato deshidrogenasa, y estos subconjuntos de tumores tienen varias características distintivas.

Aunque hay algunas diferencias menores en las directrices para tratar GIST por ejemplo, en la dosis de imatinib recomendada para la mutación en el exón 9  o la eficacia de la recuperación de antígenos mediante inmunohistoquímica, sus objetivos comunes en materia de diagnóstico y tratamiento son no sólo para mejorar el diagnóstico de GIST y el pronóstico de los pacientes, sino también para controlar los costos médicos.

PMID:26276366

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=26276366

Desde nuestra web podéis acceder a las directrices  de la Sociedad Europea de Oncología Médica:

https://colectivogist.wordpress.com/guia-actualizada-de-practica-clinica-para-gist-elaborada-por-la-esmo/

 

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ARTICULO 2:

La genética de tumores del estroma gastrointestinal: una familia heterogénea de tumores?

Resumen

Aproximadamente el 85-90% de los tumores del estroma gastrointestinal adultos (GIST) tienen mutaciones en KIT  o mutaciones en PDGFRA.

Los casos restantes, incluyendo la mayoría de los GIST pediátricos, carecen de estas mutaciones, y han sido designados como GIST  KIT / PDGFRA de tipo salvaje (WT) .

Casi el 15% de los GIST WT albergan mutaciones BRAF, mientras que otros se presentan en pacientes con neurofibromatosis tipo I.

Trabajos recientes han confirmado que el 20-40% de los GIST KIT /  PDGFRA WT muestran  pérdida de la función del complejo succinato deshidrogenasa.

Menos del 5% de los GIST carecen de alteraciones moleculares (GIST “cuádruple-negativas”).

Por lo tanto, es importante tener en cuenta el genotipado de los tumores GIST para ayudar a definir mejor su comportamiento clínico y su respuesta al tratamiento.

 

 PMID: 26297068

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26297068

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DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO ADYUVANTE con GLIVEC

11 Mar

 

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Milán, Italia – 18 de febrero – 19 de febrero 2014

La 5 ª Conferencia sobre Sarcoma y GIST organizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) se ha llevado a cabo en Milán Italia, 18-19 de febrero de 2014.

Una reunión de especialistas internacionales de GIST donde se han tratado múltiples temas, entre ellos, hubo un:

DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO  ADYUVANTE con GLIVEC

Planteamiento a debate:

“Muchos pacientes con tumores del estroma gastrointestinal comienzan el tratamiento con glivec adyuvante mal porque sus médicos no hacen la prueba de la mutación”, dijeron dos oncólogos estadounidenses.

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LO QUE PLANTEARON LOS ESPECIALISTAS AL RESPECTO:

Dr. Jonathan C. Trent:

“El tratamiento inicial para los GIST [tumores del estroma gastrointestinal] se ve reforzada por la toma de decisiones teniendo en cuenta la prueba de la mutación  molecular”

 

“He tenido pacientes remitidos a mí desde diferentes hospitales donde el paciente fue tratado con imatinib [Glivec], que no funcionaba, sunitinib [Sutent], que no funcionaba, y regorafenib [Stivarga], que tampoco funcionaba.

Hicimos pruebas genéticas ( mutación), y comprobamos que tenía una mutación D842V [en el gen PDGFRA]. Este paciente nunca debería haber sido tratado con estos medicamentos “, porque si GIST lleva esta mutación PDGFRA es resistente a estos tres inhibidores de la tirosina quinasa [ TKI], dijo el Dr. Trent, profesor de medicina de la Universidad de Miami.

Dr. George D. Demetri

 “Si usted está pensando en dejar la terapia adyuvante, es absolutamente necesario determinar sus perfiles moleculares (mutación) debido a que en el escenario principal, de enfermedad resecada, un total del 20% de los pacientes tendrán una mutación que hace que sea inútil tomar imatinib, para la mutación D842V,” dijo el Dr. George D. Demetri, profesor de medicina en la Universidad de Harvard y director del Centro para el sarcoma del Dana Farber Cancer Institute, Boston.

