Archivo | GIST succinato deshidrogenasa deficiente RSS feed for this section

Profundizamos en la información dada en nuestro ultimo “post” sobre la importancia de conocer la mutación de tu gist: GIST deficiente en Succinato Deshidrogenasa- SDH-, el 10% de los GIST.

8 Abr

¿Qué es la succinato deshidrogenasa – SDH-?

La SDH es un complejo enzimático mitocondrial llamado succinato deshidrogenasa . Las enzimas actúan como catalizadores que provocan una reacción química. La  SDH acelera la conversión de succinato en fumarato. Esta conversión es una parte importante del metabolismo celular. El complejo SDH juega un papel fundamental en el ciclo del ácido cítrico conocido como ciclo de Krebs (un ciclo de energía celular) que impulsa a todas las células. (El ciclo de Krebs es la secuencia de reacciones mediante las cuales la mayoría de las células vivas generan energía durante el proceso de respiración aeróbica o basada en oxígeno).

El complejo SDH actúa como supresor de tumores: cuando el complejo está funcionando, evita que las células crezcan y se dividan sin control. La deficiencia de SDH es causada por una pérdida de función en uno de los genes que codifican las subunidades de SDH ( SDHA , SDH B, SDHC y SDHD ). Una mutación en las subunidades SDHx puede resultar en una deficiencia de SDH. Lo mismo ocurre con una epimutación que hace que el gen SDHC no se traduzca. Los GIST deficientes en SDH son una clase única de GIST definida por tinción inmunohistoquímica negativa (IHC) para succinato deshidrogenasa B ( SDHB). Tanto las formas mutantes como epimutantes de la deficiencia de SDH causarán una tinción de SDHB negativa.

En el pasado, los pacientes con GIST que dieron negativo para el GIST mutante de KIT / PDGRFA y que no respondieron al protocolo de tratamiento farmacológico estándar para GIST se clasificaron como de tipo salvaje-“wild typeEl GIST deficiente en SDH, identificado en 2011 *, tiene muchas similitudes con el GIST mutante de KIT / PDGRFA, pero posee un mecanismo de conducción profundamente diferente. Todavía se llama GIST debido al contexto (como un sarcoma) en el que se encuentra. Los estudios genéticos han identificado la mutación / epimutación de genes adicionales, como los genes succinato deshidrogenasa (SDH) A, B, C y D. Estas mutaciones identificadas más recientemente pueden clasificarse como deficientes en SDH, epimutantes en SDH o competentes en SDH (tales como BRAF, NF1, NTRK ).

* En la Clínica Pediátrica y GIST de tipo salvaje y pediátrico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) de 2011, los especialistas en sarcoma pediátrico que estudiaron a pacientes con GIST de tipo salvaje confirmaron el defecto en la SDH en una de las series más grandes de pacientes jóvenes con GIST de tipo salvaje jamás estudiadas. Nota: ‘Wildtype’ ha sido una frase general para “no lo sabemos todavía”, que identifica a aquellos sin mutación encontrada en KIT o PDGFRA. A medida que se identifican más mutaciones, la categoría de tipo salvaje se vuelve obsoleta.

Síndromes relacionados

Los pacientes que dan positivo en la prueba de mutación SDHX  puede estar en riesgo de dos síndromes relacionados: la tríada de Carney y síndrome de Carney-Stratakis .

La tríada de Carney es una afección sindrómica que puede incluir GIST, paragangliomas y condromas pulmonares. Esta epimutación de SDHC se encuentra principalmente en pacientes más jóvenes y no parece ser hereditaria, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx . La tríada de Carney lleva el nombre del Dr. J. Aidan Carney, quien la describió por primera vez en 1977. En la tríada de Carney , hay una función de SDH alterada (inactivación epigénica de SDH a ​​través de hipermetilación de SDHC), pero generalmente no es de línea germinal. La tríada de Carney puede incluir GIST, condromas pulmonares, paragangliomas (tríada de Carney ‘completa’) o simplemente GIST y condromas pulmonares (tríada de Carney ‘incompleta’). La existencia de cualquiera de estos tumores constituye un diagnóstico de TAC cuando la edad (pediátrica) y el sexo (mujeres) son factores predominantes.

El síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación de la línea germinal (que ocurre en cualquiera de las subunidades SDH ) están predispuestos a GIST y paraganglioma. Si se encuentra una mutación de SDHx en la línea germinal, entonces está indicado el asesoramiento genético, junto con el cribado mutacional de los parientes de primer grado. Los pacientes con síndrome de Carney-Stratakis, causado por una mutación de SDHB, SDHC o SDHD, son propensos a GIST, además de otros tumores raros, y requieren detección regular de paragangliomas y feocromocitoma.

mutaciones?????

Debido a estos subconjuntos raros, la necesidad de pruebas mutacionales es crítica. Los medicamentos dirigidos que funcionan bien para los GIST positivos a KIT / PDGFRA, en la mayoría de los casos, no son efectivos para mutaciones deficientes en SDH o competentes en SDH. Conocer su mutación le ahorrará tiempo dedicado a un fármaco poderoso, pero ineficaz, y con suerte lo guiará en el camino hacia el tratamiento más adecuado para su GIST, o si aún no existe un protocolo de fármaco, a un ensayo clínico.

SDH y otros cánceres

Los defectos en la SDH también provocan otros cánceres, como el paraganglioma, el feocromocitoma y el carcinoma de células renales. Antes de que se identificara el GIST deficiente en SDH en el contexto del sarcoma, se estudió como un componente de un síndrome de frecuencia que involucraba cáncer neuroendocrino. La deficiencia de SDH se ha convertido en una causa genética común en varios cánceres.

¿Es muy común el GIST deficiente en SDH?

Se estima que hay aproximadamente 3500-6000 nuevos casos de GIST diagnosticados anualmente en los EE. UU.  En España se diagnostican aproximadamente entre 500 y 600 gist anuales. Aproximadamente el 10% de los pacientes con GIST son deficientes en SDH.

Diagnóstico

La presentación clínica del GIST deficiente en SDH es similar al GIST mutante de KIT / PDGFRa con una excepción principal. Los GIST deficientes en SDH ocurren casi siempre exclusivamente en el estómagoLos síntomas de un tumor de estómago pueden incluir:

  • Sensación de plenitud
  • Náusea
  • Pérdida de apetito
  • Pérdida de peso
  • Dolor de estómago
  • Vómito con sangre (parece posos de café)
  • Fatiga / cansancio constante
  • Anemia
  • Heces con sangre (parece alquitrán)
  • Masa palpable en el cuadrante superior derecho

Los pacientes a los que se les diagnostica inicialmente una masa estomacal que se sospecha es GIST, deben someterse a una biopsia guiada por ecografía antes de comenzar cualquier tratamiento. Las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) del material tumoral extraído determinarán si es GIST (CD117 o KIT positivo) y si podría ser SDHB negativo. Si la tinción IHC para SDHB es negativa, el tumor es deficiente en SDH y debe someterse a pruebas para detectar mutaciones o epimutaciones en SDH. Los pacientes con GIST deficiente en SDH no requieren pruebas para las mutaciones KIT / PDGFRa.

Evaluación de riesgos

Este tipo de GIST se comporta de manera diferente a KIT / PDGFRA GIST. Esta enfermedad puede presentarse con uno o varios tumores en el estómago (multifocales). Un tumor que se extirpa quirúrgicamente puede reaparecer, ya sea cerca del sitio original (una reaparición local) o en un sitio distante como el hígado. Las recidivas locales en el estómago pueden ser un solo tumor o múltiples tumores de estómago. Cuando un tumor reaparece en un sitio distante, se denomina metástasis. Si bien todo lo anterior es común tanto con el KIT / PDGFRA como con el GIST deficiente en SDH, lo que distingue al deficiente en SDH es que afecta de manera desproporcionada a mujeres y personas más jóvenes.

