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¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

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Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

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La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

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El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
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¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

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Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

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¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

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INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

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Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

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la investigación en EE.UU. 

 

 

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

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la investigación en Europa

 

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

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Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Un nuevo fármaco, también para una rara mutación de GIST: larotrectinib. La importancia de la mutación en gist

1 Oct

 

 

 

La Agencia Europea del Medicamento(EMA) ha aprobado el fármaco  larotrectinib  ( nombre comercial Vitrakvi de Bayer) en septiembre de 2019. Es el primer inhibidor oral de la quinasa del receptor tropomiosina (TRK).

Se usa en tumores que tienen una mutación genética muy rara:

fusión de los genes neurotroficos del receptor de la tirosina quinasa (genes NTRK)

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¿que es un gen de fusión?

“Gen que se forma por la unión de partes de dos genes diferentes. Los genes de fusión, y las proteínas de fusión que provienen de estos, se producen en el laboratorio o de manera natural en el cuerpo cuando parte del ADN de un cromosoma se pasa a otro cromosoma. Es posible que las proteínas de fusión producidas por este cambio causen la formación de algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, el gen y la proteína de fusión BCR-ABL se encuentran en ciertos tipos de leucemia. Los genes y las proteínas de fusión quizás estén presentes en muchos otros tipos de cáncer como el sarcoma de tejido blando, los cánceres de próstata, mama, pulmón, vejiga, colon y recto, y los tumores del sistema nervioso central. Los genes y las proteínas de fusión están en estudio para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer”.

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La familia de la tropomiosina receptor-quinasa (TRK) por lo general se produce en el sistema nervioso.Sin embargo el gen neurotrofico del receptor de la tirosina quinasa(gen NTRK), que es la base de la proteina TRK. Este raro cambio genético puede estar presente en niños diagnosticados con “fibrosarcoma infantil” y en aproximadamente el 1% de los sarcomas de adultos, incluidos los GIST.

 

 

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También se ha ensayado en cáncer de pulmón, cáncer de glándulas salivales, cáncer de tiroides, glioma de alto grado en niños, cáncer de colon, gliobastomas, tumores escamosos de cabeza y cuello.

 

MEDICINA DE PRECISIÓN ¿ que significa???

 

La característica  especial de larotrectinib es que la aprobación del medicamento no ha sido para un tipo especifico de tumor sino para una mutación especifica que puede ocurrir en tipos muy diferentes de tumores. 

Por lo tanto , el requisito previo es que se detecte una mutación especifica( NTRK) en las células cancerosas, independientemente de donde se encuentre el tumor primario. Solo entonces se puede usar el fármaco.

Por lo tanto larotrectinib es un representante de la llamada oncologia o medicina de precisión y refleja un importante desarrollo futuro en el tratamiento del cáncer.

Los tumores ya no se dividen necesariamente según el lugar donde surgen sino debido a qué cambio genético  (la llamada “MUTACIÓN CONDUCTORA”) desarrollan.

 

EFECTO RÁPIDO Y DURADERO EN NIÑOS 

 

La aprobación de larotrectinib ya está disponible para pacientes adultos y niños que tienen tumores con esta mutación genética que tienen metastasis que no son elegibles para cirugía o no tienen una opción de tratamiento alternativa.

Ademas, los pacientes que tuvieron una progresión de la enfermedad después de la terapia, pueden recibir el nuevo medicamento.

fuente

https://www.daslebenshaus.org/sark-behandeln/481-neuzulassung-larotrectinib-bei-tumoren-mit-bestimmter-genmutation-%E2%80%93-einschlie%C3%9Flich-weniger-weichgewebesarkome.html

 

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Jason K. Sicklick, MD, FACS
Associate Professor of Surgery
Division of Surgical Oncology
Moores
UCSD Cancer Center

 

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El KIT no es el único conductor de GIST. Otros genes conductores conocidos en GIST

 

 

LA IMPORTANCIA DE LA MUTACIÓN EN LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON GIST

 

Todos los tipos de GIST se deben a una mutación genética subyacente o un cambio anormal en un gen. Para crear conciencia sobre la importancia de las pruebas mutacionales, PUBLICAMOS  este articulo para concienciar de la importancia de conocer la mutación de nuestro GIST , importante para ver como van a funcionar los distintos fármacos disponibles para nuestro GIST e importante para poder acceder a un determinado ensayo clínico.  

 

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento.

 

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías nacionales e internacionales(ESMO, GEIS, etc.), las pruebas mutacionales para pacientes con GIST, LAMENTABLEMENTE, actualmente no son un tratamiento estándar. 

Para concienciar  a las personas que viven con GIST con más información sobre las pruebas de mutación, publicamos  cómo se realizan las pruebas, los tipos de información que se reciben de una prueba de mutación.

 

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Mutaciones  conductores en 186 GIST

 

 

Tu mutación específica es importante para obtener el tratamiento adecuado para tu tipo de GIST.

Las mutaciones genéticas, o los cambios anormales en los genes, pueden causar cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan y se diseminen cuando no deben hacerlo. En el GIST, las mutaciones genéticas hacen que los tumores se desarrollen junto con las células normales del tracto gastrointestinal.

 

las otras mutaciones minoritarias de gist:

 

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.
  1. Gist “Quadruple Wild Type”: ocurren en pacientes más jóvenes, ocurren en lugares similares a los que no tienen qWT. GIST, con frecuencia hacen metástasis en los ganglios linfáticos, y la mayoría  no son realmente “WT”.
  2. Las fusiones de genes potencialmente deletéreas ocurren en adultos y estos GIST  y éstos son potencialmente controlables con los medicamentos:
KIT inhibitors ( KIT PDGFRA fusion)

NTRK3 inhibitors ( ETV6 NTRK3 fusion)

FGFR1 inhibitors ( FGFR1 TACC1/HOOK3 fusions)

BRAF inhibitors ( BRAF PRKAR1B fusion)
Otros genes del conductor en juego:
-•
ARID1A/D, ATR, LTK, MAX, PARK2, SUFU, ZNF217
FUENTE
Shi et al. J Translational Med . December
Boikos et al., JAMA Onc . July
Pantaleo et al., Mol Cancer Res . July
Alkhuzeim et al., JNCCN. May 2017.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando su GIST.