 

La posible consecuencia de la no realización de un análisis genético es “usted podría estar tratando al 20% de los pacientes con un fármaco moderadamente caro que produce efectos secundarios durante 3 años a pacientes que no lo necesitan. Eso es mala praxis medica” Dr. dijo Demetri.

 

“Estoy asombrado de la cantidad de pacientes que reciben tratamiento adyuvante con glivec, sin haberles realizado la prueba de la mutación. Las pruebas genéticas son de fácil acceso en los laboratorios de referencia.”

 

El Dr. Demetri destacó que la identificación de una mutación D842V en el gen PDGFRA de un GIST es una buena noticia para los pacientes, ya que cuando esta mutación aparece en un tumor, el médico puede decirle al paciente que no va a tomar glivec porque no le va a hacer ningún bien y además en la mayoría de los pacientes con esta mutación puede que su tumor no  vuelva durante muchos años y, a veces nunca.”

 Dr. George D. Demetri:

 En sus directrices más recientes para la gestión de los GIST, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dijo: “Si los inhibidores de la tirosina Kinasa se consideran como parte del plan de tratamiento, el análisis genético del tumor debe ser considerado ya que la presencia de mutaciones (o ausencia de mutaciones) en regiones específicas de los genes KIT y PDGFRA determinan la respuesta (o la falta de una respuesta) a los inhibidores específicos de la tirosina kinasa “.

 

Existe un lenguaje similar en las recomendaciones de manejo de GIST publicadas  por el  Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que datan de 2012: ” el análisis mutacional de KIT y PDGFRA pueden ser de ayuda en la predicción de la respuesta a los inhibidores de la tirosina kinasa en pacientes con gist resecable, metastásico o recurrente que se someten a tratamiento con TKIs. Sin embargo, el análisis mutacional de las decisiones de tratamiento no es de rutina. Actualmente no existe evidencia de que basar las decisiones de tratamiento en el análisis mutacional mejora OS [supervivencia global]”.

El Dr. Trent se opuso a estas posiciones y dijo que la NCCN y NCI deben EXIGIR la evaluación genética de los GIST primarios, especialmente para los pacientes considerados para el tratamiento adyuvante.

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OTRAS POSICIONES:

Dr. Robert G. Maki

 

“Dado que el estado mutacional de GIST puede afectar a la terapia adyuvante o incluso a la terapia para la enfermedad metastásica, la mayoría de los médicos de sarcoma prefieren que dicha prueba  se realice”, señaló el Dr. Robert G. Maki, profesor de medicina y director del programa de sarcoma en el Medical Center de Nueva York.

 

“Dicho esto, no disponemos de datos de los ensayos clínicos para apoyar” este enfoque de la gestión de los gist. Por ejemplo, no hay resultados de los ensayos que muestren claramente que los GIST que llevan una mutación D842V PDGFRA no responden bien al imatinib y que tengan mejores resultados cuando son tratados con alguna otra droga. “Me gustaría tener estos datos para analizar las opciones” con los pacientes, dijo el Dr. Maki .

 

Los patrones relativamente bien descritos de mutación genética y la sensibilidad a los fármacos  que se observa  en GIST hacen de este tumor, un tumor diferente a  otros tipos de sarcomas, agregó.

Dr. Robert S. Benjamin

 

“Tuvimos un paciente con la mutación PDGFRA D842V que respondió claramente a imatinib”, dijo el Dr. Robert S. Benjamin, profesor y presidente del sarcoma de oncología médica del Centro Oncológico MD Anderson de Houston.

  

“Usted utiliza imatinib empíricamente, ya que es la droga más benigna, sobre todo a nivel de 400-mg/dia,” dijo el Dr. Benjamin. “Es bien tolerada, y por lo general funciona.” Pero el Dr. Benjamin reconoce el valor añadido de saber el perfil genético de un tumor. “Es análogo a las enfermedades infecciosas”, donde usted puede comenzar a tratar un paciente con un antibiótico empírico pero luego reconsiderar una vez que reciba los resultados de los antibióticos de sensibilidad superior. El genotipado( mutación) complementa los hallazgos clínicos realizados después de comenzar a tratar a un paciente con imatinib, dijo.