Tratamiento

Es importante encontrar médicos con experiencia en GIST. Esta experiencia se presenta en dos tipos básicos: expertos en cánceres pediátricos y expertos en cáncer GIST en adultos. Ambos tienen perspectivas y experiencias únicas. El mejor enfoque podría ser cuando los médicos de ambos campos colaboran entre sí.

Cirugía

Tumor primario:

La cirugía de conservación de órganos suele ser la terapia de primera línea. Debe evitarse la resección gástrica completa. Es importante determinar el genotipo GIST antes de un tratamiento neoadyuvante o una cirugía gástrica mayor. Es poco probable que la terapia neoadyuvante actual (imatinib) funcione.

Tumor recurrente

También es apropiada una cirugía de seguimiento para eliminar obstrucciones y / o detener el sangrado. No se recomienda la cirugía de rescate o eliminación de volumen.

Medicamentos aprobados

No existen terapias farmacológicas aprobadas específicamente para los GIST deficientes en SDH, aunque hay al menos uno actualmente en un ensayo clínico para la forma hipermetilada. Un consorcio de GIST pediátricos y deficientes en SDH se ha creado para abordar este problema.

Hay medicamentos aprobados para GIST mutante de KIT / PDGFRa (Sutent, Regorafenib) que han dado lugar a algunas respuestas informadas en GIST deficiente en SDH. Estos son informes de casos y retrospectivas y no ensayos clínicos. Las tasas de respuesta han sido de hasta un 20%. Actualmente no existen criterios para predecir quién responderá.

mas información

Tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST) de KIT y PDGFRA: hoja informativa de biomarcadores de ESMO .

fuente

https://liferaftgroup.org/

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

ASCO 2020 VIRTUAL: Mejorar el diagnóstico de los pacientes con GIST Succinato Deshidrogenasa Deficiente (SDH)

25 May

 

SDH-RA LOGO 3'18

 

asco

El algoritmo de diagnóstico para el tumor del estroma gastrointestinal (GIST)

 

 

 

 

Autores

Sara Rothschild, Jerry Call, Christopher L. Corless, Anthony Gill, Markku Miettinen, Brian Rubin; The Life Raft Group, Wayne, Nueva Jersey; OHSU Knight Cancer Institute, Portland, OR; Royal North Shore Hospital / Universidad de Sydney, St Leonards, Australia; Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD; Clínica Cleveland, Cleveland, OH

 

 

life-raft-group-logo-230 (1)

Antecedentes:

 

 Life Raft Group (LRG) identificó que los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) son de difícil diagnóstico. En el Registro LRG, solo el 30% de los pacientes con GIST de tipo salvaje, sin mutaciones en  KIT / PDGFRA habían recibido las pruebas mutacionales avanzadas (o tinción SDHB) requeridas para identificar este subtipo único de GIST con una historia natural diferente y diferente respuesta al tratamiento.

asco_anual2016

 

Propusimos que dos cambios aumentarían significativamente el diagnóstico de pacientes con GIST con deficiencia de SDH:

 

  • 1. La tinción con SDHB para todos los pacientes con GIST con un tumor primario de estómago en la biopsia inicial,

 

  • 2. El informe de patología inicial debe contener recomendaciones sólidas para pruebas mutacionales específicas.

 

asco_anual2016

Métodos:

 

 Life Raft Group (LRG)  colaboró ​​con líderes clave de opinión médica en un algoritmo de diagnóstico que ilustraba la necesidad de un uso más amplio de los procedimientos de diagnóstico específicos y presentó el algoritmo al consejo editorial del Colegio de Patólogos Americanos (CAP).

asco_anual2016

 

Resultados:

 

 

Debido a que los GIST deficientes en SDH requieren un análisis genético de la línea germinal y, si está relacionado con la mutación, la vigilancia posterior de paragangliomas / feocromocitomas y pruebas genéticas en cascada para miembros de la familia, es necesario detectar todos los GIST gástricos para detectar la pérdida de SDH por inmunohistoquímica. Esto se logra mejor mediante tinción inmunohistoquímica para SDHB, que se pierde en todos los subtipos genéticos de GIST deficientes en SDH. Si SDHB está ausente, se puede realizar una tinción adicional para SDHA, ya que esta proteína se pierde selectivamente en los GIST mutantes de SDHA y esto puede ayudar a enfocar el análisis genético. Todos los pacientes con GIST deficiente en SDH deben derivarse a un asesor genético. El CAP-Colegio de Patólogos Americanos (CAP)- incorporó los paradigmas de prueba SDHB y SDHA en los protocolos GIST actualizados que se publicaron en agosto de 2019.

 

asco_anual2016

 

Conclusiones:

 

 

Creemos que esto dará como resultado un diagnóstico y un tratamiento significativamente mejores para los pacientes con GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH). Alentamos a otros grupos que asesoran sobre pautas a desarrollar recomendaciones similares. Este es un gran ejemplo de un grupo de defensa de pacientes que utiliza evidencia del mundo real derivada de un registro de pacientes para influir en los protocolos de tratamientos que afectan a los pacientes con GIST a gran escala.

life-raft-group-logo-230 (1)

texto integro y original 

 

https://meetinglibrary.asco.org/record/189328/abstract

 

hqdefault

 

 

mas información sobre GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH)

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente/

 

 

asco2

del 29 de mayo al 2 de junio

Debido a la situación mundial de pandemia por el COVId-19, el encuentro de este año será VIRTUAL

 

asco_anual2016

 

 

ASCO 2020 virtual, TODAS  las NOVEDADES CIENTÍFICAS INTERNACIONALES SOBRE GIST que se van a presentar  en  la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica  las puedes descargar desde este enlace:

 

 AQUÍ

 

 

**Para una mejor comprensión de los texto que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

asco_anual2016

 

Iremos publicando las presentaciones que consideremos de más interés. 

asco_anual2016

Finalizado el encuentro publicaremos un resumen comentado sobre las  novedades que se hayan presentado y que será redactado por especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación de gist.

 

asco 3

La Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica es considerada el principal foro internacional para la presentación de investigaciones científicas y la educación de avanzada en oncología clínica. El evento, que tiene una duración de cinco días, atrae a 30.000 asistentes de todo el mundo. Las actualizaciones y los resultados de estudios clínicos expuestos en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica representan el significativo progreso realizado cada año en la lucha contra el cáncer.

Para obtener más información sobre la sociedad y sus numerosos programas y servicios, visite ww.asco.org.w

1590141977_804119_1590142080_album_normal

 

 

ea-servicios-publicos-1024x796

 

 

EYpCsiqXsAYpBr7

toda la información de colectivogist sobre coronavirus:

 

 

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/corona

 

 

 

50ad972017b80d664f7c21c48f859779

 

 

Si deseas recibir una notificación informativa privada por WhatsApp  cada vez que publiquemos una nueva entrada en el blog

 

 

 

 

Envíanos tu nombre y teléfono móvil a

 

colectivogist@gmail.com

 

 

informa

gist-espac3b1a

 

 

 

“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist” 

 

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

SDH-RA LOGO 3'18

GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

ae63fe265c4ca473a5c1ff78a8eb8bb9

 

Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

KREB biCYCLE rgb

 

La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

sdh1

 

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

GHR_Inheritance_Images

sdh3.jpg

 

GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
gist-epigenetics-DNA-loops-d4

¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

shd4.jpg

Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

SHD5

 

¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

SDH-RA LOGO 3'18

INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

gist-epigenetics-DNA-loops-d4

 

Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

4ab010a5d14bf185cdf7019af8792bcf

 

la investigación en EE.UU. 