 

Confirmar su mutación específica a través de pruebas mutacionales es la mejor manera de asegurarse de que su plan de tratamiento sea el adecuado para su tipo de GIST.

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Genes y localización de GIST

 

 

GIST: NF1( NEUROFIBROATOSIS TIPO 1)

 

1.Con frecuencia, los GIST multifocales del intestino delgado están asociados con
con Neurofibromatosis tipo 1 (NF 1)
2. NF 1 asociado con el 1,5% de los GIST
3.  GIST NF1 SOMATICA en el  intestino delgado fue recientemente comunicada en ausencia de una línea germinal mutación NF1 ( Belinsky et al. al., BMC Cancer,2015) 
4. Las mutaciones del gen NF1 asociadas con el NF 1 fueron recientemente descritas recently reported ( Gasparotto et al. al., Clin Cancer Research ,2016):
 • Frecuentemente en los GIST que carecen de mutaciones KIT/PDGFRA/BRAF
o inactivación SDH
• Especialmente si es multifocal o multinodular patrón de crecimiento y una localización no gástrica.

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Nuevos hallazgos clave

¿Cómo se realiza la prueba mutacional?

Se analiza una muestra de su tejido tumoral para saber qué mutaciones están impulsando su GIST. Es posible que el tejido necesario para la prueba ya esté disponible si se ha sometido a una cirugía para el GIST. El tejido del tumor se almacena durante varios años después de la cirugía, por lo que, por lo general, no debería ser necesario tomar otra muestra.

 

Las pruebas se pueden hacer de varias maneras.

  • Secuenciación (detección) de KIT y PDGFRA : este tipo de prueba se centra en la identificación de las mutaciones GIST más comunes en los genes KIT y PDGFRA . Este es un tipo común de prueba mutacional en GIST.

 

  • Secuenciación de la próxima generación, NGS: NGS es un tipo de prueba general que comprueba muchos tipos diferentes de mutaciones de cáncer en general, incluidas las de KIT y PDGFRA. NGS puede ser más costoso y los resultados pueden tardar más tiempo, pero proporciona la mayor cantidad de información. NGS se usa comúnmente si no se detectan mutaciones en KIT o PDGFRA.
  • Tomar una muestra de ADN tumoral circulante, también llamada “biopsia líquida”: a diferencia de las demás, este tipo de prueba utiliza una muestra de sangre. Puede identificar mutaciones de cáncer en el ADN que “se desprenden” del tumor a la corriente sanguínea mediante el uso de la secuenciación de la próxima generación. Este tipo de prueba puede proporcionar una imagen completa cuando GIST tiene varias mutaciones (lo que puede ocurrir cuando los pacientes han recibido varios medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa [TKI] para tratar su cáncer). La tecnología debe estudiarse más a fondo antes de que se use de forma rutinaria en la atención GIST.

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¿Qué es la inmunohistoquímica o tinción IHC para KIT?

Este tipo de prueba ayuda a su médico a determinar si el tejido extirpado (o resecado) es GIST o algo más. Puede llevar a un informe que dice que su GIST da positivo en el KIT, pero no es lo mismo que la prueba mutacional. No puede confirmar si tiene una mutación KIT .

manchas

Gene Exón Modificación
KIT exón 11 V559D
PDGFRA exón 18 D842V

Ejemplo de resultados de pruebas mutacionales en GIST

 

 

 

Los resultados de la prueba le informarán sobre su mutación.

 

Piensa en los resultados como una dirección:

g1

el gen es la ciudad

g2

el exon es la calle

 

g3

la alteración es el numero

Es posible que algunos resultados de las pruebas no incluyan su exón, pero los resultados siempre deben incluir información sobre su gen y su alteración. La alteración que figura en los resultados de las pruebas mutacionales puede representar un cambio en el aminoácido o en el ADN. Pídale a su médico que le explique lo que esto significa para usted.

 

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.
  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.
  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

 

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación.

 

 

 

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Jason K. Sicklick, MD, FACS
Associate Professor of Surgery
Division of Surgical Oncology
Moores
UCSD Cancer Center

 

Y RECUERDA…………………………………

¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡nos vemos en el SIMPOSIO DE PACIENTES CON SARCOMA!!!!!!!!!!!!!!!!!!

19 DE OCTUBRE 2019

Sede: Sala Profesor Durán Sacristán (sala Azul)

Pabellón Docente, planta baja

Hospital Clínico San Carlos

C/ Manuel Bartolomé Cossío, 2

28040 Madrid

Coordinadores:

Dr. César Serrano García, Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
Dr. Javier Lavernia Giner, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
Dr. Javier Martínez Trufero, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
Dra. Ana Sebio García, Hospital Universitario Sant Pau, Barcelona.

