Archivo | ENSAYOS CLINICOS RSS feed for this section

Gist, una carrera de fondo que va haciendo mella incluso en las mentes mas fuertes. Tenemos que mantener la esperanza en la investigación. Muchos ensayos en marcha, confiemos en que alguno sea exitoso.

16 Jun

Gist, una carrera de fondo que va haciendo mella incluso en las mentes mas fuertes. Tenemos que mantener la esperanza en la investigación. Muchos ensayos en marcha, confiemos en que alguno sea exitoso.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): nuevas estrategias terapéuticas con inmunoterapia y moléculas pequeñas

Un articulo de los especialista griegos Christos Vallilas , 1, † Panagiotis Sarantis , 1, † Anastasios Kyriazoglou , Evangelos Koustas , Stamatios Theocharis , Athanasios G. Papavassiliou , 1 y Michalis V. Karamouzis 1, *, que resume la situación actual de los ensayos clínicos para GIST

Resumimos el articulo y dejamos a vuestra disposición el texto integro y original

El propósito de esta revisión es presentar enfoques alternativos para el tratamiento de los pacientes con GIST, como combinaciones de inmunoterapia e inhibidores nuevos con terapias tradicionales (inhibidores de la tirosina quinasa). 

INTRODUCCION

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tipos más comunes de tumores mesenquimales malignos en el tracto gastrointestinal, con una incidencia estimada de 1.5 / 100.000 por año y representan el 1-2% de neoplasias gastrointestinales. Aproximadamente entre el 75 a 80% de los pacientes tienen mutaciones en el gen KIT en los exones 9, 11, 13, 14, 17 y entre el 5 a 10% de los pacientes tienen mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRA) en los exones 12. , 14, 18.

Además, el 10-15% de los pacientes no tienen mutaciones y se clasifican como GIST de tipo salvaje. La caracterización molecular de los GIST ha revelado nuevas mutaciones (NF-1 , GIST deficiente de SDH, Braf, NTRK ) [ 8 ]. Sin embargo, incluso después de un análisis exhaustivo, se identifica un grupo de GIST sin mutaciones [ 9 ].

 El tratamiento para los GIST metastásicos o irresecables incluye imatinib, sunitinib y regorafenib. Hasta ahora, las terapias GIST han generado grandes expectativas y han ofrecido a los pacientes una mejor calidad de vida, pero a menudo se observa una mayor resistencia farmacológica a los inhibidores de la tirosina quinasa. 

Han surgido nuevas opciones de tratamiento, con ripretinib, avapritinib y cabozantinib obteniendo aprobaciones para estos tumores. 

Hoy en día, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios forman un nuevo panorama en la terapéutica del cáncer y ya han mostrado respuestas notables en varios tumores. Los estudios sobre melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales son muy alentadores, ya que estos inhibidores han aumentado las tasas de supervivencia. 

La quimioterapia citotóxica y la radiación no son eficaces; por tanto, la resección quirúrgica aparece como la única intervención terapéutica eficaz para GIST. La cirugía en metástasis o recurrentes es controvertida y la selección de casos es fundamentalPuede ser útil para pacientes cuya neoplasia está respondiendo a la terapia adyuvante, para aquellos con progresión focal limitada y como cirugía paliativa15 ].

Para GIST metastásico o recurrente, la primera línea de tratamiento es el inhibidor de la tirosina quinasa, mesilato de imatinib (IM). Los pacientes con mutación del exón 18 de PDGFRA deben recibir avapritinib en la primera línea (tabla 1). El enfoque terapéutico de los GIST para la segunda línea de tratamiento contiene malato de sunitinib y regorafenib de tercera línea (con mejores resultados si elegimos dosis personalizadas de regorafenib)16 , 17 , 18 ].

tabla 1

Terapia sistémica para tumores del estroma gastrointestinal resecables (GIST) (Pautas de la NCCN V.1.2021).

The National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)EE.UU.

Terapia neoadyuvanteTerapia adyuvante
Imatinib (mutaciones sensibles)Imatinib
Avapritinib (exón 18 de PDGFR)

Sin embargo, la adición de ripretinib y avapritinib a nuestro arsenal terapéutico desafía este algoritmo [ 19 , 20 ] (Tabla 2). Imatinib es un TKI que actúa uniéndose a los sitios de unión de ATP en CD117 y PDGFRA, lo que conduce a un bloqueo de la transducción de señales. Los pacientes que tienen c-KIT y PDGFRA se benefician de esta terapia [ 21 ].

tabla 2

Terapia sistémica para GIST irresecables (Directrices de la NCCN V.1.2021).

The National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)EE.UU.

Primera lineaSegunda lineaTercera líneaCuarta líneaOpciones adicionales
ImatinibSunitinibRegorafenibRipretinibAvapritinib
AvapritinibCabozantinib
Dasatinib
Everolimus
Nilotinib
Pazopanib
Sorafenib
Larotrectinib

Los GIST pediátricos representan un subconjunto clínico y molecularmente distinto, caracterizado por la ausencia de mutaciones c-KIT / PDGFRA. Los síndromes relacionados con los GIST son el síndrome de la tríada de Carney, el síndrome de Carney-Stratakis y la neurofibromatosis tipo I [ 22 ].

Terapias novedosas

Una búsqueda en la literatura reveló 313 ensayos clínicos para GIST, incluidas más de 86 moléculas estudiadas para descubrir nuevas terapias efectivas. El tratamiento farmacológico de primera línea imatinib (STI571) se ha utilizado en 152 ensayos clínicos, sunitinib en 74 y regorafenib (BAY73-4506) en 21.