 

 

p3

 

https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

b706496d8291e888d41e102a27f6d20e

 

la investigación en Europa

 

 

p1

 

https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

LogoVert2

Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

informa

 

 

gist aeas

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Articulo de revisión: Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”.

14 Ene

 

aa

Se ha publicado recientemente un articulo de revisión sobre los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”. 

Las pacientes mas jóvenes de colectivogist tienen GIST “wild type”, aunque son minoritarias estas pacientes con respecto a los pacientes con “gist mayoritario”, es nuestra preocupación facilitarles toda la información actualizada y de calidad que se va publicando.

Hemos traducido un resumen del articulo y también podéis acceder al articulo completo. 

Sin lugar a dudas todos estos pacientes deberían ser evaluados y si fuera necesario tratados en uno de los 5 Centros de Referencia para el sarcoma/gist que existen en España.

Se ha demostrado recientemente que para estos pacientes, el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión. 

a

Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”

 

Autores

 

Joshua K. Kays(Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Jeffrey D. Sohn(Centro médico de Monmouth, Robert Wood Johnson Barnabas Health, Long Branch, NJ, EE. UU. UU.)
Bradford J. Kim (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Katherine Goze ( Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Leonidas G. Koniaris (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)

Introducción

Partiendo de las células intersticiales de Cajal, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal (GI) ( 1 , 2 ). En su localización subendotelial, los GIST se presentan típicamente en la séptima década de la vida y pueden surgir en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal(GI), más comúnmente en el estómago. El descubrimiento de las mutaciones de la función de la tirosina -quinasa en KIT y en el receptor alfa (PDGFRA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que dan como resultado una activación y señalización continuas, alteraron drásticamente la comprensión y el tratamiento de los GIST ( 3 , 4). Aproximadamente el 90% de los GIST son impulsados ​​por mutaciones de ganancia de función en uno de los dos receptores de tirosina quinasa tipo III. Aunque la resección sigue siendo una terapia principal, los inhibidores de la tirosina-quinasa han revolucionado el tratamiento de los GIST avanzados y recurrentes, permitiendo que muchos pacientes con enfermedad avanzada vivan muchos años y, en algunos casos, obtengan una remisión completa ( 5 – 8 ).

Los tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST-WT) se definen como GIST que carecen de las mutaciones de ganancia de función en KIT y PDGFRA ( 9 )Debido a los diferentes controladores moleculares y la distinta biología del tumor y el comportamiento de estas neoplasias de tipo salvaje, puede ser necesario un enfoque diferente del tratamiento cuando se abordan estos GIST distintos.

b

Epidemiología de GIST-WT

Independientemente del subtipo, la incidencia de todos los GIST es aproximadamente de 14 a 20 por millón de habitantes ( 1 ). La incidencia de (GIST-WT) es de hasta el 10% de todos los GIST10 ). Los pacientes con (GIST-WT) generalmente se presentan a una edad mucho más joven. Los GIST que surgen en pacientes más jóvenes se asocian mucho más comúnmente con la variante de tipo salvaje. En pacientes menores de 23 años, el 85% de los GIST son WT4 , 11 ).

c

Características moleculares de (GIST-WT)

La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los  protooncogenes KIT o PDGFRA.  Las variantes de GIST de tipo salvaje son negativas para mutaciones en KIT y PDGFRA.En consecuencia, estos GIST de tipo salvaje raros son generalmente resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa (es decir, imatinib y sunitinib) utilizados actualmente en el tratamiento de la variedad más común de GIST1 ). Por lo tanto, una comprensión de las características moleculares de estos GIST de tipo salvaje es importante para tomar decisiones clínicas y para el desarrollo futuro de agentes terapéuticos dirigidos contra estos tumores raros.

Estudios recientes demuestran que los GIST-WT son una entidad con múltiples subtipos.

De estos subtipos, la variante de deficiencia de succinato deshidrogenasa (SDH) es la más común.

Se piensa que la pérdida de la función de la SDH desempeña un papel central en la patogénesis de muchos GIST-WT.

Estos GIST deficientes en SDH surgen exclusivamente en el estómago como lesiones múltiples. También tienen predilección por las pacientes jóvenes y son responsables de más de la mitad de los GIST gástricos en pacientes menores de 40 años1 , 12 – 15).).

 Las mutaciones de la SDH no son exclusivamente exclusivas de la patogénesis por GIST y se han asociado con otros tumores como el feocromocitoma maligno y el carcinoma de células renales ( 13). ).

La mayoría de los GIST-WT deficientes en SDH se deben a la línea germinal o a la mutación somática en el complejo SDH, específicamente en los genes que codifican para sus subunidades: SDHA, SDHB, SDHC o SDHD.

 

mutación de la línea germinal: Cambio genético en las células reproductoras del cuerpo (óvulo o espermatozoide) que se incorpora en el ADN de cada célula del cuerpo de los descendientes. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de padres a hijos. También se llama mutación hereditaria.
mutación somática Alteración del ADN que ocurre después de la concepción. Las mutaciones somáticas se pueden presentar en cualquiera de las células del cuerpo, excepto las células germinativas (esperma y huevo) y, por lo tanto, no pasan a los hijos. Estas alteraciones pueden causar cáncer u otras enfermedades (pero esto no siempre ocurre).

 

 Las mutaciones en todas las subunidades se han implicado en la formación GIST-WT; sin embargo, las mutaciones en la subunidad SDHA son las más comunes.

Los GIST-WT restantes se clasifican como competentes (no deficientes) para SDH. Estos tumores tienen características demográficas similares a los tumores mutantes en c-KIT / PDGFRA, con la excepción de su propensión puede ocurrir en el intestino delgado ( 17 ).

 Los GIST-WT competentes (no deficientes) para SDH pueden estar asociados con otras mutaciones, como Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), BRAF V600E (BRAF), RAS, o GIST cuádruples, que carecen de anomalías en c-KIT, PDGFRA, SDH y RAS ( 17 – 22 ).

d

Asociaciones sindrómicas de WT-GIST

Además de ocurrir esporádicamente, los WT-GIST pueden ser el resultado de un síndrome asociado. Los GIST son una manifestación bien establecida de neurofibromatosis tipo I (NF1), y hasta el 25% de los pacientes con NF1 desarrollan un GIST durante su vida ( 23 , 24 ). Además, estos tienden a ser GIST-WT ( 25 , 26 ).

El síndrome de Carney-Stratakis (CSS) se caracteriza por paragangliomas y GIST. La tríada de Carney (TC) describe la asociación de paragangliomas con GIST y condromas pulmonares. Tanto CSS como CT se han asociado con GIST-WT deficientes en SDH ( 14 ).

El síndrome de GIST familiar es un trastorno hereditario raro caracterizado por mutaciones en el KIT de ganancia de función de la línea germinal y, con menor frecuencia, mutaciones de PDGFRA. Estos no están asociados con los tumores GIST-WT ( 1 ).

e

Diagnóstico

El diagnóstico inicial y el tratamiento son similares para todos los GIST y se describen en la Figura 1 . La imagenología, la biopsia, el examen patológico y el análisis molecular son parte del trabajo de diagnóstico.

 

 

f1

Abrir en una ventana separada
Figura 1
Algoritmo de diagnóstico para WT-GIST; WT-GIST, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

f

Imágenes

 

El diagnóstico de todos los GIST a menudo se puede sospechar en función de las características de la imagen. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis que muestra una masa exofítica que aumenta de forma heterogénea y vascular y que emana del tracto GI es el patrón predominante que se observa con el GIST ( 27 , 28 ).

 

g

Ecografía endoscópica y biopsia.