 

AGENDA:

9:00 – 9:05h: Bienvenida e introducciones.
Dr. César Serrano García, Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
9:05 – 9:30h: Las asociaciones de pacientes de sarcomas en España: actividades, objetivos y retos de futuro.
Dr. Javier Lavernia Giner. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
9:30 – 10:15h: Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) en sarcomas: ¿qué significa y qué implica?
Dra. Ana Sebio García. Hospital Universitario Sant Pau, Barcelona.
10:15 – 10:30h: CAFÉ – DESCANSO
10:30 – 11:15h: Entendamos los ensayos clínicos y la multidisciplinariedad en el tratamiento de los pacientes con sarcoma.
Dr. Javier Martínez Trufero. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
11:15 – 11:55h: Juntos sumamos pero, ¿cómo lo hacemos?
Dr. César Serrano García. Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona.
11:55 – 12:00h: Cierre y despedida.
Dr. Javier Martínez Trufero. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

 

Todos los familiares y pacientes  que deseen asistir al Simposio de Pacientes con Sarcoma bastará con inscribirse en:

 

colectivogist@gmail.com

indicando:

nombre, apellidos, DNI y teléfono de contacto

 

………………………UNA BUENA OPORTUNIDAD DE CONVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON SARCOMA GIST, CON  PACIENTES CON OTROS TIPOS DE SARCOMAS Y CON LOS INVESTIGADORES Y MÉDICOS QUE NOS TRATAN………………….. 

 

…………………………………..te esperamos…………………………

 

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GISTESPAÑA.jpg

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

 

Conocer el tipo de mutación que tienes ayudará a su médico a encontrar el tratamiento adecuado para su GIST.

20 Feb

 

Remacha

Todos los tipos de GIST se deben a una mutación genética subyacente o un cambio anormal en un gen. Para crear conciencia sobre la importancia de las pruebas mutacionales, Blueprint Medicines ha publicado este articulo para concienciar de la importancia de conocer la mutación de nuestro GIST , importante para ver como van a funcionar los distintos fármacos disponibles para nuestro GIST e importante para poder acceder a un determinado ensayo clínico.  

 

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento

 

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías de expertos, las pruebas mutacionales para pacientes con GIST actualmente no son un tratamiento estándar. 

Para concienciar  a las personas que viven con GIST con más información sobre las pruebas de mutación, publicamos  cómo se realizan las pruebas, los tipos de información que se reciben de una prueba de mutación y recursos en línea adicionales.

m1

KIT , receptor de protooncogén tirosina quinasa KIT.
PDGFRA , receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas

 

Tu mutación específica es importante para obtener el tratamiento adecuado para tu tipo de GIST.

Las mutaciones genéticas, o los cambios anormales en los genes, pueden causar cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan y se diseminen cuando no deben hacerlo. En el GIST, las mutaciones genéticas hacen que los tumores se desarrollen junto con las células normales del tracto gastrointestinal.

 

las otras mutaciones minoritarias de gist:

m2

BRAF , protooncogén B-Raf, serina / treonina quinasa; ; KRAS , protooncogén KRAS, GTPasa; NF1 , neurofibromina 1; ; SDH, succinato deshidrogenasa.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando su GIST.

 

Confirmar su mutación específica a través de pruebas mutacionales es la mejor manera de asegurarse de que su plan de tratamiento sea el adecuado para su tipo de GIST.

 

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¿Cómo se realiza la prueba mutacional?

Se analiza una muestra de su tejido tumoral para saber qué mutaciones están impulsando su GIST. Es posible que el tejido necesario para la prueba ya esté disponible si se ha sometido a una cirugía para el GIST. El tejido del tumor se almacena durante varios años después de la cirugía, por lo que, por lo general, no debería ser necesario tomar otra muestra.

 

Las pruebas se pueden hacer de varias maneras.

  • Secuenciación (detección) de KIT y PDGFRA : este tipo de prueba se centra en la identificación de las mutaciones GIST más comunes en los genes KIT y PDGFRA . Este es un tipo común de prueba mutacional en GIST.

 

  • Secuenciación de la próxima generación, NGS: NGS es un tipo de prueba general que comprueba muchos tipos diferentes de mutaciones de cáncer en general, incluidas las de KIT y PDGFRA. NGS puede ser más costoso y los resultados pueden tardar más tiempo, pero proporciona la mayor cantidad de información. NGS se usa comúnmente si no se detectan mutaciones en KIT o PDGFRA.
  • Tomar una muestra de ADN tumoral circulante, también llamada “biopsia líquida”: a diferencia de las demás, este tipo de prueba utiliza una muestra de sangre. Puede identificar mutaciones de cáncer en el ADN que “se desprenden” del tumor a la corriente sanguínea mediante el uso de la secuenciación de la próxima generación. Este tipo de prueba puede proporcionar una imagen completa cuando GIST tiene varias mutaciones (lo que puede ocurrir cuando los pacientes han recibido varios medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa [TKI] para tratar su cáncer). La tecnología debe estudiarse más a fondo antes de que se use de forma rutinaria en la atención GIST.

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¿Qué es la inmunohistoquímica o tinción IHC para KIT?

Este tipo de prueba ayuda a su médico a determinar si el tejido extirpado (o resecado) es GIST o algo más. Puede llevar a un informe que dice que su GIST da positivo en el KIT, pero no es lo mismo que la prueba mutacional. No puede confirmar si tiene una mutación KIT .

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.
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PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA DE LOS FÁRMACOS (TKIs)   SEGÚN GENOTIPO KIT/PDGFRA(foto Dr Serrano)

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.
  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.
  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

 

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación. 

fuente

blueprint_logo_08.24.15

http://www.mutationmatters.com/

 

Blueprint Medicines está desarrollando un nuevo fármaco en fase de ensayo clínico para GIST:  avapritinib (BLU-285)

 

ensayo clínico  NAVIGATOR de fase I ( cerrado)navigator

 

 

Aunque este ensayo clínico ya está cerrado, varios pacientes de colectivogist estan participando en él.

El agente en investigación avapritinib (BLU-285) demostró tasas de respuesta alentadoras en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzado (GIST) y en GIST impulsado por mutación PDGFRα D842V, según los hallazgos presentados durante la Reunión Anual de 2018 de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo(CTOS) en Roma, Italia.  Celebrada en Roma(Italia) del 14 al 17 de noviembre de 2018.