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Basándose en los datos actuales para sensibilidad de GIST a TKIs, el Dr. Trent y el Dr. Demetri resumieron  la mutación y el tratamiento actual de GIST de la siguiente manera:

• Alrededor del 60% de los GIST tienen la mutación de la tirosina quinasa más común, en el exón 11 del gen KIT, y son sensibles a 400 mg / día de imatinib.

 

• Alrededor del 7% de los GIST tienen el exón 9 de KIT DE mutación y son sensibles a una dosis más alta de imatinib, idealmente 800 mg / día en caso de que se tolere.

 

• Cerca del 20% de los GIST tienen la mutación D842V en el gen de la tirosina kinasa PDGFRA, y estos pacientes son candidatos a la inscripción en un ensayo clínico, ya que no se conocen los regímenes eficaces para estos tumores.

 

• Alrededor del 12% de los GIST tienen una mutación en el gen SDF, que parece hacerlos resistentes a imatinib y sunitinib, pero que puede ser sensible a otro TKI, regorafenib.

 

• El resto de los GIST tiene otras raras mutaciones.

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Dr. Jean-Yves Blay

  

“El diagnóstico molecular debe recomendarse como la atención estándar” para los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Identificar el perfil genético de un GIST recién diagnosticado “es predictivo y puede orientar el tratamiento en el tratamiento adyuvante y, posiblemente, también en la fase avanzada”, dijo el Dr. Blay, profesor y director de oncología médica en la Universidad Claude Bernard de Lyon, Francia. ” La caracterización molecular es cada vez más una importante herramienta diagnóstica y pronóstica y también ayuda a seleccionar el tratamiento.”

fuente

ESMO 1http://www.esmo.org/

GIST con mutaciones D842V en el exon 18 de PDGFRA

22 Dic
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Figura 1 . Las mutaciones de KIT DE o PDGFR  que se encuentran en los GIST se localizan en ciertos exones (exones 8, 9, 11, 13 o 17 en el kit, 12, 14, o 18 en PDGFR).

1) Si bien los Gist con mutaciones D842V en  PDGFRA   tienden a ser menos agresivos y a menudo se curan mediante cirugía, esto no ocurre siempre.  Aquellos que se han extendido más allá del tumor primario y son inoperables necesitarán un oncólogo experto y, probablemente, un fármaco de ensayo clínico. En resumen, las características físicas y químicas de esta mutación en particular interfieren con la unión de la mayoría de los fármacos  los disponibles en el mercado (fármacos que bloquean kit y PDGFRA) de TKI( tirosina kinasa).

2.- Hay un  ensayo clínico ( no disponible en España) de un medicamento (Crenolanib) que inhibe teóricamente D842V PDGFRA.  Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243346?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=19&recr_open=&excl_unk=

3) Un nuevo y potencialmente importante nuevo ensayo clínico de combinación de Gleevec y MEK162 se acaba de abrir en el Memorial Sloan Kettering en Nueva York (EEUU).  Aunque el Gleevec no será capaz de bloquear el mutante D842V PDGFRA, la droga MEK162 podría ser capaz de hacer el trabajo.

 Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01991379?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=5&recr_open=&excl_unk=

4) Un medicamento llamado ponatinib tiene justificación teórica para bloquear D842V PDGFRA. Esta droga, sin embargo, se encuentra actualmente en un compás de espera por la FDA de (EEUU) ya que los pacientes tenían un riesgo inesperadamente alto de accidente cerebrovascular y de eventos cardiovasculares.

La situación de esta droga podría cambiar y podría estar disponible de nuevo una vez que la FDA de (EEUU)  haya solucionado  los problemas de seguridad.

5) Tambien hay que considerar los ensayos de combinación que bloquean PI3K y MEK (alguno de ellos disponible en España).

¿QUE ES LA MUTACIÓN D842V en el exon 18 de alfa PDGFRA?

