Comprender el papel de las mutaciones y las pruebas de biomarcadores es una de las cosas más importantes que los pacientes deben aprender. Descubrir la fuerza impulsora detrás de los tumores de cada individuo no solo es importante, es fundamental. Las pruebas de biomarcadores son una oportunidad para mejorar y optimizar el tratamiento, posiblemente evitando tratamientos innecesarios y obteniendo el tratamiento adecuado antes.
El descubrimiento de las mutaciones de KIT como impulsores oncogénicos en los GIST condujo a avances revolucionarios en el tratamiento en la era del 2000, con el imatinib como terapia de primera línea. Desde entonces, se ha descubierto que muchos GIST están impulsados por diferentes mutaciones o fusiones génicas en los genes PDGFRA, BRAF, NF1, FGFR o NTRK, o por la pérdida de la función SDH.
Las pruebas mutacionales son la herramienta esencial para identificar las mutaciones impulsoras de los GIST
"El cuidado óptimo de los GIST incluye las pruebas mutacionales como un componente esencial de la patología de los GIST para los pacientes considerados para la terapia médica. Las pruebas mutacionales deben incorporarse como un componente obligatorio de la patología GIST. No realizar las pruebas mutacionales podría conducir a una atención subóptima«.
El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebronde Barcelona, han puesto en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GIST– dirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.
El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuitopara aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.
DEBERÁ SER TU ONCOLOG@ QUIEN CONTACTE CON LA DIRECCIÓN FACILITADA
Contacto para los centros interesados en enviar muestras:
Conferencia de Medicina de Precisión en el centro oncológico Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, EE.UU. Una discusión interdisciplinaria que ilustra el papel de las alteraciones genómicas en la selección de tratamientos específicos.
Enfatiza la necesidad de tener el perfil molecular en todos los pacientes #GIST para guiar las decisiones terapéuticas y proporcionar tratamientos alternativos en antecedentes genéticos poco comunes
Técnicas no invasivas para evaluar la heterogeneidad tumoral: papel del ctDNA- biopsia liquida- por @DrCeSarcoma
En la foto:
Gina Z. D’Amato, MD.
@GinaDAmatoMD1
Associate Professor of Medicine Sarcoma Medical Oncology Assistant Director of Clinical Research Sylvester Comprehensive Cancer Center
Denisse Montoya
@DenisseMontoyax
Representante de la asociación internacional de pacientes de GIST @Liferaftgroup de la que forma parte @colectivogist
Representante de España, Jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebrón Instituto de Oncología y médico experto en Sarcomas.
Hoy ha fallecido una paciente de GIST de Castilla y León. En las circunstancias en que se ha producido y si se hubieran hecho las cosas bien, se podía haber evitado este fatal desenlace.
En primer lugar acompañamos en el sentimiento a su familia y sentimos mucho su fallecimiento.
La paciente fue diagnosticada con GIST metastásico en el año 2019 y según el protocolo de su hospital, fue tratada con imatinib , sunitinib , regarafenib y dasatinib sin responder a ningún tratamiento. Como no respondía a los tratamientos, a principios de este año, 2022, se la realizó la prueba de la mutación que dio como resultado GIST con mutación PDGFRA D842V.
Mutación que sólo responde al tratamiento con AVAPRITINIB, con una respuesta según los ensayos clínicos del 90% y una supervivencia libre de progresión de mas de 30 meses.
No dudamos que el hospital ha actuado según su protocolo y parece ser que en su protocolo, NO ESTÁ REALIZAR LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN , hasta la cuarta línea de tratamiento.
Confiamos, que esta circunstancia que ha sufrido nuestra compañera , no se vuelva a repetir con ningún paciente de GIST , y la prueba de la mutación sea realizada de inmediato al diagnóstico de GIST.
Cuando el servicio de oncología del hospital, recibe el resultado de la mutación, PDGFRA D842V, es consciente que el tratamiento efectivo y adecuado es AVAPRITINIB. Pero AVAPRITINIB, no está aun aprobado en España, y el hospital deniega el acceso al fármaco.
El 25 de septiembre 2020, la Comisión Europea aprobó Avapritinib para el tratamiento de pacientes adultos que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V.
Hasta esa fecha, los pacientes de GIST de España con mutación PDGFRA D842V, podían acceder sin ningún problema a AVAPRITINIB, como "uso extendido".
A partir de esa fecha, los pacientes de GIST de España con mutación PDGFRA D842V, no pueden acceder al fármaco hasta que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, apruebe su uso en España , COSA QUE TODAVÍA NO HA OCURRIDO.
Es una vergüenza que España no haya aprobado ya AVAPRITINIB para los pacientes de GIST con mutación PDGFRA D842V, sabiendo además que es el único tratamiento efectivo para estos pacientes.