Los ensayos clínicos en curso se presentan en Tabla 3Cuadro 4 y Cuadro 5

A través de ensayos clínicos de las fases I, II, III y IV, los científicos intentan apuntar a los GIST con nuevas modalidades y moléculas novedosas o combinar las opciones terapéuticas clásicas (imatinib) con inmunoterapia (anti-PDL1 o anti-PD1).

Tabla 3

Ensayos clínicos en curso con imatinib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT04006769EntacaponaI
NCT02924714ningunoN / A
NCT01991379MEK 162I / II
NCT02365441RegorafenibII
NCT03609424PDR001I / II
NCT01541709ningunoII
NCT03862768SunitinibN / A
NCT02260505ningunoIII
NCT04138381SelinexorI / II
NCT04193553LenvatinibII
NCT03944304PaclitaxelII
NCT01742299ningunoIV
NCT03381053ningunoIV
NCT02413736ningunoIII
NCT01738139IpilimumabI

Abrir en una ventana separada

Cuadro 4

Ensayos clínicos en curso sobre sunitinib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT02164240RegorafenibI
NCT04633122RipretinibII
NCT03673501RipretinibIII
NCT04409223FamitinibIII
NCT01694277MasitinibIII
NCT03862768ImatinibN / A
NCT00700258Axitinib / TemsirolimusIII

Cuadro 5

Ensayos clínicos en curso de regorafenib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT03465722AvapritinibIII
NCT02164240SunitinibI
NCT02638766ningunoII
NCT02365441imatinibII
NCT01933958ningunoN / A
NCT03475953AvelumabI / II
NCT03890731ningunoII

Inmunoterapia en GIST

En los últimos años, ha habido un interés creciente en las estrategias terapéuticas contra el cáncer basadas en inmunoterapia, en un intento de incorporar todos los eventos escalonados necesarios para el desarrollo y la progresión del tumor. Es bien sabido que las células cancerosas, para evadir la respuesta inmune, expresan numerosas moléculas diferentes en la superficie celular conocida, lo que conduce a una inmunosupresión. La investigación rigurosa en el campo de la inmunología ha llevado al desarrollo de una gran cantidad de agentes, también conocidos como inhibidores de puntos de control (es decir, muerte anti-programada-1 (PD1) / PD-L1 y antígeno 4 asociado a linfocitos T anti-citotóxicos (CTLA4)), que pueden interrumpir la conjunción inhibidora del cáncer y las células T. Los inhibidores de los puntos de control ya se utilizan en un amplio panel de tipos de cáncer [ 39 ].

La mutación D842V es la mutación más común asociada con la resistencia primaria a imatinib porque altera la formación del dominio quinasa y, por lo tanto, afecta negativamente a la asociación de imatinib [ 40 , 41 ]. De hecho, la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes tratados con imatinib portadores de la mutación D842V en comparación con los no D842V es estadísticamente significativa (2,8 frente a 28,5 meses, respectivamente) [ 42 ]. En otro estudio de una cohorte de pacientes con GIST mutado en PDGFRA D842V, imatinib resultó en una enfermedad progresiva en la mayoría de los pacientes (58,9%), con SSP de hasta 8 meses [ 43 ]. Además, la resistencia se produce debido a esta mutación en el sunitinib [ 40 , 41 ].

Muchos estudios indican que la mutación D824V muestra más células inmunes con mayor actividad citolítica [ 40 , 41 , 44 , 45 , 46 , 47 ]. En particular, expresan niveles más altos de interferón y varias quimiocinas, como CXCL14; demuestra proteínas de unión a neoepítopo-HLA adicionales derivadas del conductor; y tiene más tumores que expresan PD-1 y PD-L1 [ 40 , 41 , 47]. También se destacaron las diferencias en la composición del microambiente tumoral entre la mutación D824 y los otros subtipos moleculares de GIST. Más específicamente, hay una sobreexpresión de T-regs y linfocitos T CD8 + y una tasa de linfocitos T CD4 + más baja. Además, la puntuación de firma inflamada por células T para GIST fue similar con los tipos de tumores que responden a la inhibición del punto de control [ 44 , 45 ]. Todos los datos anteriores apoyan positivamente la implementación de un enfoque de tratamiento inmunológico en GIST y, de hecho, en pacientes portadores de la mutación D824V.

Se han programado diecisiete ensayos clínicos que utilizan agentes inmunoterapéuticos en GIST (Tabla 6).

Tabla 6

Ensayos clínicos de inmunoterapia.

Agente inmunoterapéuticoEnsayos clínicosActivoTerminadoObjetivo
Ipilimumab651CTLA-4
Nivolumab440PD-1
Espartalizumab110PD-1
Pembrolizumab321PD-1
PDR001110PD-1
Avelumab220PD-1

Sin embargo, ¿Cómo se combinan los nuevos medicamentos con los más antiguos en los ensayos clínicos?

