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Actualización internacional: ensayos clínicos para GIST

27 Abr

 

italia gist

Ensayos  CLÍNICOS INTERNACIONALES PARA gist ACTUALIZADOS Abril 2017

Informa :http://www.gistonline.it/

Asociación italiana de pacientes de GIST

 

 

flores

 

Novedades:

Se han abierto, por fin, al reclutamiento de pacientes en Europa para los estudios: Cabogist, intuvax, STOP-Gist (suspensión de imatinib en pacientes altamente seleccionados con gist oligo-Metastásico); y en Canadá el estudio de bb1503 para pacientes que han agotado las opciones terapéuticas estándar aprobadas.

 

 

 

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****************************************

Cuando un paciente con GIST no responde a las terapias estándar con fármacos aprobados por los organismos reguladores como Glivec / imatinib (primera linea de tratamiento), Sutent / sunitinib (segunda línea de tratamiento) y Stivarga / regorafenib (tercera línea de tratamiento), su médico puede considerar conveniente proponer al paciente  un ensayos clínico que evalúa nuevos fármacos para GIST o  combinaciones de fármacos.

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

A continuación los ensayos clínicos para GIST estan clasificados :

A. Ensayos clínicos aprobados pero  que aún no estan reclutando pacientes.

1.- Eficacia de Imatinib en pacientes con GIST con riesgo intermedio y alto riesgo de acuerdo con el índice genómico (GIGIST).

Estudio de fase III
Centro de Pruebas: Marsella Francia
Información sobre el ensayo:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576080?term=gastrointestinal+stromal+tumors&rank=58

 

 

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B. Los ensayos clínicos abiertos en Europa que estan reclutando pacientes.

 

1.El imatinib adyuvante Estudio de Fase III  de tres años frente a los cinco años de tratamiento con imatinib adyuvante de pacientes con GIST operable.
Patrocinador Heikki Joensuu
colaboradores: Scandinavian Sarcoma Grupo

Centro de Pruebas:  Universidad de Helsinki, Finlandia

Información sobre el ensayo:
2.-ImadGIST . Ensayo  de fase III  para evaluar la eficacia de la continuación de imatinib adyuvante o terminación después de tres años en pacientes con tumor estromal gastrointestinal.
Los pacientes que participaron en el primer brazo de tratamiento con imatinib adyuvante continuará durante otros tres años para determinar si la continuación del tratamiento es eficaz para los fines de control de la enfermedad  en términos de mejorar la durabilidad libre de enfermedad.Los pacientes en el segundo brazo interrumpirán el tratamiento  según la práctica estándar después de tres años, y esto permitirá determinar si la reintroducción de imatinib en el momento que se produce una recaída, es todavía un tratamiento efectivo para el control de la enfermedad.
 Patrocinador: Centro Leon Berard IMADGIST 2013-001372-37  

Centro de pruebas:

Francia ( Marsella, Basancon, Burdeos, Toulouse, Montpellier, París, Saint-Herblain, Saint Priest en Jarez, Reims, Nancy, Lille, Lyon. Villejuif) 

3.-  Estudio Fase III Crenolanib , doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes con GIST con mutación D842V avanzado o metastásico en el gen de PDGFRA.

Patrocinador AROG farmacéuticos
Colaboradores Centro Leon Berard, el Fox Chase Cancer Center
Centros de prueba:
 Estados Unidos (7); Francia (7); Alemania (4); 3 Italia (Istituto Nazionale Tumori de Milán – Paolo Casali contacto; Istituto Regina Elena – Roma , Virginia Contacto Ferraresi; Candiolo Torino – Contacto Giovanni Grignani) ; Noruega (1); Polonia (1); España (1); Reino Unido (1)
Datos del ensayo:
4.- Estudio de  fase II Stop-GIST:  suspensión de imatinib en pacientes con GIST oligo-metastásicos.
Patrocinador  Hospital Universitario de Oslo 
Ensayo multicéntrico evaluar la interrupción de imatinib en pacientes muy seleccionados tratados con imatinib durante más de cinco años para los GIST OLIGO-metastático ( <  3 metástasis) y que no tienen lesiones GIST  basado en CT / MRI después de la resección quirúrgica completa (R0 resección / R1) o de ablación por radiofrecuencia metástasis RFA.
 
Centros DE PRUEBA:
Noruega Oslo Director del Estudio Hospital Universitario de Heikki Joensuu
5.- CABOGIST  Estudio de  fase II  multicentrico para evaluar la seguridad y la actividad cabozantinib en pacientes con GIST metastásico que habían progresado en la terapia neoadyuvante, adyuvante o terapia paliativa anterior con imatinib y sunitinib.
Patrocinador EORTC  Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del  Cáncer .
Centros de prueba: Bélgica Lovaina  Campus Gasthuisberg Campus Gasthuisberg  ; República Checa PragaHospital Universitario de Motol; Francia Institut Bergonie; Alemania Universitaetsmedizin Mannheim; Hungría Hospital Militar – Centro de Salud del Estado; UK 4 centros (Bebington Centro de Oncología Clatterbridge NHS Trust, Chelsea Royal Marsden Hospital – Chelsea, Londres , University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester The Christie NHS Foundation Trust).
Datos del ensayo:
6.- Estudio de Fase II de regorafenib como fármaco de primera línea para los pacientes con GIST de tipo salvaje GIST KIT / PDGFRA metastásico / resecable.