El paso previo para que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, apruebe el fármaco es que dicho fármaco, en este caso AVAPRITINIB, tenga lo que se denomina un «precio reembolso», precio que ya tiene AVAPRITINIB y el hospital puede solicitarlo como "medicación extranjera"
Cuando el fármaco ya tiene "precio reembolso", algunos hospitales, sobre todo "los grandes hospitales", SUMINISTRAN EL FÁRMACO "a sus pacientes" como "medicación extranjera".
Con la inestimable ayuda del Dr. César Serrano, Hospital Univ. Vall d’Hebron, Barcelona, la paciente pudo acceder al fármaco AVAPRITINIB, pero lamentablemente, la paciente con la enfermedad muy avanzada, por «el tiempo perdido», ha fallecido cuando iba a iniciar su tratamiento con el fármaco correcto para la mutación de GIST PDGFRA D842V.
No hay justificación alguna para que a tod@s l@s pacientes Gist no se les realice la prueba mutacional
Comprender el papel de las mutaciones y las pruebas de biomarcadores es una de las cosas más importantes que los pacientes deben aprender. Descubrir la fuerza impulsora detrás de los tumores de cada individuo no solo es importante, es fundamental. Las pruebas de biomarcadores son una oportunidad para mejorar y optimizar el tratamiento, posiblemente evitando tratamientos innecesarios y obteniendo el tratamiento adecuado antes.
El descubrimiento de las mutaciones de KIT como impulsores oncogénicos en los GIST condujo a avances revolucionarios en el tratamiento en la era del 2000, con el imatinib como terapia de primera línea. Desde entonces, se ha descubierto que muchos GIST están impulsados por diferentes mutaciones o fusiones génicas en los genes PDGFRA, BRAF, NF1, FGFR o NTRK, o por la pérdida de la función SDH.
Las pruebas mutacionales son la herramienta esencial para identificar las mutaciones impulsoras de los GIST.
"El cuidado óptimo de los GIST incluye las pruebas mutacionales como un componente esencial de la patología de los GIST para los pacientes considerados para la terapia médica. Las pruebas mutacionales deben incorporarse como un componente obligatorio de la patología GIST. No realizar las pruebas mutacionales podría conducir a una atención subóptima«.
El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebronde Barcelona, está poniendo en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GIST– dirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.
El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuito para aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.
Contacto para los centros interesados en enviar muestras:
Comprender el papel de las mutaciones y las pruebas de biomarcadores es una de las cosas más importantes que los pacientes deben aprender. Descubrir la fuerza impulsora detrás de los tumores de cada individuo no solo es importante, es fundamental. Las pruebas de biomarcadores son una oportunidad para mejorar y optimizar el tratamiento, posiblemente evitando tratamientos innecesarios y obteniendo el tratamiento adecuado antes.
El descubrimiento de las mutaciones de KIT como impulsores oncogénicos en los GIST condujo a avances revolucionarios en el tratamiento en la era del 2000, con el imatinib como terapia de primera línea. Desde entonces, se ha descubierto que muchos GIST están impulsados por diferentes mutaciones o fusiones génicas en los genes PDGFRA, BRAF, NF1, FGFR o NTRK, o por la pérdida de la función SDH.
Las pruebas mutacionales son la herramienta esencial para identificar las mutaciones impulsoras de los GIST
"El cuidado óptimo de los GIST incluye las pruebas mutacionales como un componente esencial de la patología de los GIST para los pacientes considerados para la terapia médica. Las pruebas mutacionales deben incorporarse como un componente obligatorio de la patología GIST. No realizar las pruebas mutacionales podría conducir a una atención subóptima«.
El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebronde Barcelona, está poniendo en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GIST– dirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.
El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuito para aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.
Contacto para los centros interesados en enviar muestras:
Dirigido a hospitales de toda España que no dispongan de secuenciación
Los pacientes con GIST de riesgo intermedio/moderado y alto riesgo podrán participar en el Proyecto IMPERAS
Los pacientes con GIST de riesgo intermedio/moderado y alto riesgo podrán participar en el ProyectoIMPERAS : Sarcomas o tumores mesenquimales de potencial maligno incierto de nueva aparición en el paciente.
SobreIMPERAS
Estudio del IMPacto En supervivencia y calidad de vida de la Revisión centralizada del diagnostico Anatomopatológico en Sarcomas de partes blandas.
Los sarcomas de partes blandas son un grupo de tumores relativamente poco frecuentes, pero afectan según datos oficiales a más de 2000 pacientes al año en España.
Se trata de tumores muy agresivos y difíciles de diagnosticar, ya que existen más de 70 tipos distintos y saber de cuál se trata resulta verdaderamente complejo; por este motivo los médicos que llevan a cabo dicha labor, los anatomopatólogos, deben contar con amplia experiencia y disponer de herramientas muy especializadas.
Desgraciadamente muchos hospitales públicos españoles no disfrutan de dichas dotaciones ni cuentan con anatomopatólogos especializados en sarcomas, por lo que les resulta muy complicado diagnosticar este tipo de tumores.