Los agentes inmunoterapéuticos utilizados en los ensayos clínicos son moléculas anti-PD-1 / PDL 1 y CTLA -4 (Tabla 7). Un análisis intermedio del ensayo clínico aleatorizado de fase II que utiliza nivolumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana IgG4, que se dirige contra el receptor inmunorregulador negativo de la superficie celular humana programada muerte-1 (PD-1, PDL-1) con inhibidor de puntos de control inmunológico y antineoplásico actividades, con o sin ipilimumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana IgG1 recombinante, que se dirige contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos del receptor de células T humanas (CTLA4), con actividad inmunitaria inhibidora y antineoplásica, en 40 pacientes con o GIST inoperable, se publicó recientemente [ 48]. En el grupo de nivolumab, 7 de los 15 pacientes mostraron SD como la mejor respuesta. En el grupo de combinación, 1 de cada 12 pacientes mostró RP y 2 de los 12 pacientes SD. Hay tres ensayos clínicos más en curso basados ​​en la misma combinación, con 164 y 60 pacientes sin resultados conocidos [ 49 , 50 , 51 ] y un ensayo clínico de fase II que comenzará a reclutar pacientes en los próximos meses [ 52]. Además, ipilimumab se usó con dasatinib para tratar a pacientes con GIST u otros sarcomas que no se pueden extirpar mediante cirugía o son metastásicos (fase I), desafortunadamente sin resultados esperanzadores. El pembrolizumab (MK3475) es un anticuerpo de inmunoglobulina IgG4 monoclonal humanizado dirigido contra el receptor PD-1 con posibles actividades antineoplásicas inhibidoras del punto de control inmunitario, y se utilizó con epacadostat en un ensayo clínico. Sin embargo, la inscripción en este estudio se terminó antes de tiempo debido a pruebas insuficientes de eficacia clínica [ 53 ]. Un ensayo clínico multicéntrico de fase II en curso, PEMBROSARC, combina pembrolizumab con ciclofosfamida metronómica en pacientes con sarcomas avanzados (31 pacientes con GIST [ 54]. Spartalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado. Está dirigido contra el receptor de superficie celular humana inmunorreguladora negativa de muerte programada-1 (PD-1, PCD-1), que se utiliza en un ensayo clínico fase Ib, aún no reclutando pacientes, en combinación con ribociclib con resultados disponibles, hasta ahora [ 55 ]. Avelumab es un agente anti-PD1 monoclonal humanizado. Hay un ensayo clínico en curso que combina avelumab con axitinib en pacientes con GIST irresecable o metastásico tras el fracaso del tratamiento estándar [ 56 ]. Hay otro ensayo clínico de fase I / II en curso que combina avelumab con regorafenib en pacientes con tumores sólidos y GIST [ 57]. Desafortunadamente, todavía no tenemos resultados disponibles para ambos ensayos clínicos. PDR001 es un agente monoclonal anti-PD-1. Hay dos ensayos clínicos con PDR001, el primer ensayo clínico de fase I / II combina PDR001 con imatinib en pacientes con GIST avanzado después del fracaso de las terapias estándar con TKI, sin ningún resultado todavía [ 58

Tabla 7

Agentes inmunoterapéuticos en ensayos clínicos en curso.

MoléculaEnsayo clínicoFase
Ipilimumab / NivolumabNCT02880020II
IpilimumabNCT01738139I
Ipilimumab / NivolumabNCT02500797II
Ipilimumab / NivolumabNCT02834013II
Ipilimumab / NivolumabNCT02982486II
EspartalizumabNCT04000529I
PDR001NCT03609424I / II
Avelumab + RegorafenibNCT03475953I / II
Avelumab + AxitinibNCT04258956II
Pembrolizumab + EpacadostatNCT03291054II
NCT02406781II

Moléculas-Fármacos estudiados en GIST y cómo se utilizan ahora en ensayos clínicos

El nilotinib, un inhibidor de TKI diseñado para superar la resistencia a imatinib resultante de mutaciones de la quinasa Bcr-Abl, también es un inhibidor de PDGF-R, c-KIT. El nilotinib se ha utilizado en 18 ensayos clínicos, 15 completados, dos sin reclutamiento y uno activo. Un ensayo clínico de fase IV en curso con 300 pacientes con GIST y leucemia mieloide crónica (LMC) está tratando de determinar si el nilotinib puede ser útil [ 59 ]. Hay dos ensayos clínicos de fase IV más, activos pero que aún no están reclutando pacientes [ 60 , 61 ]. Desafortunadamente, los otros ensayos clínicos que se completaron no arrojaron resultados alentadores.

Ripretinib, es un inhibidor selectivo de KIT y PDGFRA. Hay un ensayo clínico de fase III, que recluta pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. Cuatrocientos veintiséis pacientes se inscriben en dos brazos, uno con ripretinib y el otro con sunitinib; los primeros resultados se anunciarán después de junio de 2021 [ 19 ]. Otro ensayo clínico de fase I en curso con 320 pacientes con neoplasias malignas avanzadas aún no ha obtenido resultados [ 62 ]. Están a punto de comenzar tres ensayos clínicos más, que reclutarán pacientes con GIST en los próximos meses [ 63 , 64 , 65 ].

Avapritinib es un inhibidor c-KIT del receptor del factor de células madre y del PDGFRa. Hay un ensayo clínico de fase I / II en curso con 87 participantes con GIST irresecable o metastásico sin resultados todavía [ 66 ]. Dos ensayos clínicos más con avapritinib comenzarán a reclutar pacientes en los próximos meses [ 67 , 68 ]. Avapritinib fue aprobado en 2020 por la FDA para tumores del estroma gastrointestinal con una mutación en el exón 18 PDGFRA (estudio NAVIGATOR) [ 69], un ensayo multicéntrico, de un solo brazo y de etiqueta abierta. Cuarenta y tres pacientes con GIST con mutación del exón 18 de PDGFRA, 38 de ellos con mutaciones de PDGFRA D842V. La tasa de respuesta general (ORR) fue del 84% (IC del 95%: 69%, 93%), con un 7% de respuestas completas y un 77% de respuestas parciales. Para los pacientes con mutaciones de PDGFRA D842V, la ORR fue del 89% (IC del 95%: 75%, 97%), con un 8% de respuestas completas y un 82% de respuestas parciales. La mediana del período de respuesta no se alcanzó con una mediana del período de registro para todos los pacientes de 10,6 meses (rango de 0,3 a 24,9 meses); El 61% de los pacientes que respondieron con mutaciones en el exón 18 tuvieron una respuesta que duró al menos seis meses (el 31% de los pacientes con una respuesta continua fueron seguidos durante menos de seis meses).