El diagnóstico de una masa abdominal sospechosa de GIST puede tratarse razonablemente con cirugía directamente sin procedimientos adicionales. Sin embargo, si el diagnóstico sigue sin estar claro, se puede realizar una aspiración con aguja fina dirigida por ultrasonido endoscópica o endoscópica ( 29 ). La biopsia percutánea debe evitarse debido al riesgo de sembrar el tracto de biopsia con células cancerosas. En el contexto de tumores grandes, también se puede considerar la exploración por PET para estadificar mejor a los pacientes y controlar la actividad metabólica del tumor.

 

h

Analisis patologico

El análisis patológico inicial debe incluir la determinación de las dimensiones del tumor y el análisis histológico que se centra específicamente en la tasa mitótica. El tamaño y la tasa mitótica son los principales factores en la estratificación del riesgo ( Tabla 1 ). La prueba de la presencia de mutaciones c-KIT y PDGFRA es una parte estándar del análisis inicial para cualquier GIST29 ).

 

tabla 1

Estratificación de riesgos para GIST

 

Riesgo de progresion

 

Talla (cm)

 

Recuento mitótico (por 50 HPF)

Muy bajo <2 <5
Bajo 2–5 <5
Intermedio <5 6-10
5–10 <5
Alto > 5 > 5
> 10 Cualquier cuenta mitótica
Adaptado con permiso de Trifan et al.  ). HPF, campos de alta potencia; GIST, tumor del estroma gastrointestinal.

 

i

Subtitulación molecular

Los tumores que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA deben abordarse de manera gradual, comenzando con las pruebas para determinar el estado de SDHFigura 2 ) ( 31 ). La tinción inmunohistoquímica con pérdida observada de la SDHB expresada de forma ubicua ha demostrado ser un marcador de diagnóstico preciso y rentable para la deficiencia de SDH15 , 17 , 32 , 33 ). 

Los pacientes con tumores competentes (no deficientes) para SDH deben someterse a pruebas de detección de mutaciones en NF1 y BRAF, ya que se ha identificado que están presentes en los WT-GIST competentes para SDH ( 34 ).

f2

Figura 2
Algoritmo de tratamiento para GIST-WT. GIST-WT, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

Los pacientes con GIST-WT deficientes en SDH deben someterse a una secuenciación tumoral y de la línea germinal de la SDH porque aquellos con mutaciones en la línea germinal de SDHX tienen un mayor riesgo de desarrollar paraganglioma, feocromocitoma y otros tumores35 ). La detección de rutina con imágenes de resonancia magnética (RM) del cuerpo total, metanefrinas en orina y / o catecolaminas plasmáticas junto con la derivación a un asesor genético también debe considerarse seriamente ( 36 ).

j

 

Tratamiento para GIST-WT

En nuestro arsenal actual contra los GIST, el tratamiento quirúrgico sigue siendo estándar y es la única opción que ofrece el potencial de curación en pacientes con tumores resecables ( 18 ). En aproximadamente el 60% de los individuos, la cirugía puede ofrecer cura ( 27 ). Los GIST son resistentes a los quimioterapéuticos citotóxicos estándar disponibles ( 11 ). En pacientes con enfermedad localmente avanzada, enfermedad metastásica o enfermedad recurrente, los inhibidores de la tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib, han ofrecido a los pacientes una opción de tratamiento con estudios que demuestran una respuesta excelente ( 9 ). Sin embargo, los GIST-WT, en particular, siguen siendo un desafío, ya que generalmente son resistencia al imatinib31).

Mientras que las estrategias de tratamiento para GIST-WT no están claramente establecidas. Los datos clínicos de NIH Pediatric y  GIST-Wild-type no demostraron mejoría en la supervivencia sin complicaciones con resecciones extensas o en serie y se propuso un tratamiento quirúrgico reservado para la resección inicial y solo repetir las resecciones para tratar la paliación de síntomas como obstrucción o sangrado ( 37 ) . No obstante, la resección quirúrgica sigue siendo un componente crítico, quizás el componente clave, en el tratamiento general de GIST-WT, ya que proporciona la única posibilidad de curación y puede optimizar la paliación ( 38 – 40). ).

Aunque la terapia del receptor de tirosina quinasa tipo III ha demostrado ser ineficaz, puede haber un papel para los tratamientos complementarios alternativos en GIST-WT. 

Se ha demostrado recientemente que el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado resistente a imatinib y sunitinib41 ). Además, el inhibidor de BRAF dabrafenib, ha demostrado una actividad antitumoral prolongada en el GIST mutado en V600E BRAF42 ). La inhibición de MEK también se ha demostrado que reduce el crecimiento de tumores en pacientes con NF-143 ). Por último, la inhibición del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina ha conducido a la citotoxicidad y la apoptosis inducida en pacientes con GIST-WT ( 44). Para todas las terapias complementarias se necesitarán ensayos adicionales.

l

Conclusiones

En resumen, los GIST-WT representan un subconjunto especial de GIST que requieren estrategias de tratamiento especializadas basadas en sus características biológicas únicas. Si bien la resección quirúrgica sigue siendo la piedra angular del tratamiento para los tumores resecables y una opción para los tumores sintomáticos, las pruebas de competencia SDH están indicadas para todos los GIST que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA. Las pruebas y el tratamiento adicionales deben ser individualizados según la competencia SDH e incluir pruebas para las mutaciones somáticas y de la línea germinal de SDHX, NF-1, V600E BRAF, RAS y otros genes. Si bien estos tumores no responden al imatinib, el inicio de nuevos agentes terapéuticos basados ​​en pruebas adicionales puede resultar beneficioso. Sin embargo, GIST-WT todavía representa una entidad clínica única para la cual se necesita realizar una investigación adicional para establecer el mejor enfoque terapéutico.

p1

texto integro y original

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6286923/?fbclid=IwAR34DHEgPnLDoHBDvYg-tCjZYpYKNJukfjsuWUBc553VwX6G1zhjXTsQBK8

 

p2

Para  una mejor comprensión por parte de los pacientes  de las distintas mutaciones de GIST hemos elaborado desde colectivogist este RESUMEN: 

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciones en los genes de KIT y PDGFRA están implicadas en la tumorigénesis. Todos estos GIST responden más o menos BIEN a los tratamientos de los fármacos imatinib, sunitinib y regorafenib y otros prescritos “como uso compasivo”: tasigna, nexavar, ponatinib, pazopanib, etc…

Estos GIST representan el 85 % del total de los GIST.

Aproximadamente el 15% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”.

Los tratamientos actuales para estos GIST no suelen ser eficaces. 

Se clasifican en dos grupos:

  • Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)- , representan el 5% de los gist.
  • Succinato deshidrogenasa NO deficiente representan el 10% de los gist.

Grupo con deficiencia:

Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)-  incluye la Tríada de Carney (paraganglioma familiar y GIST) y Síndrome de Carney Stratakis(paraganglioma / feocromocitoma, GIST, y condroma pulmonar)Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes. La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos gist pediátricos (15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.