Los hallazgos del ensayo clínico  NAVIGATOR de fase I  mostraron una tasa de respuesta general (ORR) del 84% en pacientes con GIST impulsado por PDGFRα D842V y en  GIST como cuarta línea de tratamiento o posterior una  tasa de respuesta general(ORR) superior al 20%. Además, el 98% de los pacientes con GIST PDGFRα D842V y el 60% de los pacientes en cuarta línea o posterior  experimentaron reducción tumoral.

vaya

Actualmente está abierto en España el ensayo clínico VOYAGER  COMO TERCERA LINEA DE TRATAMIENTO, varios pacientes de colectivogist estan iniciando este ensayo en el H.U. La Paz con la doctora Virginia Matinez, en el  H. U. Vall de Hebron con el doctor Cesar Serrano y en el Hospital Sant Pau con el doctor  A. López Pousa.

Avapritinib((BLU-285) comparado con

regorafenib(stivarga)

CARACTERÍSTICAS(exclusión)

Exclusión: pacientes que han recibido más de 3 TKI tratamientos diferentes anteriores.

Exclusión: Tratamiento previo con avapritinib o regorafenib.

Exclusión: pacientes con GIST WT sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

 

Se permite el cruce.

 

ESTE ENSAYO ESTÁ ABIERTO EN:

 

Vall d´Hebron (Barcelona),

ICO-Hospitalet (Barcelona),

Sant Pau (Barcelona),

 Virgen del Rocio (Sevilla),

Miguel Servet (Zaragoza),

Gregorio Marañón (Madrid),

 La Paz (Madrid).

fuente

Dr. Cesar Serrano Garcia
Servicio Oncología Médica. H. U. Vall de Hebron, Barcelona.

 

 

En los próximos meses(MARZO/ABRIL) se abrirá en España el ensayo clínico fase III INTRIGUE  con el fármaco  ripretinib (DCC-2618) para pacientes de GIST como segunda línea de tratamiento  comparado con sunitinib (sutent).

Segunda línea de tratamiento

CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO ripretinib(DCC-2618):

En comparación con los inhibidores de quinasa tipo I o tipo II clásicos, DCC-2618 es un potente inhibidor:

– Se une de forma potente y duradera a KIT y PDGFRA.

– Inhibe las isoformas de GIST wild-type y prácticamente todas las mutantes del KIT.

– Es resistente al desarrollo de mutaciones de ganancia de función, que conducen a la resistencia a los medicamentos.

Características del ensayo

 

Estudio multicéntrico, aleatorizado, internacional, que compara la eficacia de DCC-2618 con sunitinib en pacientes con GIST que han progresado o son intolerantes al tratamiento con imatinib como primera línea de tratamiento.

El 10% de los pacientes asignados al azar pueden tener GIST WT, sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

No hay cruce.

ESTE ENSAYO SE ABRIRÁ EN

 

Barcelona, Madrid, Valencia, Sevilla, Málaga, Bilbao, Vigo

fuente

Dr. Cesar Serrano Garcia
Servicio Oncología Médica. H. U. Vall de Hebron, Barcelona.lápices-del-color-en-muestra-del-corazón-31280603

Hay que seguir dando visibilidad al sarcoma……………….

 

Para que los Centros de Referencia sean una realidad para tod@s los pacientes………………

ayúdanos a conseguirlo…….

 

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“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

Entonces, ¡me dijeron que tengo GIST!

4 Sep

 

gist

 

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibes un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero existe una necesidad práctica de desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de tu control, puedes educarte para convertirte en un miembro activo de tu equipo de atención médica.

 

patologo

 

 

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

 

Comienza por obtener una copia del informe de patología de tu médico o del departamento de registros médicos. Aunque leer tu informe de patología te parecerá abrumador al principio, comprender cómo el patólogo llegó a tu diagnóstico puede ser útil. La muestra de tu tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. Según las características de tus células, el patólogo aplica un reactivo a las células para buscar una sobreabundancia de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las celdas. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores tales como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (conteo mitótico), tu GIST se colocó en una categoría de riesgo (Bajo, Intermedio o Alto).

mutaciones

 

Predicción+de+respuesta+a+Imatinib

¿Y ahora que?

 

La detección inicial probablemente no incluyó la prueba de mutación genética. Los pacientes que caen en la categoría intermedia o de alto riesgo deben someterse a una secuenciación de próxima generación (NGS) para determinar la presencia de (y los detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumorLa determinación del tipo de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del tipo de mutación también puede proporcionar conocimiento fundamental relacionado con “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deberían recibir asesoramiento genético.

 

gist-types

 

Todo parece una sopa de letras …

 

Tratemos de analizar esto: dado tu diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor fue probado (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC)Este resultado NO confirma que tengas una mutación del gen KIT .

 

Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST

 

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

 

El 75% a 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un gen KIT o PDGFRA . Los genes KIT y PDGFRA codifican las proteínas c-Kit y PDGFRA, respectivamente, que se sientan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célulaKIT y PDGFRA son oncogenes. Las mutaciones de oncogenes pueden hacer que la célula reciba una señal continua de “crecimiento”, que se puede comparar con tener un acelerador atascado en un automóvil.

 

 

 

¿Por qué debería importarme eso?

 

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de tu GIST a los tratamientos actuales, así como proporcionar la base teórica para la toma de decisiones sensatas al elegir un ensayo clínico. La presencia de mutaciones KIT y PDGFRA puede influir en otras vías y genes a lo largo del tiempo, lo que conduce al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los fármacos. En tales casos, la necesidad de nuevas pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

a1

 

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El juego de nombres

 

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un KIT o mutación genética se denominaron “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones adicionales que activan GIST (todas las cuales manchan Kit + en la tinción de IHC). Algunos ejemplos de estos genes son NF 1, BRAF , KRAS , SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para los tumores GIST debería proporcionar una referencia al conductor de la mutación involucrado, por ejemplo:  KIT -mutant GIST, PDGFRA -mutant GIST, NF 1 GIST, BRAF -mutant GIST, KRAS-mutantes GIST, SDH- mutantes GIST, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben ser referidos como GIST “no clasificados”.