Cabozantinib en un ensayo de fase II ha mostrado actividad antitumoral en pacientes con GIST tratados con tres o más líneas de terapia previas. El ensayo CaboGIST EORTC 1317 alcanzó su criterio de valoración principal con 30 de los 50 pacientes sin progresión después de 12 semanas. La SLPm fue de 5,5 meses (3,6-6,9 meses) [ 70 ]. Como resultado de esta publicación, cabozantinib se incluyó en las guías recientes de GIST NCCN como una opción después del fracaso de otros regímenes aprobados.

pazopanib es un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) -1, -2 y -3, inhibidor de c-KIT e inhibidor de PDGF-R. No hay ningún ensayo clínico en curso con pazopanib. Se han completado tres ensayos. Ensayo clínico PAZOGIST, fase II, estudio multicéntrico con 81 pacientes con GIST metastásico y / o localmente avanzado irresecable resistente a imatinib y sunitinib tuvo resultados prometedores [ 71 ].

crenolanib, es un inhibidor de PDGFRA. Hay un ensayo clínico de fase III en curso con 120 pacientes con GIST avanzado o metastásico, con una mutación D842V en el gen PDGFRA, sin ningún resultado hasta ahora [ 72 ].

Ponatinib es un inhibidor de TKI1. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II en curso, con 81 participantes con GIST metastásico o irresecable, como terapia de segunda línea después del tratamiento con imatinib, sin ningún resultado hasta ahora [ 73 ].

Dasatinib es un inhibidor de las proteínas tirosina quinasas de la familia Src. Se utilizó en un ensayo clínico con ipilimumab y tratamiento de primera línea sin buenos resultados [ 74 ]. Aparte de eso, no hay ningún ensayo clínico que utilice esta molécula.

binimetinib es un inhibidor de MEK1 / 2. Un ensayo clínico de fase Ib / II en curso con 62 pacientes con GIST avanzado lo combina con imatinib, sin resultados hasta el momento [ 75 ]. Otro ensayo clínico, que pronto comenzará a reclutar pacientes, combinará binimetinib con pexidartinib [ 76 ].

Vandetanib es un inhibidor de VEGFR2. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II en niños y adultos, con solo nueve participantes con GIST de tipo salvaje. Es un ensayo clínico finalizado y los resultados están a punto de publicarse [ 77 ].

La molécula famitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (RTK) que se dirige a c-Kit, VEGFR2, PDGFR, VEGFR3, Flt1 y Flt3. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II, 88 pacientes con GIST avanzado o metastásico, como terapia de segunda línea después del imatinib, sin resultados disponibles hasta el momento [ 78 ]. Otro ensayo clínico de fase III con pacientes con GIST avanzado, después del fracaso de imatinib, como tratamiento de segunda línea, en comparación con sunitinib [ 79 ].

Anlotinib es un inhibidor de RTK VEGFR2 e inhibidor de VEGFR3. Hay un ensayo clínico de fase III en curso con pacientes con GIST avanzado después del fracaso de imatinib. Hasta el momento no se conocen resultados [ 80 ].

Axitinib es un inhibidor de PDGFR. Hay un ensayo clínico de fase II (AXAGIST) de un solo brazo en curso que combina avelumab con axitinib en pacientes con GIST irresecable o metastásico, como tratamiento de segunda línea, sin resultados conocidos hasta el momento [ 56 ]. Otro ensayo clínico observacional de reclutamiento utiliza axitinib como terapia de segunda línea para pacientes con carcinoma de células renales metastásico (mRCC), linfoma de células del manto (MCL) y GIST; no hay resultados disponibles [ 81 ].

La molécula de alvocidib es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). Un ensayo clínico de fase I completado con 36 pacientes con GIST y sarcomas metastásicos o recurrentes, combinados con doxorrubicina, con malos resultados, lamentablemente [ 82 ].

Ribociclib es un inhibidor de CDK. Un estudio abierto, multicéntrico y de fase Ib de reclutamiento combina ribociclib con espartalizumab en pacientes con GIST, sin resultados todavía [ 55 ].

sorafenib es un inhibidor de la quinasa RAF. Un ensayo clínico de fase II con tratamiento con imatinib y sunitinib ha fracasado, pero todavía no hay resultados [ 83 ]. Seis ensayos clínicos que se han completado en los últimos años no han mostrado resultados alentadores.

pexidartinib es un inhibidor de TKI. Un ensayo clínico de fase I está a punto de comenzar a reclutar pacientes y combinará pexidartinib con binimetinib en pacientes con GIST avanzado [ 76 ].

Olaratumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano dirigido contra PDGFRA, se administró en un ensayo clínico y el fármaco tuvo un perfil de eventos adversos aceptable en pacientes con GIST. Un ensayo clínico de fase II, abierto, con 21 participantes con GIST metastásico o irresecable tratado previamente. Aunque no hubo un efecto aparente sobre la SLP en pacientes sin mutaciones de PDGFRA, los pacientes con GIST mutante de PDGFRA (todos con mutaciones de D842V) tratados con olaratumab tuvieron un control de la enfermedad más prolongado en comparación con los datos históricos para este genotipo [ 84 ].