Grupo no deficiente:

El grupo  Succinato deshidrogenasa NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

Los tumores GIST cuádruples-negativos ((aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH) pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

NOTA: _ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

p4

mas información

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-familiar/

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente/

 

INFORMA

gist-espac3b1a

"PUNTO DE ENCUENTRO Y DE INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES DE GIST"

Los gist menos frecuentes, pero que también existen: Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal(GIST)

7 May

 

 

 raro

 Desde colectivo gist , conocedores de la existencia en nuestro colectivo de pacientes con “gist menos frecuentes, mas raros” publicamos un resumen actualizado sobre estos otros “gist menos frecuentes”,pero no por ello, inexistentes. 

raro2

Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal

autores
  1. Priya Gopie1, * , 
  2. Lin Mei1, * , 
  3. Anthony C Faber2 , 
  4. Steven R Grossman1 ,
  5. Steven C Smith3 y 
  6. Sosipatros A Boikos
+Afiliaciones de Autor
1.              Massey Cancer Center ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 2.              Phillips Institute for Oral Health Research ,VCU School of Dentistry y Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 3.              departamentos de patología y cirugía ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU

 

Abstracto

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, que se cree derivan del crecimiento neoplásico de las células intersticiales de Cajal. Basándose en los avances recientes en el reconocimiento, la clasificación y el diagnóstico, en las últimas dos décadas se ha observado un cambio de paradigma con diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. Las mutaciones KIT y PDGFRA representan el 85-90% de la carcinogénesis de GIST. Sin embargo, el restante 10-15% de los GIST, que hasta hace poco fueron llamados  GIST de tipo salvaje, se ha encontrado que tienen una de las varias mutaciones , incluidos los genes SDHA, B, C, D, BRAF y NF1. Aunque la mayoría de estos GIST son esporádicos, se ha informado de familias con altas tasas de incidencia de GIST y otras manifestaciones clínicas asociadas albergan mutaciones en la línea germinal en las subunidades KITPDGFRA, SDH y NF1. El objetivo de este articulo es describir las mutaciones, las manifestaciones clínicas y las implicaciones terapéuticas de los GIST sindrómicos y hereditarios a la luz de los estudios recientes sobre su rango clínico patológico y su patogénesis.

 

 

qq

Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del sistema gastrointestinal (GI) con más de 5000 casos nuevos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos, (600-800 en España). La mediana de edad es de 60 años en la mayoría de los estudios.; el estómago es el sitio primario más frecuente, con (~ 55%), seguido del intestino delgado (~ 30%) y el recto (~ 5%). En raras ocasiones, los GIST surgen en otras ubicaciones del sistema gastrointestinal (GI) o aparecen clínicamente como tumores primarios en otras vísceras.

Históricamente, el músculo liso se consideraba el tejido de origen de los GIST, dada la histomorfología predominante de células fusiformes y la expresión frecuente de marcadores de células musculares lisas. A finales de la década de 1990, un hallazgo clave en los GIST fue el descubrimiento de su similitud con las células intersticiales de Cajal, células estromales especializadas que sirven como marcapasos para el tracto gastrointestinal (GI). La proteína c-KIT (también conocida como CD117), que se expresa comúnmente tanto en células intersticiales de Cajal como en los GIST, es un factor crucial del crecimiento tumoral. La mutación de ganancia de función KIT está bien establecida como el impulsor molecular de la mayoría de los GIST, mientras que la expresión de la proteína c-KIT proporciona un marcador de diagnóstico de atención estándar. Además de las mutaciones KIT, se ha encontrado que los GIST albergan mutaciones en otros genes, incluyendo el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa (PDGFRA), subunidades del complejo succinato deshidrogenasa ( SDHx ), neurofibromina 1 ( NF1 ), protooncogén B-raf ( BRAF ) y, más recientemente, cambios epigenéticos ‘epimutación’ de SDHC. Hasta ahora se sabe que un subconjunto aún más pequeño de GIST hasta ahora no clasificados alberga mutaciones aún más raras, como PI3K3CACBL KRAS.

 

 

La mayoría de los GIST son esporádicos, pero en aproximadamente el 5% de los pacientes, los GIST son parte de uno de varios síndromes familiares. Estos síndromes incluyen el síndrome de Carney-Stratakis (CSS), la tríada de Carney, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de GIST familiar primario

 

 Estos GIST hereditarios raros, son el tema de este artículo. Desde el punto de vista de la organización, en este articulo, la discusión de los síndromes de GIST se organizará a lo largo de las dos clases moleculares generales de GIST antes mencionadas (SDH-NO deficiente y SDH-deficiente). 

 

qqq

GIST familiares NO deficiente en SDH (mutaciones en KITPDGFRA o NF1)

1.- GISTs sindrómicos modificados por KIT

 

El descubrimiento histórico de mutaciones activadoras de c-KIT en GIST se informó en 1998.Ahora está bien establecido que el 75% de los GIST albergan mutaciones KIT, y los hallazgos farmacológicos posteriores han demostrado que es un objetivo terapéutico clínicamente importante. KIT codifica la tirosina quinasa receptora c-KIT, un receptor de tirosina cinasa tipo III, que es el receptor del factor de células madre (SCF). . La comprensión contemporánea de la patogenia molecular de los GIST subraya que la mutación KIT y sus vías de señalización dependientes son el sello distintivo de los GIST y distintos de otros tipos de sarcomas.

Más allá de los GIST esporádicos mucho más comunes con la mutación somática de KIT, estudios recientes han establecido que los casos GIST familiares poco frecuentes están relacionados con mutaciones heredables de la línea germinal de KIT. De hecho, hasta la fecha se han encontrado más de 31 familias y 6 individuos con mutaciones en la línea germinal en KIT , con mayor frecuencia en el exón 11 pero también en los exones 8, 9, 13 y 17.En consonancia con su función oncogénica, el patrón de herencia en estas familias es autosómico dominante, y la edad más reciente de diagnóstico de GIST es de 15 años, con una edad media de 40-50.Estas familias a menudo tienen otras manifestaciones clínicas, que incluyen acalasia, melanoma, múltiples lentigos, hiperpigmentación perioral y perineal y urticaria pigmentosa. Los GIST en estos pacientes tienden a tener histología de células fusiformes y se pueden ver en cualquier parte del tracto GI, incluidos el esófago, el estómago y el intestino delgadoLos GIST mutados en KIT (ya sean somáticos o germinales) tienden a no metastatizar a los ganglios linfáticos. No hay diferencias importantes en comparación con los GIST esporádicos KIT mutados en términos de tratamientos médicos y quirúrgicos, ni un claro predominio femenino.

En los GIST mutados en KIT (somáticos), imatinib es el tratamiento estándar.

En los GIST mutados con KIT familiar (germinales), la respuesta al imatinib puede ser variable, en función del genotipo tumoral específico.

2.- GISTs sindrómicos modificados por PDGFRA

 

De los GIST esporádicos que no albergan mutaciones KIT somáticas, PDGFRA es la mutación oncogénica más común. PDGFRA es un receptor de tirosina cinasa tipo III, un homólogo cercano de c-KIT. La mutación de PDGFRA induce la activación de la quinasa constitutiva e interactúa con c-KIT. De acuerdo con su superposición funcional, estas mutaciones son mutuamente excluyentes en GIST Muy similar a la observación antes mencionada de familias con la mutación KIT de la línea germinal y la predisposición a los GIST, recientemente se ha identificado una contraparte familiar rara de los GIST mutantes esporádicos de PDGFRA.Se han descrito tres familias y un individuo que albergan mutaciones de PDGFRA en la línea germinal ; las manifestaciones clínicas en estas familias son variables, incluyendo lipomas, tumores fibrosos en el tracto GI y manos grandes. En general, las mutaciones de PDGFRA en GIST se agrupan en los exones 12 (dominio regulador de yuxtamembrana), 14 (dominios de tirosina quinasa-región de unión a ATP) y 18 (lazo de activación). Curiosamente, los GIST mutantes de PDGFRA tienen principalmente histología epitelioide; surgen principalmente en el estómago. Por lo general, los pacientes con GIST mutados con PDGFRA tienden a no tener metástasis en los ganglios linfáticos. Específicamente en los GIST sintomáticos mutantes de PDGFRA, hay un fuerte predominio. En contraste con el hallazgo en parentescos afectados por la mutación germinal KIT , los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA nunca tienen hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal, en lugar de tener solo hiperplasia focal.