ENTREVISTA a  Abhijit Ramachandran. Sr. Ramachandran , Gerente del Proyecto de AROG Pharmaceuticals, LLC. Comenzó su carrera como analista de investigación de la compañía de la hermana de AROG Dava Oncología LP y participó sus ensayos clínicos.Maneja la estrategia de desarrollo pre-clínico y clínico para crenolanib, que está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con GIST con mutaciones D842V y en pacientes con glioma. Es Ingeniero Biomédico con un enfoque en la secuenciación de genes y Terapéutica del Cáncer de la Universidad de Texas en Arlington.

Entrevista realizada por Marina Symcox, PhD (http://www.gistsupport.org)

1. ¿Cuáles son las funciones de PDGFR y PDGFRß en los tejidos normales?

Los receptores de Crecimiento Derivado de Plaquetas-Factor estimulan el crecimiento de varios tipos de células, en particular en los tejidos conectivos. Ellos son parte de una familia más grande de proteínas llamadas “receptores de tirosina quinasas.” Hay dos formas distintas del receptor PDGFR (alfa PDGFR, a veces abreviado como PDGFRA) y PDGFRß (beta PDGFR, a veces abreviado como PDGFRB). Estos receptores, situados en la membrana exterior de una célula, se activan después de la unión a un grupo de factores de crecimiento secretados en el tejido, colectivamente denominado “-factor de crecimiento derivado de plaquetas.” Tras la activación, los receptores desencadenan una cascada de eventos químicos dentro de un de células que apoyan su crecimiento.

El factor de crecimiento PDGF, que controla la función del receptor, se encontró originalmente en plaquetas y normalmente juega un papel para facilitar la curación de las heridas. El PDGFR receptor se expresa en ciertas células del sistema nervioso, y es necesario para el el desarrollo embrionario temprano. El PDGFRß receptor se expresa en las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos. PDGFRß juega un papel importante en la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos).

2. ¿Que anormalidades se asocian a los receptores de PDGF vinculados a GIST u otras enfermedades humanas?

Demasiadas señales generadas por  los receptores de PDGF pueden causar enfermedades, incluyendo varias formas de cáncer. En algunas enfermedades, los receptores de PDGF son muy abundantes en la superficie de una célula, de forma que su señal colectiva es sumamente fuerte.Alternativamente, cantidades excesivas de PDGF factor de crecimiento pueden ser liberados en el tejido, que conduce a una activación excesivamente alta de los receptores. Estos mecanismos se observan en el sarcoma de Ewing y glioma. PDGFRß es importante para la angiogénesis, y se sobreexpresa en el tejido de soporte de un número de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de pulmón que conduce a la progresión del tumor.

 Un pequeño porcentaje de los tumores del estroma gastrointestinal (5-7%) albergan mutaciones en el gen de ADN para PDGFR. En los GIST, la proteína PDGFR  de su gen dañado transmite señales continuas para el crecimiento celular, incluso cuando los factores de crecimiento están ausentes. El resultado es la señalización para el crecimiento incontrolable que apoya el desarrollo del tumor.

3. Por favor compare GIST PDGFR-mutante frente-KIT mutante en GIST.

PDGFR y PDGFRß comparten similitudes físicas extensas con KIT, otro receptor de tirosina quinasa que cuando se desarrolla anormalmente produce  GIST. Sin embargo, los receptores de PDGF son distintos del KIT de manera importante. Sus funciones específicas en el cuerpo son diferentes a los de KIT. Los Receptores PDGF y el kit no responden a un mismo conjunto de factores de crecimiento.

La mayoría de los casos de GIST (> 80%) expresan KIT mutado, mientras que el 5-7% presentan PDGFR mutado, y el resto (15%) de los tumores no tienen mutaciones ni en KIT ni en PDGFR. Los tumores primarios de Gist albergan una mutación en uno de los dos genes de receptores, pero no en ambos, ya que cada uno es una ruta alternativa que conduce a consecuencias similares de crecimiento celular incontrolable.

Estudios recientes han demostrado que, si bien existen similitudes entre  los GIST con PDGFR-mutante y KIT mutante en el nivel molecular, existen  una serie de diferencias entre estos tumores. GIST con mutaciones de PDGFR se producen casi exclusivamente en el (estómago) ubicación gástrica. La mayoría de estos tumores se presentan morfología “epitelioide” y tienen menores tasas de división celular. A menudo, los GIST PDGFa mutantes siguen cursos clínicos más indolentes.