Otras moléculas utilizadas: el inhibidor de masitinib TKR se utilizó en ensayos clínicos con malos resultados; trametinib, una cinasa MEK MAPK / ERK, se utilizó en un ensayo clínico, que se retiró [ 85 ]. HQP1351 se usó en un ensayo clínico de reclutamiento de fase I con pacientes con GIST [ 86 ], PLX9486 es un inhibidor de TKR, y se usó con o sin sunitinib en pacientes con tumores sólidos avanzados y GIST, un ensayo clínico completo sin ningún resultado conocido [ 87 ]. La temozolomida es un agente alquilante que se usa en los cánceres del sistema nervioso central (SNC). Se utilizó en un ensayo clínico de fase II en pacientes con GIST mutante / deficiente en SDH, sin resultados disponibles [ 88]. DS-6157 es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor 20 acoplado a proteína G (GPR20). Se utilizó en un ensayo clínico de fase I en pacientes con GIST como terapia única para los participantes [ 89 ]. EnFigura 1, se representa el vínculo entre moléculas y vías de señalización en GIST.

Abrir en una ventana separada

Figura 1

El papel de los receptores en la activación de vías de señalización en GIST. Los cuatro grupos de receptores principales (RTK, PDGFR, c-KIT y VEGFR) regulan estrechamente el proceso celular como la angiogénesis, la proliferación y motilidad celular y la capacidad antiapoptótica de las células cancerosas a través de la inducción de RAF / MEK / ERK, PI3K / AKT / mTOR, PKC y ejes Src / FAK. Además, en la figura se presenta una plétora de pequeños agentes que se dirigen directamente a los receptores o vías de señalización.

Discusión

Un problema muy común con la terapia GIST es la resistencia al imatinib. Ha habido una cantidad significativa de ensayos clínicos que intentan encontrar nuevas respuestas. Avapritinib es una solución eficaz, pero solo en GIST mutado en PDGFRA D842V / exón 18Ripretinib desafía la opción terapéutica en la segunda línea y los resultados del ensayo INTRIGUE son muy esperados. Los demás ensayos clínicos realizados aún no pueden dar soluciones terapéuticas. Hay 82 ensayos clínicos, en todas las fases, activos, y este es el primer signo esperanzador. El segundo signo esperanzador es que los ocho están usando agentes inmunoterapéuticos, como nivolumab o ipilimumab, con o sin quimioterapia. Los GIST comparten algunas características con respecto a la expresión de PD1, PDL1 y los marcadores de puntos de control inmunológico y de membrana de las células inmunitarias. mostrando datos interesantes para el uso potencial de agentes de inmunoterapia. Teniendo en cuenta los impresionantes resultados que ha mostrado la inmunoterapia en otros aspectos de la oncología, como el pulmón, el riñón y el melanoma, estamos a la espera de los resultados de estos estudios con gran interés [90 ].

La resistencia al imatinib y, en general, al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa, es un proceso molecular complejo. La heterogeneidad de las mutaciones secundarias es el principal mecanismo de resistencia y progresión tumoral. Varias señales celulares están involucradas, incluida la vía Hippo, MAPK, BET, PTEN, PI3K, PRKCQ y JUN. Dirigirse a estos mediadores oncogénicos podría cambiar potencialmente el enfoque terapéutico de estos tumores intratables. Serrano et al., En su enfoque sistemático, han sugerido que una combinación de TKI podría ayudar a mejorar el resultado de los tumores GIST [ 25 , 26 , 91 ]. Además, Wozniak et al., En su revisión, recomiendan la “biopsia líquida” como un mecanismo potencial de una forma personalizada para controlar la resistencia y la respuesta al tratamiento con TKI [ 92 ].

Se han probado muchos fármacos como tratamiento para los GIST. Sin embargo, solo cuatro moléculas (imatinib, dasatinib, axitinib y ribociclib) se han combinado con inmunoterapia en ensayos clínicos, lo que demuestra que hay un campo amplio para más estudios y que se están haciendo esfuerzos para comprender las vías moleculares de los GIST. La respuesta a la compleja y persistente pregunta del tratamiento eficaz de los GIST parece incluir terapias combinadas. Nuevas moléculas pequeñas, nuevos inhibidores de la tirosina quinasa y agentes de inmunoterapia, combinados, pueden ser la forma correcta de inhibir las vías moleculares que utilizan las células GIST para progresar. Nuestra revisión arroja luz sobre los esfuerzos de investigación actuales, tanto en investigación clínica como básica, y esta estrategia combinada podría abrir nuevas vías de investigación en la terapia de enfermedades.

TexTO INTEGRO Y ORIGINAL

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7825300/?fbclid=IwAR0t3f2vaoy_CbVbL4sXg6awZzX5hO1tYZyRfnh5VQdLLsB4yXIyGWIjB2Q

Este articulo se ha publicado en el

FORO INTERNACIONAL de pacientes de GIST en facebook

La asociación de pacientes de GIST: GIST Support International, ha organizado en FACEBOOK, un FORO INTERNACIONAL DE PACIENTES DE GIST.

Participan en este momento mas de 5000 miembros de todo el mundo, donde familiares y pacientes de Gist, COMPARTEN SUS EXPERIENCIAS E INQUIETUDES.

La pagina está en ingles, pero desde los mismos comentarios se traducen.

Este es el enlace:

https://www.facebook.com/groups/gistsupport

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Actualización de los ensayos clínicos para GIST en España.