Más allá del raro escenario de los GIST hereditarios relacionados con la mutación de PDGFRA, en los GIST modificados con PDGFRA en general, el tipo de mutación se asocia con importantes resultados clínicos y terapéuticos. Las mutaciones en los exones 12, 14 y 18 muestran una respuesta variable a imatinib, sunitib y regorafenib. La mayoría de las mutaciones de PDGFRA se identificaron en el exón 18, que se cree que estabiliza el ciclo de activación de la quinasa.La mutación única más frecuente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T que causa la sustitución de aminoácidos D824V, ocurre en el 70% de todas las mutaciones de PDGFRA y en el 5% de los GIST metastáticos. Se considera la mutación más común que transmite resistencia primaria al imatinib y la mediana de supervivencia es de solo 12,8 meses en comparación con 48-60 meses en promedio para los GIST tratados con imatinib. Debido a esta resistencia primaria a imatinib o sunitinib, se han utilizado enfoques alternativos, como dasatinib o crenolanib, y se cree que tienen una mayor actividad. Afortunadamente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T , a pesar de ser la mutación de PDGFRA más común en GIST esporádicos, nunca se ha informado en los mutantes de la línea germinal.

3.-Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

NF-1 es un síndrome tumoral autosómico dominante que es causado por la mutación del gen NF1 localizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por manchas de café con leche, neurofibromas, feocromocitoma y en algunos casos, GIST. La NF-1 es relativamente común, con una prevalencia de 1: 4-5000, y tiene penetrancia completa pero expresión variable en términos de sus amplias manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 7% de los pacientes desarrollan un GIST durante su vida . La edad media del diagnóstico de GIST en pacientes con NF-1 es 49 años. Los GIST relacionados con NF-1 se localizan en el intestino delgado, a menudo son multifocales, tienen una morfología de células fusiformes y a menudo presentan antecedentes de hiperplasia de células de Cajal. Los pacientes con NF-1 también pueden tener otros tumores del GI, como los tumores neuroendocrinos (incluidos los somatostatinomas). Los GISTs sindrómicos NF-1 son usualmente pequeños con una baja tasa mitótica y generalmente un buen pronóstico, aunque 15-20% de los GIST relacionados con NF-1 pueden ser agresivos. No hay un claro predominio femenino en estos pacientes. Desde un punto de vista terapéutico, los GIST relacionados con NF-1 no han respondido bien al imatinib. Si bien no se informó la eficacia de imatinib, hay un informe de una respuesta a sunitinib. Actualmente, hay un ensayo en curso en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Diseñado para atacar los GIST relacionados con NF-1 a través de la inhibición de MEK (Nbib3109301).

El pronóstico de los GIST asociados a NF-1 es controvertido. En una cohorte, informada por Miettinen ,estos pacientes disfrutaron de un buen pronóstico general, con solo cinco de 35 pacientes muriendo de enfermedad metastásica. Por el contrario, dos informes de casos han afirmado que los GIST mutados con NF-1 solo mostraron una respuesta inicial al imatinib o fueron completamente resistentes al imatinib. Es de destacar que estos estudios tienen una discrepancia sustancial del estado proliferativo tumoral, el recuento mitótico y el tamaño del tumor, lo que puede explicar los diferentes resultados. Hacemos hincapié en que será necesaria una mayor experiencia en esta área, y el papel del tratamiento adyuvante con imatinib en los casos de síndrome NF-1 sigue siendo debatible.

aaa

GIST deficientes en SDH (mutaciones SDHA , B , C , D ,epimutantes SDHC )

El complejo SDH

El complejo succinato deshidrogenasa (SDH), también conocido como complejo II, es un complejo enzimático heterotetramérico compuesto por las subunidades A, B, C y D, ubicado en la membrana mitocondrial interna. El complejo SDH fisiológicamente juega un papel tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena respiratoria. La mutación en cualquiera de las subunidades conduce a la inestabilidad del complejo y la degradación de la proteína de la subunidad SDHB. Por esa razón, la pérdida de expresión de SDHB, detectada por inmunohistoquímica (IHQ), se está utilizando cada vez más como un marcador del fenotipo deficiente en SDH, que posteriormente puede aclararse mediante estudios genéticos. La deficiencia de SDH conduce a la acumulación de succinato intracelular, que inhibe una amplia familia de enzimas denominadas dioxigenasas( Fig. 1 ). 

 

F1.medium

Figura 1

Vías moleculares oncogénicas en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). (A) Las mutaciones más comunes en GIST mutado en KIT son el exón 11 (dominio yuxtamembrana), el exón 9 (dominio extracelular), el exón 13 (bolsillo de unión a ATP) y el exón 17 (lazo de activación). (B) Las mutaciones más comunes en GIST modificada por PDGFRA son el exón 18 (lazo de activación), el exón 12 (dominio yuxtamembrana) y el exón 14 (parte autoinhibidora del dominio yuxtamembrana). (C) La mutación de KIT o PI3K conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que da como resultado una señalización de crecimiento potenciada. (D) La mutación de PDGFRA , NF1 , BRAF oRAS conduce a la movilización de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Junto con ETV1 , estas señales provocan la activación inducida de la proliferación. (E) En condiciones normóxicas, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a sufre degradación por la hidroxilación mediada por la proteína del dominio prolil-hidroxilasa (PHD) mediante ubiquitinación. (F) La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima mitocondrial (heterotetramérica, complejo II). Las subunidades A / B son proteínas catalíticas localizadas en la membrana interna mitocondrial y las subunidades C / D son componentes de anclaje. La mutación inactivada de estas subunidades causa la acumulación de succinato intracelular, que inhibe competitivamente las proteínas PHD. La elevación posterior de la actividad de HIF-1a estimula la señalización hipóxica y la tumorigénesis asociada. (G) La acumulación de succinato conduce a la inhibición de las enzimas TET y KDM y cambios globales de ADN y metilación de histonas, respectivamente.

 

Colectivamente, se piensa que estos cambios estimulan la tumorigénesis en los sistemas multiorgánicos que demuestran una mayor incidencia de neoplasias en individuos con mutaciones germinales SDHx , que incluyen paragangliomas / feocromocitomas, GIST  entre un subconjunto, un tipo histológicamente distintivo de carcinoma de células renales. De manera importante, con respecto a los GIST, los GIST deficientes en SDH pueden deberse a cambios genéticos ( mutaciones SDHA B ,C D ) o epigenéticos ( metilación del promotor SDHC ). En principio, pueden ser esporádicos, debido a mutaciones somáticas dentro del tumor, o familiares, relacionadas con mutaciones en la línea germinal, aunque en la actualidad se cree que la gran mayoría son familiares. En términos de descripciones clásicas de las características de los síndromes, hay dos síndromes distintivos pero relacionados que tienen GIST deficientes en SDH como característica definitoria, tríada de Carney y Síndrome de Carney-Stratakis

Tríada de Carney

La triada de Carney se describió por primera vez en 1977, como una tríada de leiomiosarcomas gástricos (que ahora se conocen como GIST), paragangliomas y condromas pulmonares. También se ha informado que la tríada de Carney se asocia con leiomioma esofágico y adenoma cortical suprarrenal; el curso general en las personas afectadas tiende a ser indolente. Los GIST en la tríada de Carney son esencialmente de localización gástrica y tienden a ser multifocales, con histología epitelioide y un patrón de crecimiento plexiforme. En un informe de los NIH de EE. UU., Se demostró que el 95% de los pacientes afectados son mujeres, con una edad media de 22 años. En 2007, en un estudio de 37 pacientes con tríada de Carney, se identificó una deleción 1q12-q21 como el cambio contiguo más frecuente y más grande, una región que subtiende notablemente el locus del gen SDHC. Sin embargo, las mutaciones puntuales SDHx no se encontraron en este momento en individuos afectados. Por esta razón, en 2011 se propuso que los pacientes sin mutaciones SDHx pero con pérdida de SDHB por inmunohistoquímica(IHC) se deben considerar pacientes con tríada de Carney.