Las mutaciones del gen PDGFR que ocurren en GIST apuntan por lo general a mutaciones y deleciones.A menudo son análogas a las mutaciones observadas para el receptor KIT, aunque el sistema de numeración “exón” que designa la ubicación es ligeramente diferente para cada receptor.

4. ¿Cuál es la importancia de la mutación D842V PDGFR en GIST? ¿Existe una mutación análoga del KIT ligado a la enfermedad humana?

La mutación D842V en el exón 18 representa aproximadamente el 60% de todas las mutaciones PDGFR conocidos en los GIST primarios. Esta mutación confiere resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina quinasa disponibles comercialmente (TKIs). Además, otros GIST con mutaciones primarias sensibles a TKIs pueden adquirir una mutación D842V secundaria durante el curso de la terapia, y estos también se vuelven resistentes.

La mutación D842V en PDGFR es homóloga a la mutación D816V del KIT. KIT DE D816V no se observa en los tumores GIST primarios pero surge durante el curso de la terapia de TKI como una mutación secundaria adquirida causando resistencia a imatinib y sunitinib. Ambas mutaciones afectan el mismo residuo de ácido aspártico que se conserva en las regiones análogas de PDGFa y receptores KIT, lo que sugiere una base estructural común para la resistencia.

5. ¿Cuál es el protocolo de gestión clínica actual para GIST-D842V mutante?

La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para los GIST localizados. GIST recurrentes o inoperables requieren terapia sistémica de fármacos con un TKI. Sin embargo, los pacientes con GIST que albergan la mutación D842V PDGFRa probablemente experimentarán resistencia temprana al imatinib y sunitinib.

Los pacientes con GIST inoperable-D842V mutante pueden optar a participar en los ensayos clínicos, o consultar con un centro experto en sarcomas.

6. ¿Por qué es la mutación D842V PDGFRa es resistente a los tratamientos con TKI(tirosina kinasas)

La mutación D842V puede interferir con el movimiento de “bucle de activación” del receptor de un pequeño bucle estructural que se balancea físicamente en posiciones “cerradas” “abiertas” o como un mecanismo para controlar la actividad de señalización del receptor. El bucle de activación se encuentra cerca del sitio donde se une al imatinib. La mutación D842V puede reducir el acceso de imatinib a su sitio de unión.

7. ¿están surgiendo estrategias experimentales que pueden beneficiar a los pacientes con GIST PDGFRa D842V-mutante?

El crenolanib, fármaco en investigación (CP-868, 596) es un inhibidor muy selectivo y potente  tanto PDGFR y PDGFRß, que es 100-500 veces más potente en la inhibición de PDGFR y PDGFRß que el imatinib o sunitinib. Crenolanib ha demostrado actividad preclínica contra ambas mutaciones D842V primaria y secundaria en los experimentos realizados por el Dr. Michael Heinrich en la Oregon Health Sciences University. Un ensayo clínico de fase II (NCT01243346) está diseñado para evaluar la eficacia antitumoral de crenolanib en los GIST que albergan la mutación D842V PDGFR.

Los anticuerpos monoclonales en investigación tales como IMC-3G3 reconocen y se unen a la región extracelular de los receptores de PDGF, las partes de los receptores que se proyectan fuera de una célula. Las acciones de los anticuerpos contra el PDGFR no deberían verse afectadas por la mutación D842V ya que los anticuerpos no se unen cerca de la mutación D842V, que se encuentra en la región del receptor que se extiende hasta el interior de una célula.

Otras estrategias incluyen fármacos dirigidos a las vías dirigidas de PDGFR tales como inhibidores de la PI3K/mTOR o medicamentos que aceleran la destrucción física de PDGFR, como los inhibidores de HSP90.

8. ¿Cuándo debe un  paciente sospechar que él / ella puede tener un GIST PDGFRa D842V-mutante?

PDGFR-D8423V mutante GIST se puede sospechar en múltiples niveles, incluyendo la resistencia inicial a imatinib y sunitinib.