7 Nov

0e69d2bde92562b7ef465ab5a05acfe5

Actualizamos la situación de los ensayos clínicos para GIST en España

Agradecemos al Doctor César Serrano García, MD, PhD. Sarcoma Translational Research Group. Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), la atención que nos presta para mantenernos informados sobre la situación actual de los ensayos clínicos para los pacientes de GIST en España.

decipera

eu

Programa de “acceso ampliado o extendido” a  ripretinib de Deciphera 

Los pacientes que no puedan entrar en el ensayo clínico  y hasta que dicho fármaco sea aprobado por las autoridades regulatorias, se puede solicitar su uso “como uso extendido o ampliado”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncólogo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Pueden solicitarlo  pacientes que hayan  recibido tratamiento previo con al menos 2 de los medicamentos aprobados para GIST : imatinib, sunitinib y regorafenib.

blueprint_logo_08.24.15

.

eu

 

Programa de “acceso ampliado o extendido” a 

Avapritinib de Blueprint

Los pacientes que no puedan entrar en el ensayo clínico de Avapritinib y hasta que dicho fármaco sea aprobado por las autoridades regulatorias, se puede solicitar su uso “como acceso ampliado o extendido”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncólogo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Seria  para pacientes de gist  con mutación PDGFRα D842V .

logo-geis-web

SELINEXOR

33

ENSAYO CLÍNICO FASE I/II CON SELINEXOR en monoterapia un ensayo clínico de GEIS .

“Selinexor” en monoterapia a la dosis aprobada en leucemias(60mg/día 1 y 3 cada semana).

centros participantes:

Hospital Univ. Vall d’Hebron, Barcelona – César Serrano

Hospital Univ. La Paz, Madrid – Virginia Martínez

Hospital Univ. Miguel Servet, Zaragoza – Javier Martínez Trufero

Hospital Univ. Virgen de la Arrixaca, Murcia – Jerónimo Martínez

Hospital Univ. de Canarias, Santa Cruz de Tenerife – Fina Cruz

 .

logo-geis-web

CrenoGIST

cv4

 

creno

CrenoGIST

(Crenolanib vs. Placebo)

ENSAYO CLÍNICO fase III  PARA LA MUTACIÓN PDGFRA D842V

El único estudio abierto a día de hoy y específico frente a la mutación PDGFRA D842V es el CrenoGIST(Crenolanib vs. Placebo).

Hay un 31% de beneficio clínico

cv11-1

CENTROS PARTICIPANTES

Hospital Univ. Vall d’Hebron (Barcelona – C. Serrano)
Hospital Virgen del Rocío (Sevilla – J. Martín)
Hospital Puerta de Hierro (Madrid – R. Cubedo)
Fundación IVO (Valencia – A. Poveda)
Hospital 12 de Octubre (Madrid)

logo-geis-web

imatinib 5

g1

ESTUDIO GEIS 42

Fase III

5 años en imatinib adyuvante en vez de 3

Tres frente a  cinco años de imatinib adyuvante como tratamiento de pacientes con gist operable con alto riesgo de recurrencia: un estudio aleatorizado de fase III

centros participantes

  1. H. Santa Cruz I Sant Pau – Antonio Lopez Pousa. Barcelona
  2. H. U. Canarias – Josefina Cruz. Tenerife
  3. HGU Valencia – Maria J Safont. Valencia
  4. H. U. La Paz – Virginia Martínez Marín. Madrid
  5. H. U. Virgen Macarena – David Vicente. Sevilla
  6. H. U. Virgen de la Victoria – Isabel Sevilla. Málaga
  7. H. G. U. Gregorio Marañón – Rosa Álvarez. Madrid
  8. H. U. Virgen del Rocío – Javier Martín Broto. Sevilla
  9. H. U. Son Espases – Pablo Luna. Mallorca
  10. H. U. Vall d’Hebron – Claudia Valverde . Barcelona
  11. IVO – Andrés Poveda. Valencia
  12. ICO Hospitalet – Xavier García del Muro.  L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
  13. CH General Cies – Antonio Juan Antonio Carrasco. Vigo
  14. ICO Badalona – Anna Estival González . Barcelona
  15. H. U. Puerta Hierro-Majadahonda – Ricardo Cubedo. Madrid

fuente

 

Dr. César Serrano García, MD, PhD

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

informa

gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Eficacia y tolerabilidad de 5 años de tratamiento con imatinib adyuvante para pacientes con tumor de estroma gastrointestinal primario de riesgo intermedio resecado o de alto riesgo. El ensayo clínico PERSIST-5

18 Dic

 

b

5 años

 

 

 

 

 

 

Autores

 

Chandrajit P. Raut, MD, MSc 1,2,3 ;
 N. Joseph Espat, MD 4 ;
 Robert G. Maki, MD, PhD 5,6 et al
Dejka M. Araujo, MD 7
Jonathan Trent, MD, PhD 8
Toni Faith Williams, BS 9
D. Das Purkayastha, PhD 9
Ronald P. DeMatteo, MD 10
afiliaciones de autor
  • 1 División de Oncología Quirúrgica, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
  • 2 Centro para el sarcoma y la oncología ósea, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts
  • 3 Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
  • 4 Departamento de Cirugía, Centro Médico Roger Williams, Escuela de Medicina de la Universidad de Boston, Providence, Rhode Island
  • 5 División de Oncología Médica y Hematología, Departamento de Medicina, Monter Cancer Center, Northwell Health, Lake Success, Nueva York
  • 6 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York
  • 7 Departamento de Sarcoma Oncología Médica, MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Houston
  • 8 División de Oncología Médica, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina de la Universidad de Miami, Centro Integral de Cáncer Sylvester, Miami, Florida
  • 9 Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, Nueva Jersey
  • 10 Departamento de Cirugía, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia

 

JAMA Oncol. 2018; 4 (12): e184060. doi: 10.1001 / jamaoncol.2018.4060

 

 

 

Pregunta:   ¿Cuál es la tolerabilidad y la eficacia de 5 años de tratamiento con mesilato de imatinib adyuvante en pacientes con tumor de estroma gastrointestinal primario resecado?