Más tarde, los estudios revelaron que en este mismo locus cromosómico 1q12-q21, los pacientes con tríada de Carney tenían hipermetilación del promotor de SDHC y, en consecuencia, reducían la expresión de mRNA de SDHC , lo que proporcionaba evidencia adicional que implicaba este locus.Muy recientemente, se encontraron mutaciones SDHx en pacientes con tríada de Carney, lo que sugiere que los diversos síndromes deficientes en SDH se superponen significativamente.

 

Síndrome de Carney-Stratakis

 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se describió por primera vez en 2002, como un síndrome de GIST gástrico familiar y paragangliomas, que se describió como separado de la tríada de ( Carney y Stratakis 2002 ). 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se hereda como un síndrome autosómico dominante con penetrancia incompleta, de modo que los pacientes afectados pueden tener el Síndrome de Carney-Stratakis completo con GIST y paragangliomas o  

Síndrome de Carney-Stratakis incompleto con solo GIST, y estar en riesgo de desarrollar paragangliomas en el futuro. Los pacientes están en riesgo, más raramente, también para otros tumores como carcinomas de células renales. Estos pacientes generalmente tienen un GIST multifocal gástrico, histología epitelioidea y mediana de edad en su tercera década. En términos de la patogenia molecular del síndrome, las mutaciones inactivantes constitucionales de SDHB , SDHC oSDHD se han confirmado en la gran mayoría de los pacientes de  Síndrome de Carney-Stratakis.

 Además, también se ha informado que el síndrome de adenomas pituitarios, paragangliomas y feocromocitomas (3PA) se asocia con mutaciones en la línea germinal de la subunidad SDH.

Notablemente, sin embargo, se ha observado que los GIST deficientes en SDH que surgen en estos síndromes tienen respuestas pobres a la terapia tradicional con imatinib. Se cree que esta tasa de respuesta general deficiente se relaciona con la falta de las mutaciones activadoras de la tirosina quinasa que conducen la tumorigénesis como en los GIST compatibles con SDH (ya sean síndromes o esporádicos) con mutaciones KIT o PDGFRA

 

 Por lo tanto, los inhibidores más amplios de la quinasa multiarget se han convertido en candidatos para el tratamiento futuro. Cabe destacar que, en un estudio en humanos de las subpoblaciones GIST deficientes en SDH, el subconjunto mutado SDHA presentó una supervivencia impresionantemente larga con el uso de sunitinib después de imatinib .En un estudio de fase I / II que incluyó un total de 97 GIST metastásicos resistentes a imatinib, de los cuales 9 fueron GIST de tipo salvaje, sunitinib fue más activo enmutantes KIT exón 9 y GIST de tipo salvaje que en mutaciones KIT exón 11. . En el grupo de fallas de tratamiento después de imatinib y sunitinib, la administración de regorafenib mostró actividad significativa. Del mismo modo, pazopanib demostró una respuesta potencial en pacientes muy pretratados, aunque solo se reclutaron cinco pacientes con GIST de tipo salvaje en este estudio de fase II. En el contexto adyuvante, los subanálisis de GIST de tipo salvaje en el ensayo ACOSOG Z9001 ( Corless et al ., 2014 ) (32 pacientes) y SSGXVIII (19 pacientes) ( Joensuu et al ., 2012 ) no detectaron ningún beneficio

 

Un informe reciente de los NIH pediátricos y de clínicas de GIST de tipo salvaje respalda aún más la afirmación de que la progresión de la enfermedad depende en gran medida de la biología del tumor, independientemente de la ubicación y los márgenes de resección

 

La mayoría de los pacientes sobreviven con la progresión de la enfermedad, lo que indica que los GIST de tipo salvaje son una enfermedad indolente general. Además, particularmente para GIST sindrómicos competentes SDH con mutaciones oncogénicas de línea germinal, en la actualidad no hay datos que sugieran que deben tratarse de forma diferente, con respecto a la terapia adyuvante / neoadyuvante, que sus contrapartes esporádicas.

Como muchos GIST de tipo salvaje sobreexpresan el receptor 1 de IGF, el ensayo SARC-022 fase 2 probó un nuevo TKI, linsitinib, que da como resultado una inhibición significativa del receptor 1 de IGF. Los hallazgos preliminares no fueron muy prometedores, ya que no se pudo observar respuesta objetiva.  Actualmente hay 2 estudios en curso, específicos para tumores deficientes en SDH: uno que usa el inhibidor de la glutaminasa CB-839 (NCT 02071862) y otro que emplea un inhibidor de la metiltransferasa de DNA de nueva generación, la guadecitabina (SGI-110).

 

ff

 

Recomendaciones para GIST familiares / sindrómicos

A los pacientes con GIST y las características clínicas que sugieran un tipo de GIST sindrómico / hereditario, tal como se resume en la Tabla 1 , se les debe ofrecer una prueba apropiada de línea germinal para el fenotipo clínico específico. Una vez que se identifica la mutación en cualquiera de los genes KIT / PDGFRA / SDH A, B, C, D / NF1, se debe elegir el tratamiento local y sistémico apropiado, y se deben ofrecer pruebas genéticas a los parientes de primer grado.

tabla 1

GIST sindrómico.

Tipo
Gene
Años
Sexo
Patología, sitio
Genética
Caracteristicas
Mutación de la línea germinal de KIT
KIT exon 8, 9, 11, 13, 17
40-50
N / A
S> E, estómago / intestino delgado
AD / HP
Diversa tasa de proliferación, hiperplasia ICC / trastorno de motilidad, pigmentación de la piel, tumores esporádicamente no GIST
Mutación de la línea germinal dePDGFRA
PDGFRA exón 12, 14, 18
40-50
N / A
M / E> S, estómago
AD / HP
Polipo fibroide inflamatorio, lipoma GI, sin hiperplasia ICC, manos grandes observadas
NF tipo 1
NF-1
49
N / A
S> M, intestino delgado
AD / HP, expresión variante
Manchas de café con leche, neurofibroma, pecas, paraganglioma, hiperplasia de la CCI / trastorno de la motilidad
Tríada de Carney
Hipermetilación del promotorSDHC
~ 15
F> M
E> S, estómago
N / A
Paraganglioma, condroma pulmonar, adenoma cortical suprarrenal
Síndrome de Carney-Startakis
SDH X-mutación
~ 23
F> M
E> S, estómago
UN CHAPUZÓN
Paraganglioma
  • AD, autosómica dominante; E, epitelioide; HP, alta penetrancia; ICC, célula intersticial de Cajal; IP, penetración incompleta; M, mixto; S, célula fusiforme

 

No existen recomendaciones quirúrgicas especiales para los GIST mutantesfamiliares con KIT / PDGFRA / NF1, a diferencia de los GIST esporádicos con tales mutaciones. Sin embargo, en contraste, los pacientes con GIST deficiente en SDH tienden a tener un beneficio limitado de una cirugía extensa o repetida, ya que la cirugía en estos pacientes tiene un beneficio clínico limitado debido a metástasis precoces tempranas, la naturaleza multifocal general de los tumores y, sin embargo, paradójicamente indolente curso de la enfermedad En un informe reciente de NIH, que presenta los datos de seguimiento en una cohorte de 76 pacientes, la supervivencia sin complicaciones a 5 y 10 años fue de 23.7 y 16.3%, respectivamente.

La cirugía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH parece no tener un papel curativo, y la recomendación es que la cirugía se debe considerar principalmente en el contexto paliativo, en casos de dolor, obstrucción o hemorragia GI.