Uno de los objetivos principales del proyecto es minimizar los errores diagnósticos de los sarcomas, para ello durante los dos primeros años del proyecto registraremos todos los casos diagnosticados en España
Será a partir del segundo año cuando los hospitales no especializados, una vez detecten un sarcoma, enviarán una muestra del tumor al hospital especializado o de referencia más cercano, donde se obtendrá un segundo diagnóstico, confirmando o corrigiendo el diagnóstico inicial.
De esta manera aseguramos el mejor diagnóstico del tumor y en consecuencia el tratamiento más acorde a la enfermedad del paciente.
Los resultados esperados prevén una mejora del 40% en los errores diagnósticos, lo que esperamos que se traduzca en un aumento en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes, debido a un mejor tratamiento, y en una reducción del coste global por paciente, al minimizar los errores y en consecuencia los tratamientos innecesarios.
Doctora Cleo Romagosa( Coordinadora del Proyecto IMPERAS); Doctora Claudia Valverde(Presidenta de GEIS)
¡Es hora de reunir a nuestra comunidad de médicos para levantar sus voces!
«Declaración de Pruebas de Biomarcadores»
Comprender el papel de las mutaciones y las pruebas de biomarcadores es una de las cosas más importantes que los pacientes deben aprender. Descubrir la fuerza impulsora detrás de los tumores de cada individuo no solo es importante, es fundamental. Las pruebas de biomarcadores son una oportunidad para mejorar y optimizar el tratamiento, posiblemente evitando tratamientos innecesarios y obteniendo el tratamiento adecuado antes. Actualmente, las tasas de pruebas de biomarcadores en la población de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal son relativamente bajas: solo alrededor del 41% de los pacientes se han realizado pruebas.
Es por eso que el la asociación internacional de pacientes de GIST Life Raft Group– LRG- de la que ColeectivoGist de España forma parte- está lanzando la campaña It’s Time. Es hora de dejar de hablar y tomar medidas para asegurarse de que los pacientes se hagan la prueba. Los objetivos de esta campaña son mejorar la comprensión de las pruebas de biomarcadores en la comunidad del cáncer y aumentar el número de pacientes evaluados.
¡Es hora de unir a nuestra comunidad de médicos para alzar la voz!
Es hora de unir a nuestra comunidad de médicos para que alcen sus voces y aboguen por que las pruebas de biomarcadores sean el estándar de atención para los pacientes con GIST.
Nuestra Declaración sobre la Concienciación de las Pruebas Mutacionales
Fondo
El descubrimiento de las mutaciones de KIT como impulsores oncogénicos en los GIST condujo a avances revolucionarios en el tratamiento en la era del 2000, con el imatinib como terapia de primera línea. Desde entonces, se ha descubierto que muchos GIST están impulsados por diferentes mutaciones o fusiones génicas en los genes PDGFRA, BRAF, NF1, FGFR o NTRK, o por la pérdida de la función SDH. Para la fracción sustancial de casos que no están impulsados por KIT o por un subconjunto de mutaciones de PDGFRA, el imatinib rara vez, o nunca, es eficaz. Las pruebas mutacionales son la herramienta esencial para identificar las mutaciones impulsoras de los GIST. Las pruebas mutacionales, que antes se consideraban principalmente una técnica de investigación, son ahora una herramienta de diagnóstico clave con relevancia directa para la elección de la terapia en GIST. En la actualidad, la FDA-EE.UU. ha aprobado siete fármacos para el tratamiento de los GIST avanzados, pero el uso de tres de ellos está restringido a los GIST con un tipo específico de mutación impulsora.
Propósito
Reconocemos la importancia de delinear un estándar de atención para que estas herramientas vitales de diagnóstico estén disponibles para todos los pacientes con GIST y reconocemos que es una aspiración en muchas partes de nuestra comunidad global. Nuestro principal propósito al redactar esta declaración es llamar la atención sobre el tema y reunir a la comunidad médica para que alce su voz con el objetivo de crear un estándar de atención óptimo.
Declaración
El cuidado óptimo de los GIST incluye las pruebas mutacionales como un componente esencial de la patología de los GIST para los pacientes considerados para la terapia médica. Las pruebas mutacionales deben incorporarse como un componente obligatorio de la patología GIST. No realizar las pruebas mutacionales podría conducir a una atención subóptima.
Junta Asesora Médica de Life Raft Group:
Michael Heinrich, MD es un oncólogo médico y profesor de Medicina y Biología Celular / del Desarrollo en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregon (Escuela de Medicina de OHSU.
Sameer Rastogi, MD es miembro de la facultad del Departamento de Oncología Médica del Instituto de Ciencias Médicas de All India (AIIMS), Nueva Delhi, un centro de atención terciaria líder en el norte de la India.
Peter Reichardt, MD es profesor adjunto y director del Departamento de Oncología y Cuidados Paliativos del Helios Klinikum Berlin-Buch en Berlín, Alemania, y es director del Cancer Center Berlin-Buch y del Sarcoma Center Berlin-Brandenburg.