Resultados:   En este estudio de fase 2 de 91 adultos, ningún paciente con tumor de estroma gastrointestinal primario sensible a imatinib resecado que recibió 5 años de terapia adyuvante tuvo una enfermedad recurrente mientras recibía imatinib. Sin embargo, las tasas de interrupción temprana de imatinib fueron altas (49%).

El Significado:    imatinib adyuvante de mayor duración puede ser eficaz en pacientes seleccionados apropiadamente con tumor de estroma gastrointestinal primario resecado, pero la adherencia al tratamiento planificado puede ser un desafío a pesar de sus beneficios.

 

 

hoy

Resumen

Importancia   Tres años de tratamiento con mesilato de imatinib adyuvante se asocian con tasas de recurrencia reducidas y mejoría de la supervivencia general en pacientes con tumor de estroma gastrointestinal primario de alto riesgo (GIST) en comparación con pacientes que reciben un año de tratamiento. Se desconoce el impacto de una mayor duración de la terapia.

Objetivo   Determinar si el tratamiento adyuvante para el GIST primario con imatinib durante 5 años es tolerable y eficaz.

Diseño, entorno y participantes   Este ensayo clínico prospectivo, de un solo brazo, fase 2 (Evaluación postresección de la supervivencia sin recurrencia para tumores del estroma gastrointestinal con 5 años de tratamiento con Imatinib [PERSIST-5]).

Se incluyeron pacientes adultos con GIST primario (expresión) de KIT) en 21 instituciones de los EE. UU. que se sometieron a una resección macroscópica completa y tenían un riesgo de recurrencia intermedio o alto, definido como GIST primario en cualquier sitio que mide 2 cm o más con 5 o más mitosis por 50 campos de alta potencia o GIST primario no anatómico que mide 5 cm o mayor Los datos fueron recolectados desde el 5 de agosto de 2009 hasta el 20 de diciembre de 2016.

Intervenciones   Imatinib, 400 mg una vez al día, por vía oral durante 5 años o hasta la interrupción del tratamiento debido a la progresión o la intolerancia.

Principales resultados y medidas   El punto final primario fue la supervivencia sin recurrencia (RFS). El punto final secundario fue la supervivencia global.

Resultados   De los 91 pacientes incluidos, 48 ​​(53%) eran hombres con una mediana de edad de 60 años (rango, 30-90 años). El tamaño mediano del tumor fue de 6,5 cm (rango, 2,3-30,0 cm). La duración media del tratamiento fue de 55,1 meses (rango, 0,5-60,6 meses); 46 pacientes (51%) completaron 5 años de tratamiento con imatinib. La RFS estimada a 5 años fue del 90% (IC 95%, 80% -95%) y la supervivencia general fue del 95% (IC 95%, 86% -99%). Se notó recurrencia en 7 pacientes: 1 tuvo una enfermedad recurrente mientras recibía imatinib ( PDGFRAMutación D842V) y murió; 6 tuvieron enfermedad recurrente después de la interrupción del tratamiento con imatinib. Dos muertes adicionales no se relacionaron con el tratamiento o la progresión del tumor. Cuarenta y cinco pacientes (49%) interrumpieron el tratamiento temprano debido a la elección del paciente (10 [21%]), eventos adversos (15 [16%]) u otros (11 [12%]). Todos los 91 pacientes experimentaron al menos 1 evento adverso y 17 (19%) experimentaron eventos adversos de grado 3 o 4.

Conclusiones y relevancia   En este primer ensayo adyuvante, según nuestro conocimiento, los pacientes con GIST primario resecado que recibieron 5 años de terapia con imatinib, ningún paciente con mutaciones sensibles a imatinib tuvo recurrencia de la enfermedad durante la terapia. Para los pacientes en quienes la enfermedad recidivó, la recurrencia fue dentro de los 2 años de la interrupción del tratamiento con imatinib. Aproximadamente la mitad de los pacientes interrumpieron el tratamiento temprano, generalmente debido a la elección del paciente, enfatizando así la importancia de un monitoreo clínico cercano para continuar el tratamiento con imatinib para pacientes con riesgo apropiado.

Registro de ensayo   ClinicalTrials.gov identifier: NCT00867113

 

fuente

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2711891?fbclid=IwAR3XEGQ9U96ePycDeFTIY0x2DOYLqdZB2Ps6z7oojstodsGh6UubKK43WE0

 

logo-geis-web

 

ensayo abierto de GEIS en España

 

TODOS LOS DATOS DE ESTE ENSAYO PODÉIS ENCONTRARLOS EN LA WEB DE GEIS

 

 

 

http://www.grupogeis.org/es/actividad-cientifica/ensayos-clinicos/ensayos-abiertos

 

 

informa

logo-gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN SARCOMAS y GIST EN ESPAÑA

27 Mar

logo-geis-web (1)

La doctora Claudia Valverde, médico oncóloga del  H. Vall d’Hebron (Barcelona) y miembro de la Junta Directiva del grupo GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas), nos hace llegar el documento que adjuntamos para su publicación en nuestro BLOG, por el interés que tiene para todos los pacientes  con sarcoma/GIST.