 

grafi

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Remacha

 

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

 

 

Más allá de GIST con mutaciones en  KIT o PDGFRA , el siguiente grupo más común es GIST deficiente en SDH . El gen Succinato Deshidrogenasa ( SDH ) juega un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH se compone de cuatro subunidades ( a , b , c y d) Una mutación en cualquiera de las cuatro subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de moléculas adicionales que se unen al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El gen SDH es un gen supresor tumoral. La pérdida de función del gen SDH se puede comparar con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento del tumor.

En el caso de GIST epimutante SDH, no hay una SDH -mutación identificada presente. Por el contrario, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, lo que interfiere con la función del complejo SDH.

 

KIT+(alias+c-Kit+o+CD117+)

¿Cómo puedo saber si mi tumor tiene deficiencia de SDH?

 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la realización de tinción inmunohistoquímica (IHC) SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:

  1. la presencia de una mutación del gen SDH o,
  2. función alterada de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación).

En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH. Se requiere una prueba de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una mutación SDH (subunidad a , b , c , o d ). La tinción de SDH IHC para la deficiencia de SDH y la prueba de mutación del gen SDH no se realizan de forma estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.

Los pacientes que son diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una mutación del gen SDH que una mutación del gen KIT o PDGFRA . Aquellos con una mutación del gen SDH o epimutación probablemente no respondan a Glivec. SDH IHC se puede realizar utilizando tejido tumoral incluido en parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se conserva frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción SDH IHC para la deficiencia de SDH no revela si está presente o no una mutación SDH, es un indicador de la disfunción de la unidad SDH.

 

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Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el balance final?

 

  • Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y deben realizarse pruebas mutacionales (NGS).
  • Los pacientes con GIST de 30 años o menos en el momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista cualificado en GIST SDH y deben realizarse pruebas de mutación SDH IHC / SDH (NGS).
  • Al ver a un especialista en GIST por primera vez, es útil llevar una copia de tu informe de patología. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en tus tumores. Esto les permitirá (y  a usted) tomar las mejores decisiones relacionadas con su cuidado.

Un texto de Becky Owens

life-raft-group-logo-230

 

Informa

gist

"punto de encuentro y d información de los pacientes de gist"

La complejidad de las mutaciones de GIST: GIST “wild type” y otros

21 Jul

 

 1
Aprovechando estas recientes publicaciones que sintetizan las posibles mutaciones de GIST investigadas hasta este momento, hacemos un resumen de las  publicaciones que tenemos en el blog  que hace referencia estos artículos. Sin duda esta complejidad, dificulta el tratamiento de algunos GIST y la cura de TODOS. Las mutaciones de GIST afectan a la tasa de respuesta de los tratamientos actuales.
1

las  fotos de esta entrada son de pacientes que siguen el blog ¡gracias!

2

 GIST “wild type”: características clinicopatológicas y la práctica clínica.

Wada R 1 , Arai H 1 , Kure S 1 , Peng WX 1 , Naito Z 1 .

Resumen

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciónes en los genes de KIT y PDGFRA  están implicadas en la tumorigénesis. Aproximadamente el 10% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”. Se clasifican en dos grupos:

  •  Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente y
  • Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente

Grupo con deficiencia :Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente  incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

 

El grupo Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado, y las células tumorales son en forma de huso.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

 

ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27427238

 

 

 

mafalda

Los tumores GIST cuádruples-negativos pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

En esta reciente publicación de la revista Clinical Cancer Research: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349  un equipo de investigadores italianos examinó la relación entre los GIST “Cuádruple-negativos” (aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH)  y la (neurofibromatosis tipo 1)  NF1,   con el fin de entender mejor los factores moleculares de GIST Cuádruple-negativos.

Los autores estiman que los GIST cuádruples-negativos pueden representar aproximadamente el 10% de todos los GIST, y hay que tener en cuenta que son poco sensible a los tratamientos actuales.

Las características moleculares se llevó a cabo en 22 GIST Cuádruple-negativos sin un diagnóstico previo de la NF1, y para la comparación, también se analizaron 24 GIST que tenían mutaciones ya sea en KIT o PDGFRA o mutaciones de genes SDH. La mayoría de los pacientes Cuádruple-negativos tenían una localización del tumor intestinal y eran mujeres.

Resultados del Estudio

Los resultados mostraron que 13 de los 22 tumores GIST Cuádruple-negativos (59,1%) también dieron positivo a la NF1 . Los autores observaron que la presencia de tumores multifocales y un patrón de crecimiento multinodular fueron comunes para aquellos tumores cuádruples-negativos que también tenían presentes mutaciones NF1 .