Gary K. Schwartz, MD es un oncólogo e internista médico certificado por la junta y jefe de la División de Hematología y Oncología del Centro Médico de la Universidad de Columbia.
Jason Sicklick, MD, FACS es un investigador financiado por los NIH y la FDA R01, profesor de cirugía, vicepresidente ejecutivo de investigación en el departamento de cirugía y co-líder del equipo de enfermedades del sarcoma en el centro oncológico UC San Diego Moores.
Jonathan Trent., MD, PhD es el Director Asociado de Investigación Clínica, el Director del Grupo de Sarcoma de Huesos y Tejidos Blandos y el Director Médico de la Iniciativa de Medicina de Precisión en el Sylvester Comprehensive Cancer Center.
Si usted es un médico que desea sumar su voz a esta declaración, comuníquese con Sara Rothschild en
El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebronde Barcelona, está poniendo en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GIST– dirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.
El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuito para aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.
Contacto para los centros interesados en enviar muestras:
El Grupo Español de Investigación en Sarcomas-GEIS– y el Hospital Vall d'Hebronde Barcelona, está poniendo en marcha un proyecto de determinación molecular de muestras de tumores del estromagastrointestinal -GIST– dirigido a detectar mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, basada en la metodología validada de amplificación del ADN y secuenciación.
El objetivo de este proyecto es poder proporcionar un servicio de carácter totalmente asistencial y gratuito para aquellos centros que no tengan acceso a dichas determinaciones, para que el oncólogo tratante del paciente tenga la información necesaria para tomar las mejores decisiones de acuerdo a las guías de práctica clínica existentes.
Contacto para los centros interesados en enviar muestras:
La SDH es un complejo enzimático mitocondrial llamado succinato deshidrogenasa . Las enzimas actúan como catalizadores que provocan una reacción química. La SDH acelera la conversión de succinato en fumarato. Esta conversión es una parte importante del metabolismo celular. El complejo SDH juega un papel fundamental en el ciclo del ácido cítrico conocido como ciclo de Krebs (un ciclo de energía celular) que impulsa a todas las células. (El ciclo de Krebs es la secuencia de reacciones mediante las cuales la mayoría de las células vivas generan energía durante el proceso de respiración aeróbica o basada en oxígeno).
El complejo SDH actúa como supresor de tumores: cuando el complejo está funcionando, evita que las células crezcan y se dividan sin control. La deficiencia de SDH es causada por una pérdida de función en uno de los genes que codifican las subunidades de SDH ( SDHA , SDH B, SDHC y SDHD ). Una mutación en las subunidades SDHx puede resultar en una deficiencia de SDH. Lo mismo ocurre con una epimutación que hace que el gen SDHC no se traduzca. Los GIST deficientes en SDH son una clase única de GIST definida por tinción inmunohistoquímica negativa (IHC) para succinato deshidrogenasa B ( SDHB).Tanto las formas mutantes como epimutantes de la deficiencia de SDH causarán una tinción de SDHB negativa.
En el pasado, los pacientes con GIST que dieron negativo para el GIST mutante de KIT / PDGRFA y que no respondieron al protocolo de tratamiento farmacológico estándar para GIST se clasificaron como de tipo salvaje-«wild type«–. El GIST deficiente en SDH, identificado en 2011 *, tiene muchas similitudes con el GIST mutante de KIT / PDGRFA, pero posee un mecanismo de conducción profundamente diferente. Todavía se llama GIST debido al contexto (como un sarcoma) en el que se encuentra. Los estudios genéticos han identificado la mutación / epimutación de genes adicionales, como los genes succinato deshidrogenasa (SDH) A, B, C y D. Estas mutaciones identificadas más recientemente pueden clasificarse como deficientes en SDH, epimutantes en SDH o competentes en SDH (tales como BRAF, NF1, NTRK).
* En la Clínica Pediátrica y GIST de tipo salvaje y pediátrico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) de 2011, los especialistas en sarcoma pediátrico que estudiaron a pacientes con GIST de tipo salvaje confirmaron el defecto en la SDH en una de las series más grandes de pacientes jóvenes con GIST de tipo salvaje jamás estudiadas. Nota: ‘Wildtype’ha sido una frase general para «no lo sabemos todavía», que identifica a aquellos sin mutación encontrada en KIT o PDGFRA. A medida que se identifican más mutaciones, la categoría de tipo salvaje se vuelve obsoleta.
Síndromes relacionados
Los pacientes que dan positivo en la prueba de mutación SDHX puede estar en riesgo de dos síndromes relacionados: la tríada de Carney y síndrome de Carney-Stratakis .
La tríada de Carney es una afección sindrómica que puede incluir GIST, paragangliomas y condromas pulmonares. Esta epimutación de SDHC se encuentra principalmente en pacientes más jóvenes y no parece ser hereditaria, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx . La tríada de Carney lleva el nombre del Dr. J. Aidan Carney, quien la describió por primera vez en 1977. En la tríada de Carney , hay una función de SDH alterada (inactivación epigénica de SDH a través de hipermetilación de SDHC), pero generalmente no es de línea germinal. La tríada de Carney puede incluir GIST, condromas pulmonares, paragangliomas (tríada de Carney ‘completa’) o simplemente GIST y condromas pulmonares (tríada de Carney ‘incompleta’). La existencia de cualquiera de estos tumores constituye un diagnóstico de TAC cuando la edad (pediátrica) y el sexo (mujeres) son factores predominantes.
El síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación de la línea germinal (que ocurre en cualquiera de las subunidades SDH ) están predispuestos a GISTyparaganglioma. Si se encuentra una mutación de SDHx en la línea germinal, entonces está indicado el asesoramiento genético, junto con el cribado mutacional de los parientes de primer grado. Los pacientes con síndrome de Carney-Stratakis, causado por una mutación de SDHB, SDHC o SDHD, son propensos a GIST, además de otros tumores raros, y requieren detección regular de paragangliomas y feocromocitoma.
mutaciones?????
Debido a estos subconjuntos raros, la necesidad de pruebas mutacionales es crítica. Los medicamentos dirigidos que funcionan bien para los GIST positivos a KIT / PDGFRA, en la mayoría de los casos, no son efectivos para mutaciones deficientes en SDH o competentes en SDH. Conocer su mutación le ahorrará tiempo dedicado a un fármaco poderoso, pero ineficaz, y con suerte lo guiará en el camino hacia el tratamiento más adecuado para su GIST, o si aún no existe un protocolo de fármaco, a un ensayo clínico.
SDH y otros cánceres
Los defectos en la SDH también provocan otros cánceres, como el paraganglioma, el feocromocitoma y el carcinoma de células renales. Antes de que se identificara el GIST deficiente en SDH en el contexto del sarcoma, se estudió como un componente de un síndrome de frecuencia que involucraba cáncer neuroendocrino. La deficiencia de SDH se ha convertido en una causa genética común en varios cánceres.
¿Es muy común el GIST deficiente en SDH?
Se estima que hay aproximadamente 3500-6000 nuevos casos de GIST diagnosticados anualmente en los EE. UU. En España se diagnostican aproximadamente entre 500 y 600 gist anuales.Aproximadamente el 10% de los pacientes con GIST son deficientes en SDH.
Diagnóstico
La presentación clínica del GIST deficiente en SDH es similar al GIST mutante de KIT / PDGFRa con una excepción principal. Los GIST deficientes en SDH ocurren casi siempre exclusivamente en el estómago. Los síntomas de un tumor de estómago pueden incluir:
Sensación de plenitud
Náusea
Pérdida de apetito
Pérdida de peso
Dolor de estómago
Vómito con sangre (parece posos de café)
Fatiga / cansancio constante
Anemia
Heces con sangre (parece alquitrán)
Masa palpable en el cuadrante superior derecho
Los pacientes a los que se les diagnostica inicialmente una masa estomacal que se sospecha es GIST, deben someterse a una biopsia guiada por ecografía antes de comenzar cualquier tratamiento. Las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) del material tumoral extraído determinarán si es GIST (CD117 o KIT positivo) y si podría ser SDHB negativo. Si la tinción IHC para SDHB es negativa, el tumor es deficiente en SDH y debe someterse a pruebas para detectar mutaciones o epimutaciones en SDH. Los pacientes con GIST deficiente en SDH no requieren pruebas para las mutaciones KIT / PDGFRa.
Evaluación de riesgos
Este tipo de GIST se comporta de manera diferente a KIT / PDGFRA GIST. Esta enfermedad puede presentarse con uno o varios tumores en el estómago (multifocales). Un tumor que se extirpa quirúrgicamente puede reaparecer, ya sea cerca del sitio original (una reaparición local) o en un sitio distante como el hígado. Las recidivas locales en el estómago pueden ser un solo tumor o múltiples tumores de estómago. Cuando un tumor reaparece en un sitio distante, se denomina metástasis. Si bien todo lo anterior es común tanto con el KIT / PDGFRA como con el GIST deficiente en SDH, lo que distingue al deficiente en SDH es que afecta de manera desproporcionada a mujeres y personas más jóvenes.
Tratamiento
Es importante encontrar médicos con experiencia en GIST. Esta experiencia se presenta en dos tipos básicos: expertos en cánceres pediátricos y expertos en cáncer GIST en adultos. Ambos tienen perspectivas y experiencias únicas. El mejor enfoque podría ser cuando los médicos de ambos campos colaboran entre sí.
Cirugía
Tumor primario:
La cirugía de conservación de órganos suele ser la terapia de primera línea. Debe evitarse la resección gástrica completa. Es importante determinar el genotipo GIST antes de un tratamiento neoadyuvante o una cirugía gástrica mayor. Es poco probable que la terapia neoadyuvante actual (imatinib) funcione.
Tumor recurrente
También es apropiada una cirugía de seguimiento para eliminar obstrucciones y / o detener el sangrado. No se recomienda la cirugía de rescate o eliminación de volumen.