  • Anatómicamente, aproximadamente el 90% de los GIST PDGFR-mutantes surgen en el estómago, mientras que las mutaciones KIT de los GIST se producen a lo largo del tracto gastrointestinal.
  • GIST PDGFR-mutantes suelen mostrar la morfología celular epitelioide, mientras que la mayoría de los GIST-KIT mutante tienen una forma de células fusiformes.
  • Mientras KIT (CD117) expresión es muy fuerte en la mayoría de los tumores de KIT mutante, hasta el 40% de los tumores PDGFR-mutantes son débiles o negativos para KIT DE expresión.

Es necesaria la secuenciación directa de ADN para confirmar la mutación D842V. Se han observado varios tipos diferentes de mutaciones en el exón 18, donde se encuentra la mutación D842V. El tratamiento adecuado varía de acuerdo con la identidad exacta de la mutación, ya que no todas las mutaciones en el exón 18 son totalmente resistentes a los TKIs. Algunos métodos de mutación disponibles, tales como la desnaturalización HPLC proporcionar información acerca de dónde se encuentra una mutación (es decir, la ubicación exón), pero no prueban directamente  que  mutación es. La secuenciación del ADN caracteriza explícitamente la naturaleza exacta de la mutación.

fuente

GSI-logo

Nueva información sobre la mutación KIT exón 9

2 Oct
bocetos 011
Am J Surg Pathol. 2013 sep 20. [Epub ahead of print]

Los tumores del estroma gastrointestinal con mutaciones KIT exón 9: Actualización de Correlación genotipo-fenotipo y validación de un ensayo de fusión de alta resolución para la prueba mutacional.

Künstlinger H , Huss S , Merkelbach Bruse-S , Binot E , Kleine MA , Loeser H , J Mittler , Hartmann W , Hohenberger P , P Reichardt , Büttner R , Wardelmann ESchildhaus HU .
Fuente
* Instituto de Patología de la Universidad del Centro Médico de Colonia, Colonia † Gerhard Domagk-Instituto de Patología de la Universidad de Münster, Centro Médico, Münster ‡ Departamento de Cirugía General y del abdomen, de la Universidad de Mainz Medical Center, Mainz § División de Oncología Quirúrgica y Torácica Cirugía de la Universidad del Centro Médico de Mannheim, Mannheim ∥ Departamento de Hematología, Oncología y Cuidados Paliativos, Sarcoma Center Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow, Bad Saarow, Alemania.

Abstracto

La mutaciones en KIT exón 9 en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son muy importantes y tienen implicaciones terapéuticas directas. 

En este contexto, se estableció y validó un ensayo de fusión rápida y sensible de alta resolución. Se analizaron 126 tumores primarios y 18 metastásicos con mutación KIT exón 9, se demostró que el espectro mutacional del exón 9 es más amplio de lo que se pensaba y se describen 3 nuevas mutaciones. La inclusión de estos casos y la mutación p.A502_Y503dup común, proporciona una lista completa de todas las mutaciones  conocidas de KIT exón 9 .

Dos de las mutaciones recién descritas se asociaron con un fenotipo agresivo y la progresión del tumor durante el tratamiento con 400 mg de imatinib, lo que indica que también GIST con mutaciones raras exón 9 podrían ser tratadas con aumento de la dosis de imatinib. 

Sobre la base de mas de 1500 GIST de nuestro registro, se ha determinado la frecuencia de la mutación KIT exón 9 siendo el 9,2% del total de todos los GIST y el 22,5% entre los casos de Gist en el intestino delgado. 

Se describe por primera vez que casi el 20% de las mutaciones Kit exón 9 se presentan en el estómago o el recto.

Además, proporcionamos primera evidencia de que los GIST con mutación  exón 9  dan metástasis más a menudo en el peritoneo que en el hígado. 

Realizando análisis estadísticos amplios sobre los datos de nuestro registro y de la literatura, se demuestra que las mutaciones KIT exón 9 no están asociadas con probabilidades de riesgo intermedio-alto de lesiones metastásicas.

Por lo tanto, podemos concluir que las mutaciones Kit  exón 9 en sí,  no tienen importancia pronóstica.

Texto integro:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24061512

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