La vigilancia postoperatoria con tomografía computarizada o 18 F-FDG PET TAC se ha sugerido previamente cada 3-6 meses para la vigilancia de los GIST sindrómicos

 

Los pacientes con GIST deficientes en SDH, que tienen un curso más indolente y están siendo diagnosticados a una edad más temprana, deben ser escaneados principalmente con MRI para minimizar la exposición a la radiación

 

Los pacientes con GIST con deficiencia de SDH también deben tener MRI anual completa y catecolaminas en orina o plasma para detectar paragangliomas. 

 

Otras modalidades de imágenes que se han usado para los paragangliomas son 68 Ga-DOTATATE, 18 F-DOPA y 18 F-FDA.

Se deben usar modalidades similares para los portadores con mutaciones SDHx , ya que están en riesgo de desarrollar GIST o paragangliomas. 

 

La endoscopia digestiva alta con ecografía y biopsia asociada es importante para la biopsia y el diagnóstico, pero tiene un papel limitado para propósitos de vigilancia.

El imatinib tiene un papel muy limitado en los GIST deficientes en SDH, mientras que en los otros síndromes, la respuesta al imatinib es variable, de acuerdo con el genotipo específico.

 

 

Resumen

Gist es el primer tumor sólido tratado con terapia diana, el éxito en la última década en el tratamiento de los GIST se basa en la creciente comprensión de su biología molecular básica. Aunque los GIST todavía representan un grupo muy heterogéneo de tumores, con mucho que aprender tanto en sus formas esporádicas como síndromes / familiares, el valor predictivo y pronóstico del estado de la mutación en esta enfermedad se ha vuelto ampliamente aceptado como estándar de atención. 

 

Dado que el genotipo de cada GIST individual tiene un impacto sustancial en la respuesta al tratamiento, el pronóstico y la resistencia a los fármacos, el objetivo traslacional actual es proporcionar regímenes cada vez más personalizados que incorporen el estado mutacional de un GIST, factores histológicos y datos como mutaciones secundarias. Los conceptos de aprovechar datos moleculares de alto rendimiento para proponer terapias de combinación o análisis de estructura / función de mutaciones individuales para el descubrimiento de nuevos objetivos se están convirtiendo rápidamente en metas previsibles, en lugar de solo ambiciosas en el horizonte. Curiosamente, las observaciones de estos diferentes grupos de GIST familiares y sindrómicas han confirmado en las familias humanas la importancia central de muchas de las mutaciones conductoras observadas (y ahora dirigidas terapéuticamente) en los GIST esporádicos más comunes. Sospechamos que en los próximos años, los estudios de los GIST sindrómicos, especialmente el grupo con deficiencia de SDH, continuarán impulsando la ciencia y el tratamiento de esta enfermedad.

 

 

texto integro y original

http://erc.endocrinology-journals.org/content/25/2/R49.full

 

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

KREB biCYCLE rgb

 

 

 

MAS INFORMACIÓN en nuestro BLOG:

https://colectivogist.wordpress.com/2017/02/06/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente-la-dificultad-de-tratamientos-para-todos-los-gist/

 

informa

gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

GIST succinato deshidrogenasa deficiente: la dificultad de tratamientos para todos los GIST

6 Feb

KREB biCYCLE rgb

NO TODOS LOS GIST SON IGUALES , ni todos responden por igual a los tratamientos actuales 

Un repaso a los diferentes gist descubiertos hasta ahora:

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciónes en los genes de KIT y PDGFRA  están implicadas en la tumorigénesis. Todos estos GIST responden mas o menos BIEN a los tratamientos de los fármacos imatinib, sunitinib y regorafenib y otros prescritos “como uso compasivo”tasigna, nexavar, ponatinib, pazopanib, etc…

Estos GIST representan el 90% del total de los GIST.

Aproximadamente el 10% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”.

Los tratamientos actuales para estos GIST no suelen ser eficaces. 

Se clasifican en dos grupos:

  • Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente , representan entre el 5-7,5% de los gist.
  • Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente, representan entre el 2,5-5 de los gist

Grupo con deficiencia:

Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente  incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes.La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos gist pediátricos( 15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.

Grupo no deficiente:

El grupo Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

Los tumores GIST cuádruples-negativos ((aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH) pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

NOTA:_ ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

pulsera

 

 

La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

Ese 10% de los GIST sin mutaciones KIT, PDGFRA, necesita urgentemente tratamientos eficaces y para encontrarlos es necesaria la investigación.

 

Un grupo de investigadores y pacientes de EE.UU. se han puesto manos a la obra, los pacientes de España afectados por este tipo de GIST pueden seguir a través de su página web como van sus investigaciones:

 

http://www.sdhcancer.org/

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

Os resumimos parte de los que dicen en su web:

 

Los pacientes con cáncer GIST SDH deficientes tienen pocas opciones de tratamiento distintas de la cirugía.Los resultados de la disfunción de la succinato deshidrogenasa deficiente (SDH-deficiente) de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD. Los genes SDH juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía ATP. La alteración en la función de genes SDH se asocia con un número de cánceres, incluyendo: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas de pulmón, tumores de células renales, tumores de tiroides, y tumores de la pituitaria.

 

 

“Las alteraciones de genes SDH producen un error en el ciclo de Krebs produciéndose una acumulación de succinato durante el ciclo de conversión de energía. Una acumulación de succinato hace que las células al crecer  no reciben suficiente oxígeno, una situación conocida como pseudohipoxia. Esto puede ser una causa para el desarrollo de tumores”

Enfermedad progresiva

Se sabe poco acerca de los tumores SDH deficientes. La resección quirúrgica y la vigilancia permanente son los  pilares de su tratamiento .Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, a muchos pacientes se les diagnostica inicialmente como tumores son benignos (un diagnóstico erróneo)  y la mayoría de los pacientes finalmente desarrollan metástasis y se les diagnostica en el grado IV, incurable.” 

Se necesita investigación para averiguar por qué los tumores SDH deficientes se desarrollan y cómo se pueden tratar con éxito. Uno de los obstáculos es la falta de líneas de células deficientes en SDH y modelos de ratón. Los defensores de la investigación GIST SDH deficientes han creado este sitio web: http://www.sdhcancer.org/ para promover la educación sobre esta enfermedad rara.

GIST SDH-Deficiente

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximedamente 5.000 nuevos casos diagnosticados cada año en los EE.UU y 600 en España. Los GIST succinato deshidrogenasa (SDH) deficientes representan el 5-7,5% de los GIST. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar sólo  tumores GIST. Sin embargo, estos pacientes también se pueden presentar Diada de Carney-Stratakis  (paraganglioma familiar y GIST) o tríada de Carney (paraganglioma / feocromocitoma, GIST, y condroma pulmonar) .

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por la FDA( EE.UU.) y la UE se basan en la orientación del oncogen KIT , así como en varias tirosina quinasas adicionales. Sin embargo, los GIST SDH deficientes son resistentes al tratamiento inicial con imatinib, mientras que sunitinib y regorafenib tienen una eficacia limitada en la mayoría de los casos.

Las drogas como  linsitinib y vandetanib han podido demostrar un beneficio sostenido en los GIST SDH deficientes.

Uno de los principales impedimentos para la investigación de los GIST SDH es la falta de un modelo ampliamente aplicable a los GIST SDH-deficiente (es decir, línea celular, modelo de ratón, xenoinjertos derivados del paciente, o en modelos in silico) que pueda ser utilizado para estudiar los efectos  anticáncer de compuestos y drogas en las células tumorales.

En esta pagina web http://www.sdhcancer.org/,los pacientes afectados por este tipo de GIST pueden encontrar información de por donde van las investigaciones para buscar tratamientos. 

informa

colectivogist

gist españa