Medicamentos aprobados
No existen terapias farmacológicas aprobadas específicamente para los GIST deficientes en SDH, aunque hay al menos uno actualmente en un ensayo clínico para la forma hipermetilada. Un consorcio de GIST pediátricos y deficientes en SDH se ha creado para abordar este problema.
Hay medicamentos aprobados para GIST mutante de KIT / PDGFRa (Sutent, Regorafenib) que han dado lugar a algunas respuestas informadas en GIST deficiente en SDH. Estos son informes de casos y retrospectivas y no ensayos clínicos. Las tasas de respuesta han sido de hasta un 20%. Actualmente no existen criterios para predecir quién responderá.
El análisis de las mutaciones es probablemente un factor clave para predecir la evolución de la enfermedad, y determinará las opciones de tratamiento después de que se haya extirpado el GIST primario o se haya realizado una biopsia.
La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los genes KIT o PDGFRA y en una parte de esos genes llamados exones (similares a un compartimento en un tren).
Recomendamos encarecidamente que todos los pacientes con GIST soliciten que se les realicen pruebas mutacionales. Las pruebas mutacionales son especialmente importantes en el caso de los tumores del grupo de alto riesgo.
Debería ser obligatorio antes de considerar el tratamiento adyuvante (es decir, preventivo) con imatinib después de la cirugía y en pacientes en los que el GIST se ha extendido a otras partes del cuerpo.
El análisis mutacional ayuda a definir la dosis de imatinib y las probabilidades de efectividad de los otros fármacos. (Por ejemplo, los GIST con mutación PDGFRA D842V no se benefician del imatinib, por lo que no se debe prescribir imatinib a un paciente con GIST PDGFRA D842V). Los nuevos fármacos- avapritinib- en fase de aprobación, están disponibles para este tipo de GIST través de programas de uso extendido.
La importancia de las pruebas de biomarcadores (mutacionales)
Las pruebas de biomarcadores se refieren al análisis de tejido neoplásico para buscar mutaciones relevantes, alteraciones genéticas, proteínas y otros biomarcadores. Las pruebas de biomarcadores se utilizan para identificar alteraciones o cambios únicos del ADN dentro de las células cancerosas que determinan cómo se comporta y crece un tumor.
¿Qué es un biomarcador?
Un biomarcador es una característica del cuerpo que puede medir y que puede usarse para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad. En el diagnóstico de cáncer, los biomarcadores son las proteínas que se utilizan para identificar un cáncer. Una mutación impulsora es una mutación somática que se cree que tiene un papel clave en la progresión de un cáncer específico. Estas mutaciones ocurren por daño a los genes en una célula individual durante la vida de un individuo y para GIST se desconoce la causa de ese daño. Las mutaciones son cambios anormales en los genes y estas anormalidades causan cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan cuando se supone que no deben estar creciendo.
En aproximadamente el 85% de los casos de GIST, durante una tinción inmunohistoquímica (IHC), la presencia de una tinción positiva en la proteína c-KIT y DOG1 con la morfología de la célula es suficiente para confirmar el diagnóstico de GIST.
Una vez que su patólogo haya confirmado su diagnóstico de GIST, el patólogo enviará los resultados a su oncólogo tratante. Después de evaluar su riesgo / etapa, recomendarán los siguientes pasos para su tratamiento. La cirugíaes el tratamiento estándar de oro para GIST. Si su (s) tumor (s) es resecable, se realizará una cirugía. Después de la cirugía, si se recomienda medicación adyuvante, se recomienda encarecidamente realizar pruebas de biomarcadores (también conocidas como pruebas mutacionales) para identificar su tipo de mutación y asegurarse de que está tomando la dosis correcta y el tratamiento correcto. El tipo más común de prueba de biomarcadores / mutaciones es la que analiza genes o biomarcadores específicos. En este caso, generalmente se le hace una prueba primero para KIT y PDGFRa (los genes mutados más comunes en GIST. ) Si los resultados de esta prueba no muestran ninguna mutación en KIT o PDGFRa (también conocido como tipo salvaje), entonces es necesario realizar una prueba avanzada de biomarcadores para encontrar el oncogén que está impulsando su GIST. Las pruebas avanzadas analizan una amplia gama de genes (~ 200 – 800 genes). Las mutaciones / biomarcadores más comunes de esta prueba son: SDHx, NF1, BRAF o NTRK.
En algunas mutaciones, como la SDH, se recomiendan las pruebas genéticas de la línea germinal. La diferencia entre estas pruebas es que esta prueba no analiza el «tejido tumoral», sino que analiza el «tejido normal». Mutaciones de la línea germinal, a menudo denominadas familiares o hereditarias. En estos casos, la mutación se transmite directamente de padres a hijos en el momento de la concepción. Las mutaciones SDHx o NF1pueden indicar una mutación de la línea germinal y esos pacientes deben recibir asesoramiento genético adicional para identificar esta mutación entre otros miembros de la familia.
¿Qué debo considerar como paciente de GIST?