d

AVISO IMPORTANTE:

1. Si bien se ha intentado que el listado siguiente sea lo más completo posible, teniendo en cuenta que se trata de un proceso dinámico, es posible que algún estudio o algún centro no haya sido incluido. Si detecta algún error o ausencia, ruego nos lo comunique.
2. Si es usted un paciente, no olvide que su oncólogo es su persona de referencia. Comente con él las posibles opciones.
3. Por respeto a la normativa vigente, sólo se indicarán los centros y contacto de los estudios cuyo promotor sea el GEIS u otro grupo cooperativo que lo permita. En el caso de los estudios promovidos por la industria, sólo se indicará la ciudad en que está disponible.
Póngase en contacto con nuestra secretaría (secretaria@grupogeis.org) para más detalles, indicando el título del estudio.
4. sólo se indican los criterios de inclusión/exclusión más significativos entendiéndose, salvo que se especifique lo contrario, que la edad mínima son 18 años y que las funciones hematológicas, renal, hepática, etc han de cumplir los criterios habituales en estudios clínicos, al igual que las comorbilidades.

Nota: se indican en verde los estudios pendientes de abrir en un futuro próximo.

b

Contactos de interés

• Secretaría:

secretaria@grupogeis.org

• Data Center:

           – Melissa melissa.crc@grupogeis.org

– Ana ana.crc@grupogeis.org

• Sofpromed:

pledesma@sofpromed.com

• Para información más detallada sobre los estudios promovidos por el GEIS:

http://www.grupogeis.org

c

Listado de investigadores

• Alvarez Rosa. H Gregorio Marañón. rosa.alvarez.al@gmail.com
Casado Antonio y Gloria Marquina. H Clinico Universitario San Carlos. antonio.casado@salud.madrid.org / gloria.marquina@salud.Madrid.org
• Cubedo Ricardo. H Puerta de Hierro. rcubedo@gmail.com
Cruz Fina. Hospital Universitario Canarias. jcruzjurado@gmail.com
• Diaz Roberto. H la Fe.
Gracia del Muro Xavier. ICO Bellvitge.
Estival Anna. ICO Badalona. aestival@iconcologia.net
Hindi Nadia. H Virgen del Rocío. nhindi@mustbesevilla.org
Lavernia Javier. IVO.
Lopez Pousa Antonio. H Sant Pau. alopezp@santpau.cat
Lopez Jose Antonio. H 12 de Octubre.
Lopez Rafael. H Clínico Santiago de Compostela
Luna Pablo. H Son Espases.
• Martin Broto Javier. H Virgen del Rocío jmartin@mustbesevilla.org
Martin Virginia. H la Paz virgimarin9@hotmail.com
Martinez Trufero Javier. H Miguet Servet. Zaragora.
• Poveda Andrés. IVO.
Redondo Andrés. H la Paz.
• Sala Mª Angeles. H Basurto
Serrano César. H Vall d´Hebrón cserrano@vhio.net
Sevilla Isabel. H Virgen de la Victoria. isevilla02@yahoo.es .Malaga
Valverde Claudia Mª. H Vall d´Hebrón. cmvalver@vhebron.net
Vaz Mª Angeles. H Ramón y Cajal.
• Vidal Yolanda. Santiago Compostela

e

fuente

logo-geis-web (1)

informa

gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

MUCHAS COSAS QUE AUN NO SABEMOS DE GIST

19 Nov

dudas

La investigación sobre GIST se está moviendo muy rápido, y ahora sabemos mucho más de lo que sabíamos hace diez años. Sin embargo todavía hay muchas preguntas sin respuesta:

  • Sabemos que la mayoría de los tumores GIST tienen mutaciones en los genes KIT o PDGFRA, y sabemos cómo identificar en que exón  de esas mutaciones están.
  • No sabemos por qué algunos GIST no tienen mutaciones  en los genes KIT o PDGFRA, son los  GIST “Wild type” “tipo salvaje”. (Es de suponer que tienen mutaciones en otros lugares).
  • No sabemos por qué los GIST pediátricos se comporta de manera diferente a los GIST en adultos.
  • No sabemos por qué los GIST con mutaciones en  exones diferentes reaccionan de manera diferente a Glivec y Sutent.
  • No sabemos por qué algunos GIST se comportan de forma más agresiva que otros, incluso si no tienen las mismas mutaciones.
  • No sabemos porque pacientes con GIST en la misma localización y con las mismas mutaciones, responden de forma diferente a los distintos fármacos.
  • No sabemos si todos los pacientes necesitan la misma dosis de Glivec o Sutent con el fin de obtener la misma concentración en la sangre.
  • Etcétera etcétera.!

La investigación actual está tratando de encontrar respuestas a algunas de estas preguntas, así como continuar la búsqueda de nuevos fármacos o combinaciones de fármacos que ofrezcan a los pacientes la remisión total a largo plazo o una cura.

Mientras llegan los nuevos tratamientos, nos tenemos que arreglar con las distintas cirugías y con los fármacos glivec, sutent y stivarga (los aprobados para GIST) mas algún otro aprobado para otros canceres( nexavar, tasigna, pazopanib, ponatinib,..) recetados “como uso compasivo”.

Es muy importante contar con especialistas en la cirugía de gist y en el manejo de estos fármacos, sobre todo de sutent y stivarga, donde lo mas importante es tratar al paciente con la mínima dosis efectiva, para que los efectos secundarios no nos hagan abandonar el tratamiento.

colectivogist

dudas-2