De acuerdo con los autores, estos resultados tienen implicaciones clínicas para pacientes con GIST Cuádruple-negativos. Como existe la posibilidad de la presencia de mutaciones NF1 , los pacientes con GIST Cuádruple-negativos también deben ser estudiados por si tuvieran mutaciones para NF1 , especialmente si su tumor es multifocal o con un patrón de crecimiento multinodular y está en una ubicación distinta de la del estómago y son mujeres.

texto original:    

     http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349

 

 

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mas información:

 

sobre las mutaciones de un GIST

 

 

http://www.xn--gistespaña-s6a.es/Ventanas/mutaciones_gist.htm

 

 

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mas información:

 

sobre gist wildtype-wt:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2015/03/18/articulo-para-pacientes-con-gist-sin-mutaciones-gist-wildtype-wt/

 

 

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mas información:

sobre gist pediatrico , diada de carney , triada de carney, neurofibromatosis tipo 1:

 

 

 

 

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mas información

sobre mutaciomes BRAF

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-braf/

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MAS INFORMACIÓN

sobre mutaciones ras

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-ras/

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Una rara mutación v 561D en el exon 12 del PDGFRA

21 Jun

flores

Estimados amigos colectivogist:

Soy paciente de gist en enero empecé mi tratamiento con imatinib- glivec -400 y no me funcionó al contrario creció de una manera muy rápida así que me subieron la dosis a 800 pero gracias a toda vuestra información en mi biopsia tengo una mutación diferente que mi oncologa general no entiende.
Ante la situación desesperada pero nunca sin tirar la toalla me cambie de ciudad sin pensármelo tengo dos hijos pequeños, mi marido..y sobre todo amo la vida y gracias a todo lo que me estáis enseñando voy tocando puertas y buscando ayuda de profesionales expertos en estos casos ahora me encuentro hospitalizada en el Hospital Clinic de Barcelona, hay especialistas y ya me han dicho que es posible que mi mutación  sea  diferente así que a esperar que se produzca el milagro pero confío en la gente de buena fe que hay mucha y no estamos solos ya os iré contando.. Mil gracias por toda la información y a vosotros por responder mi email desesperado cuando pensé que no tenía esperanza… Ahora a seguir luchando

Ahora ya tengo mi mutación me han diagnosticado:GIS GÁSTRICO ESTADIO IV (m1 hepáticas) con mutación v561D en el exon 12 del PDGFRA.

La  mutación es rara solo se ha encontrado un caso de referencia y a este paciente se le esta tratando con sunitinib, y le ha funcionado , y por eso estan probando lo mismo conmigo.

Llevo 18 días de tratamiento pero hoy me lo han suspendido porque tengo un episodio de los pies y no puedo caminar duele y los tengo regular y me dicen me tengo que recuperarme primero para continuar, así que ando de bajón porque así no se si me estaba funcionando el tratamiento y otra vez estoy en el limbo. No se como ayudarme a curar lo de los pies, crema nivea de tarro azul y si hubiera algo natural? gracias por escucharme… y espero ser de ayuda para todos  y que compartáis vuestras experiencias para paliar el problema de los pies

Un abrazo

 

Sandra Ivette Hoyos Bejarano

 

 

Evolución y gestión de las mutaciones de resistencia en los GIST

10 Feb

 

 

 

 

 

Evolución y gestión de las  mutaciones de resistencia en los GIST

 

Una entrevista de  la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/ a “Suzanne George, MD es Profesora Asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, y directora clínica del Centro de Oncología del Sarcoma y del Hueso en el  Instituto de Cáncer Dana-Farber, de Boston. En su calidad de médico oncólogo,  es parte de un equipo multidisciplinar que trata y proporciona consulta a pacientes con sarcoma de todo el área de Nueva Inglaterra, así como en el resto de los Estados Unidos y en diferentes países donde se requiere su atención.  Ella es también muy activa en la investigación clínica -. desarrolla y ejecuta ensayos clínicos centrados en nuevas vías de tratamiento para GIST y otros sarcomas de tejidos blandos. ” 

 

1. ¿Qué papel tienen las mutaciones en las proteínas KIT y PDGFR  que tiene GIST?

KIT y PDGFR pertenecen a la familia de proteínas llamadas receptores de tirosina quinasas de Clase III, que actúan como un interruptor celular “On / Off” , promueven el crecimiento y la supervivencia celular cuando están en estado “on”. En condiciones normales, esta actividad está estrechamente regulada, de modo que KIT y PDGFR sólo están activos cuando se unen a moléculas específicas de señalización (ligandos), tales como hormonas o factores de crecimiento. Sin embargo, las proteínas KIT o PDGFRA que se encuentran en los GIST estan a menudo defectuosas, contienen mutaciones que favorecen el estado “encendido/ ON” y dan lugar a un crecimiento celular desregulado y forman tumores.

2. ¿Cómo afectan estas mutaciones a los tratamientos del GIST?

Los fármacos inhibidores de quinasa estándar para el GIST (imatinib, sunitinib, regorafenib) se unen a las proteínas KIT y PDGFR de manera que estabilizan el estado “apagado/OF”, silenciando las señales de crecimiento anormal. Sin embargo, la investigación ha mostrado que unas pocas mutaciones específicas pueden alterar la estructura de KIT o PDGFR en formas que son incompatibles con la unión de un determinado fármaco . Cuando se deteriora la capacidad del fármaco para unirse a su proteína diana, procede de señalización sin control y el crecimiento del tumor se produce.
Tales “mutaciones de resistencia” son poco comunes en los GIST primarios, es decir en los GIST sin tratamiento previo, excepto para la mutación primaria, PDGFRa D842V, que confiere en particular la resistencia a la norma de los inhibidores de la quinasa. En la mayoría de los casos, sin embargo, las mutaciones de resistencia surgen sólo después de una exposición prolongada de fármacos. Algunas mutaciones de resistencia pueden ser abordadas por el cambio a un inhibidor de quinasa diferente, pero las mutaciones en una región crítica de la estructura de la proteína KIT y PDGFR llamado el bucle de activación, han demostrado un alto grado de resistencia a todos los tratamientos con GIST hasta la fecha.

3. ¿Cuál es el bucle de activación? ¿Por qué las mutaciones localizadas en el bucle de activación  estan en el ” exón 17″ para KIT y en el “exón 18” para PDGFRa, y cuál es su importancia clínica?