La realización de pruebas de biomarcadores es el paso más importante que puede dar su oncólogo para determinar el mejor tratamiento dirigido posible. Cuando se conoce la mutación específica que impulsa su cáncer, el médico puede personalizar su tratamiento y asegurarse de que está recibiendo el estándar de atención más eficaz. Aunque las pruebas al comienzo del tratamiento son importantes, también se pueden volver a realizar si el cáncer reaparece, ya que puede ser una mutación diferente la que impulsa el crecimiento del nuevo tumor.
Prueba básica de biomarcadores
Las pruebas básicas de biomarcadores están evaluando la mutación primaria en los genes KIT y PDGFRA. Esta prueba encontrará la mutación impulsora básica para aproximadamente el 85% de todos los pacientes con GIST y, para ellos, no se necesitarán más pruebas mutacionales.
Esta prueba identificará a los pacientes con las mutaciones más comunes, como las mutaciones del exón 11 de KIT altamente sensibles a imatinib, aquellos que necesitan una dosis más alta de imatinib (mutaciones del exón 9 de KIT), así como algunos de los que son completamente resistentes a los tres fármacos aprobados para GIST (mutaciones de PDGFRA D842V en el exón 18). Todos los pacientes con GIST que se consideren para la terapia con medicamentos y que tengan suficiente tejido para realizar la prueba deben someterse a esta prueba.
Prueba avanzada de biomarcadores
Para todos los pacientes con GIST en los que no se encuentra una mutación con las pruebas básicas, se requerirán pruebas de biomarcadores avanzados (mutacionales). Muchos oncólogos están realizando más pruebas avanzadas, como las pruebas genómicas integrales del cáncer, para probar varios cientos de genes en busca de mutaciones que las pruebas específicas pasan por alto.
Aproximadamente el 15% de los pacientes con GIST no presentarán una mutación en el gen KIT o PDGFRA . Esto se descubrirá en pruebas de diagnóstico básicas que prueban las mutaciones en estos dos genes. Se dice que estos pacientes son KIT / PDGFRA- Wild-type – WT -o, a menudo, simplemente «GIST de tipo salvaje». Si bien en el pasado esto se utilizaba principalmente para determinar que un paciente no necesitaba medicación, ya que realmente no había opciones para los pacientes más allá de las mutaciones comunes de KIT y PDGFRA, eso ha cambiado en los últimos años y se han desarrollado medicamentos (o se encuentran actualmente en el mercado). trial) para algunas de estas mutaciones más raras, lo que destaca aún más la necesidad de estas pruebas.
El primer paso para aislar uno de los grupos más grandes de KIT / PDGFRA WT es en realidad una mancha. En la mayoría de los casos, los GIST deficientes en SDH podrían identificarse mediante una tinción negativa en la proteína SDHB. Una tinción de SDHB negativa indica algún tipo de deficiencia de SDH que se puede encontrar con más pruebas mutacionales.
Aunque enumeramos la tinción SDHB como primer paso, es posible realizar los pasos al mismo tiempo.
Si la tinción de SDHB vuelve como SDHB positiva, significa que probablemente no tenga GIST deficiente en SDH y se necesiten pruebas de biomarcadores adicionales. Esto es altamente especializado y algunos centros prueban múltiples mutaciones al mismo tiempo. Algunas de estas pruebas están más especializadas para buscar las mutaciones que se encuentran con mayor frecuencia en GIST.
Hay varios subtipos de GIST y todo el tiempo se descubren nuevos objetivos. Existen formas más nuevas de pruebas avanzadas como el ADN tumoral circulante (ADN-ct) que ayudarán a comprender la complejidad de su enfermedad y qué tipos de GIST responderán mejor a los diferentes tratamientos.
Resumen:Las mutaciones que se pueden encontrar en nuestros GIST
Las mutaciones de KIT se producen en aproximadamente el 80% de los GIST:
Exón 9: sobre todo en tumores del intestino delgado intestino delgado
Exón 11: la mutación más común, que puede ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal
Exón 13: poco frecuente
Exón 17: poco frecuente
Las mutaciones del PDGFRA se producen en aproximadamente el 10% de los GIST:
Exón 12
Exón 14 es muy raro
Exón 18 es el más común, casi exclusivamente en el estómago
GIST familiar / hereditario con mutación de KIT
Se trata de formas hereditarias de GIST en las que las mutaciones de KIT están presentes en todas las células del cuerpo y se heredan genéticamente en las familias.
Son extremadamente raros y sólo se ha identificado un pequeño número de familias en todo el mundo.
E-GIST
En muy raras, ocasiones los GIST se encuentran fuera del tracto gastrointestinal. Estos tipos suelen llevar mutaciones que se encuentran en los GIST más comunes
Estos E-GIST se tratan de la misma manera que los otros GIST más comunes.
Tipos especiales de GIST poco frecuentes
GIST “Wild-type”
Cuando no hay mutaciones en los genes KIT o PDGFRA – esto ocurre en aproximadamente el 10-15% de los GIST.