El ADN de un gen es muy largo, y lugares específicos a lo largo de ese tramo se indican mediante un sistema de numeración llamados “exones”. Los exones son análogos a los marcadores de los Km. a lo largo de una carretera que le dice dónde se encuentra. Indican si se  trata de un  segmento del gen o su parte correspondiente de la proteína. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos específicos de exón (Figura 1).

 

Figura 1: Las arquitecturas moleculares de la proteína KIT y el gen KIT. Un gen se divide en segmentos funcionales llamados exones. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos de exón específicos. Exon 17 codifica el bucle A de activación en el dominio quinasa de KIT. El bucle de activación es una característica estructural que guía el “on / off” del estado de la quinasa.

Instrucciones para el bucle A –  zona flexible en proteínas quinasas que rige su “on / off” – se codifican a través del exón 17 de KIT y el exón 18 del PDGFRa. Cuando el bucle A se cambia a “encendido/on” (conformación abierta) el resultado es una quinasa activa. Cuando el bucle A se conmuta de “apagado/of” (conformación cerrada) la quinasa es incapaz de transmitir señales  y permanece en un estado inactivo.

El estado estructural de la un  bucle es crítico para la unión de inhibidores de quinasa tales como imatinib y sunitinib, y las mutaciones de distorsión que puede causar resistencia a los medicamentos.Las mutaciones de resistencia en el exón 17 KIT se han identificado en las posiciones 816, 820, 822 y 823. En el exon 18 de PDGFRa la mutación D842V, es de estructura análoga a la mutación D816V en KIT.

4. Los fármacos que inhiben KIT y PDGFR se han clasificado como inhibidores  quinasa de tipo 1 o de tipo 2  en función de sus características de unión. ¿Cómo afectan  las mutaciones en KIT exón 17 y el PDGFRa D842  a un inhibidor tipo 1 frente a   inhibidores  de tipo 2?

Los  inhibidores de la quinasa  tipo 2 como imatinib   encajan perfectamente en “los bolsillos de unión” que se crean cuando un bucle adopta una conformación cerrada (Figura 2). Sin embargo, son incapaces de unirse a los mutantes de KIT con un bucle en una conformación abierta. Las mutaciones primarias de GIST  como las que se producen  en el exón 11 de KIT, tienen una formación cerrada. Por lo tanto, los inhibidores de tipo 2 pueden unirse eficazmente a KIT e inhibir el oncogén activado por el exón 11 . En contraste, las mutaciones en el exón 17/18 estabilizan el un bucle en una conformación abierta, que obstruye la unión de los inhibidores Tipo 2  (Figura 3A).

Los inhibidores Tipo 1  son más potentemente y son capaces de unirse cuando el bucle A se encuentra en la conformación abierta (figura 3B). El fármaco en investigación BLU-285 es un ejemplo de un selectivo inhibidor de la quinasa de tipo 1 que se une de forma potente  a las mutaciones activantes de KIT y PDGFR en  exón 17/18.

Figura 2:

 

 

La figura 2 muestra a imatinib (amarillo) KIT unido con la  bucle A de KIT en una conformación cerrada (púrpura). En esta conformación, el imatinib encaja perfectamente en el bolsillo de unión del KIT. En las mutaciones exon 17/18 en KIT o PDGFR, estabilizan el bucle A en una conformación abierta (verde), que obstruye la unión de imatinib y otros inhibidores tipo 2.

 

Figura 3:

 

 

A. B

Figura 3. El panel A muestra una vista más cercana del choque que se produce entre el imatinib inhibidor  tipo 2 y la quinasa cuando bucle A se encuentra en la conformación abierta (verde). Este choque impide la efectiva unión de imatinib a la quinasa cuando el bucle A está en conformación abierta. En el panel B muestra la unión de un inhibidor de quinasa de tipo 1 . En este caso se evita enfrentamientos del blucle A con los inhibidores tipo 1 en la conformación cerrada (púrpura) y se produce una  unión eficaz.

5. ¿Qué  comunes son las mutaciones KIT exón 17 y el PDGFRa D842V ? ¿El cambio de frecuencia en el transcurso de la enfermedad?

La mutaciones en KIT exón 17  son raras en el momento del diagnóstico, apareciendo en sólo en el 1% de los GIST sin tratamiento previo. Sin embargo, el 23% de los pacientes que han progresado con imatinib y más del 90% de los que han progresado tanto imatinib y sunitinib tienen mutaciones en el exón 17 de KIT (Figura 4). Estas mutaciones secundarias en el KIT exón 17  confieren resistencia tanto a imatinib como a sunitinib . En GIST avanzado, aproximadamente el 5% de los tumores tienen una mutación D842V en PDGFRa. D842V PDGFRa  es una mutación primaria y no se encuentra  como una causa de la resistencia secundaria a las TKIs actuales usadas ​​para tratar el GIST.

Figura 4:

 

 

 

6. ¿Cómo puedo determinar si mi GIST contiene mutaciones en KIT o PDGFR?

Las pruebas de mutación para GIST están ampliamente disponibles.. La prueba se hace a menudo en busca de mutaciones iniciales en KIT . Si no se detectan mutaciones en KIT, entonces se hacen las pruebas para las mutaciones en PDGFRa. Hable con su médico para obtener más información acerca de las pruebas de mutación en GIST. Es importante señalar que las pruebas actuales son buenas en la identificación de mutaciones primarias en GIST. Debido a que las mutaciones secundarias pueden variar de un tumor a otro dentro de una misma persona, las pruebas de rutina de mutación pueden no ser capaces de identificar con precisión las mutaciones de resistencia en cada persona, incluyendo en el exón 17.

7. ¿Cuáles son las recomendaciones actuales para las pruebas de mutación? ¿De qué manera los resultados informan las decisiones de tratamiento?

De acuerdo con las directrices de la Red Nacional de Atención Integral de los Sarcoma de Tejido Blando (NCCN-EE.UU.) y de la ESMO-U.E. las pruebas de mutaciones en KIT y PDGFR son muy recomendable como parte de la rutina para los pacientes recién diagnosticados. La prueba debe realizarse sobre todo cuando se prevé el tratamiento con inhibidores de la quinasa, ya que la presencia o ausencia de mutaciones en regiones específicas de los genes  KIT o genes PDGFRa pueden predecir si  un paciente responderá a los tratamientos. Los resultados podrán informar de las siguientes decisiones de tratamiento:

  • Saber si usted tiene una mutación primaria en el exón 9 de KIT frente a exón  11 de KIT  lo que puede ayudar a su médico a seleccionar una dosis apropiada de imatinib, ya que los pacientes con mutaciones exón 9 de KIT  son más propensos a responder a 800 mg de imatinib que a la dosis estándar de 400 mg.
  • Saber si usted tiene una mutación PDGFRa puede ayudar a su médico a tomar decisiones sobre la terapia, ya que los tumores con la mutación D842V PDGFRa no responden al imatinib, mientras que la mayoría de otras mutaciones en el gen PDGFR se asocian con una respuesta a imatinib.

8. ¿El ADN  tumoral circulante puede ser utilizado para encontrar mutaciones de resistencia adquirida/ Biopsia líquida?

Análisis de ADN tumoral circulante/ biopsia líquida, o ctDNA, es una prueba exploratoria estudiada en GIST y en otros tipos de cáncer. Actualmente no está disponible  de rutina.

Con el tiempo, el ADN de las células tumorales se derrama en el torrente sanguíneo. Después de realizar una simple extracción de sangre, este ADN circulante se puede analizar o “secuenciar” para identificar si existen alteraciones moleculares en las células cancerosas. En contraste con una biopsia, que sólo refleja los cambios moleculares que se han producido en la región de la biopsia, el ctDNA puede revelar cambios que han ocurrido en múltiples sitios tumorales. (Las mutaciones no son uniformes y pueden variar de un tumor a otro dentro de un mismo individuo.) La esperanza es que este enfoque proporcionará una imagen acumulada del cáncer del paciente y en última instancia, orientar la selección de la mejor opción terapéutica.

La realización de una extracción de sangre antes y después del tratamiento con las  drogas puede informar al médico de los cambios moleculares que se han producido en el transcurso de la terapia. En particular, si el tumor de un paciente ya no está respondiendo a un determinado fármaco, las mutaciones identificadas recientemente en el ctDNA pueden ayudar a explicar el fracaso terapéutico.En el futuro, la supervisión del estado de ctDNA puede permitir a los médicos  seleccionar o cambiar las intervenciones terapéuticas basadas en el estado molecular del tumor del paciente en tiempo real.Todavía se está desarrollando la tecnología para identificar la mejor manera de determinar ctDNA en pacientes con GIST, debido a esto, ctDNA no está disponible habitualmente, pero se incluye en muchos de los nuevos ensayos de investigación para GIST.

9. ¿Cuáles son las posibles estrategias para el tratamiento de GIST resistente que contiene  mutaciones en  KIT exón 17 o PDGFR D842V ?

De las terapias aprobadas actualmente para GIST, regorafenib es el único agente que ha demostrado cierta eficacia contra mutaciones  KIT exón 17. En la práctica estándar de tratamiento, regorafenib normalmente se recomienda después de la progresión de imatinib y sunitinib, independiente del genotipo del tumor.

Hay varios estudios en desarrollo con el objetivo de tratar a los pacientes con GIST en progresión despues de la terapia estándar (imatinib, sunitinib, y regorafenib). Muchas personas en esta situación de hecho tendrán KIT mutaciones en el exón 17 , además de la mutación primaria de KIT  y probablemente tendrán otras mutaciones también resistentes. La mayoría de los ensayos clínicos para los pacientes con GIST en esta situación se puede encontrar en clinicaltrials.gov.

BLU-285 es una pequeña molécula que se está desarrollando con actividad muy específica contra ambas mutaciones exón 17 de KIT  y mutaciones D842V PDGFRa. Este compuesto está en estudio por  primera vez en seres humanos, el ensayo clínico está en varios centros en los EE.UU., así como en Europa. (Ver clinicaltrials.gov Identificador:. NCT02508532).

Este compuesto es el único altamente específico para estas mutaciones, que son resistentes a otras terapias. Nuevos compuestos adicionales se están desarrollando para GIST resistentes:  PLX9486, otra molécula pequeña, con amplia actividad contra mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST.  PLX9486 en GIST no está actualmente reclutando participantes. (Más información se puede encontrar en clinicaltrials.gov Identificador: NCT02401815.). DCC-2618 es otro nuevo compuesto en estudio para GIST avanzado tras el fracaso de al menos en imatinib. Este compuesto inhibe múltiples mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST. (Más información del  ensayo de DCC-2618 se puede encontrar en clinicaltrials.gov identificador NCT02571036.)

mas información sobre estos ensayos:  https://colectivogist.wordpress.com/2015/12/09/los-ultimos-ensayos-clinicos-para-gist/

 

Crenolanib es un inhibidor muy potente de mutaciones D842V PDGFRa que también está siendo evaluado en GIST avanzado. El primer ensayo utilizando crenolanib en pacientes con GIST con esta mutación única está actualmente cerrado, y los resultados detallados aún no se han publicado. (Más información está disponible en clinicaltrials.gov Identificador: NCT01243346).

Es importante hablar con su médico al considerar la participación en ensayos clínicos. Hay varios nuevos compuestos y combinaciones de compuestos en desarrollo para pacientes con GIST, y las opciones disponibles para la participación en el ensayo clínico siempre se están actualizando.

 

texto original.

http://www.gistsupport.org/ask-the-professional/resistance-mutations-in-gist.php