Gist Deficientes en Succinato Deshidrogenasa
La mayoría de los GIST Wild-type pueden estar relacionados con una deficiencia de la enzima del ciclo de Krebs llamada SDH (succinato deshidrogenasa). Estos se denominan GIST deficientes en SDH y se producen bien por una mutación en el gen SDH o por el silenciamiento del gen a través de otros mecanismos.
Algunos tipos de GIST con deficiencia de SDH pueden asociarse a otros tumores como el paraganglioma y el condroma pulmonar como parte de determinados síndromes.
Ejemplo: El GIST con deficiencia de SDH puede presentarse como lo que se denomina Tríada de Carney, que es una combinación de GIST y otros dos tipos de tumores, el condroma pulmonar y el paraganglioma. Los GIST de este síndrome se deben a mutaciones en el gen SDH del tumor y no se deben una mutación heredada en la línea germinal.
Síndromes heredados
Los GIST con deficiencia de SDH también pueden aparecer como parte del síndrome de Carney-Stratakis . En este grupo de pacientes existe una mutación hereditaria, una mutación heredada en el gen SDH que causa GIST y otros tumores como los paragangliomas.
Neurofibromatosis 1 y GISTs
La NF1 es una enfermedad genética rara caracterizada por múltiples neurofibromas (un tumor formado en la vaina de una célula nerviosa), pigmentación café con leche. Algunos pacientes con NF1 también pueden desarrollar tumores GIST, más comúnmente en el intestino delgado y menos frecuentemente en el estómago y en el intestino grueso.
Subtipos de GIST extremadamente raros
Hay algunos subtipos de GIST extremadamente raros que pueden encontrarse utilizando las últimas técnicas de secuenciación genómica. Entre ellos se encuentran el GIST con mutación BRAF (<1%) y el GIST de fusión NTRK (0,5%).
GIST cuádruple Wild-type
Estos tipos de GIST han recibido este nombre porque carecen de mutaciones/anormalidades en los cuatro genes KIT, PDGFRA, SDH o BRAF. Algunos de ellos pueden tener mutaciones del gen NTRK. En la actualidad no sabemos de estos GIST y se necesita más investigación para caracterizar estos subtipos raros de GIST.
fuentes
"PUNTO DE ENCUENTRO Y DE INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES DE GIST"
En estudios previos sobre GIST localizados, las deleciones y mutaciones del exón 11 de KIT que implican a los codones 557/558 mostraron una influencia pronóstica adversa sobre la supervivencia libre de recurrencia. En el contexto metastásico, hay datos limitados sobre cómo el tipo de mutación y la ubicación del codón podrían contribuir a la variabilidad de la supervivencia libre de progresión (SLP) al tratamiento con imatinib de primera línea. Analizamos el tipo y localización genética de las mutaciones en KIT y PDGFRA en 206 pacientes de una base de datos del Sistema GIST recopilada de forma prospectiva en un centro de referencia italiano entre enero de 2005 y septiembre de 2020. Al describir el panorama mutacional, nos centramos en las características clínico-patológicas de acuerdo con las mutaciones críticas e investigamos el papel predictivo del tipo y la ubicación del gen de las mutaciones del exón 11 de KIT en pacientes metastásicos tratados con imatinib en primera línea. Nuestros datos mostraron un impacto predictivo de la variante patogénica del exón 11 de KIT en la supervivencia libre de progresión (SLP) al tratamiento con imatinib:los pacientes con deleción o inserción / deleción (delins) en los codones 557/558 tuvieron una supervivencia libre de progresión (SLP) más corta (mediana de SSP: 24 meses) en comparación con los pacientes con una deleción en otros codones, o duplicación / inserción / SNV (mediana de SLP: 43 y 49 meses, respectivamente) ( p<0,001).Estos resultados alcanzaron un valor independiente en el modelo multivariado, que mostró que laausencia de deleciones del exón 11 o delins 557/558, el sexo femenino, el diámetro del tumor primitivo (≤5 cm) y la leucocitosis polimorfonuclear (> 7,5 109 / L) fueron factores significativos de una supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada. El análisis del papel predictivo de los PV de PDGFRA no mostró resultados significativos. Nuestros resultados también confirman la biología agresiva de las deleciones / delins 557/558 en el entorno metastásico y permiten predecir al inicio qué pacientes con GIST desarrollarían antes una resistencia al tratamiento con imatinib de primera línea.
Las mutaciones del exón 11 en los codones 557 y 558 están relacionadas tanto con un alto riesgo de recurrencia así como con una sensibilidad pronunciada al imatinib. Por otro lado, pueden desarrollar una resistencia temprana al imatinib, especialmente en el contexto metastásico. 25Esto implica que la terapia adyuvante con imatinib puede administrarse durante más de 3 años en un entorno individualizado.
TEXTO INTEGRO:
Por qué todavía necesitamos una mejor clasificación de riesgo para GIST:
Colectivo Gist España 
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