Patrocinador: Grupo Español de Investigación en Sarcomas.
Colaborador: Bayer

Centros de prueba : España (10) Italia n. 8 ( Milán Fondazione IRCCS Instituto de Milán ‘tumores ACTIVO , el Administrador del estudio: Paolo G. Casali, Nápoles Instituto Nacional del Cáncer IRCCS “Pascale” Fundación , el líder del estudio: Gaetano Apice , Palermo’ AO Universitaria Policlinico “Paolo Giaccone”  el líder del estudio: Giuseppe Badalamenti; ‘Campus Bio-Medico’ Roma , el líder del estudio: Bruno Vincenzi; Torino ‘Candiolo Instituto IRCCS ‘, ACTIVO estudio Representante: Giovanni Grignani . España n 10 centros ( hospital de Univ.o Canarias, La Laguna Santa Cruz, hospital de Cruces, Barakaldo, Hosp Lasanta de Cruz y San Pao Bareclona; Univ. Hosp Vall d’Hebron de Barcelona, Hosp Univ.Gregorio Marnon Madrid;… Hosp Univ La Paz, de Madrid;. Hosp Univ. Virgen del Rocio Sevilla; Hosp Univ Virgen de la Macarena Sevilla, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Univ Hosp:….. Miguel Servet, de Zaragoza)

Datos del ensayo:
7.- CYCLIGIST  Estudio de  Fase II  para evaluar la eficacia y seguridad de  PD-0332991  en pacientes con GIST avanzado refractario a imatinib y sunitinib. 
Patrocinador: INSTITUT Bergonie. Centros de prueba: 9 en  Francia ( Institut Bergonié- Burdeos; Centro Georges-François Leclerc Dijon, Centro Oscar Lambret -Lille, Centro Léon Bérard- Lyon, Hôpital de la Timone – Marsella, Centro de René Gauducheau- Nantes, Hospital Saint-Antoine (AP-HP) – París, CHU de Reims – Hôpital Robert Debré- Reimbs; Instituto Gustave Roussy – Villejuif)

 

Datos del ensayo:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2 / mostrar / NCT01907607? término = + tumor estromal gastrointestinal + y rango = 11

 

8.- Estudio de la  fase II  de  sunitinib,  estudio no aleatorizado en pacientes jóvenes con GIST avanzado.

Patrocinador: de Pfizer
Los niños (edades 6-18) y adultos jóvenes (18-21 años) con GIST tratados con sunitinib.
42 centros de experimentación EE.UU., Francia,   Re Checa pública, Turquía,
9.- Imatinib ALT-GIST alternó regorafenib . Fase II, aleatorizado regorafenib alterna imatinib en comparación con imatinib solo para la primera línea de tratamiento del GIST en una etapa avanzada.
Patrocinador: Australiana Ensayos gastrointestinales Grupo
Colaboradores: EORTC; Scandinavian Grupo sarcoma.
Centros de pruebas: 25 Australia   Finlandia (Universidad de Helsinki); Francia (Institut Bergonie, Institut Gustave Roussy, Centro Leon Berard, Centro Georges-Francois Leclerc); Holanda (Países Bajos Cáncer Institute-Antoni Van Leeuwenhoek); Noruega (Hospital Haukeland Universidad; El Hospital Noruego Radium); Singapur;  Eslovaquia (Instituto Nacional del Cáncer); España (ICO L’Hospitalet – Hospital Duran i Reynais); Suecia (Universidad de Lund) ; Reino Unido (Hospital Universitario de Birmingham Hospital Queen Elizabeth, Royal Marsden Hospital, Nottingham University Hospitals NHS Trust)  
Datos del ensayo:
10.- Dabrafenib y trametinib Estudio de fase II , abierto, para evaluar la eficacia y seguridad clínica de la terapia de combinación con Dabrefenib trametinib en pacientes con tumores raros con la mutación BRAF V600E, incluyendo tumores del estroma gastrointestinal.
Patrocinador: GlaxoSmithKline
Centros de ensayo:   EE.UU. (7) , Austria (Innsbruck, Linz, Salzburgo, Viena); Bélgica (Jette) Canadá; Dinamarca (Koebenhavn) Francia  (Burdeos, Caen, Dijon, Lille, Lyon, Nantes, San Herblan, Estrasburgo, Toulouse, Villejuif) ; Alemania (Friburgo, Heidelberg, Mannheim, Tubinga, Berlín, Hamburgo) I talia ( Campus de Roma Biomédica, Milán IEO, Milán San Raffaele, Milán INT ), Corea , Países Bajos (Ámsterdam, Nijmegen, Rotteerdam, Utrecht ) Noruega , Oslo; España (Barcelona, Madrid, Pamplona) ; Suecia
11.- Estudio de Fase I de la BLU-285  en pacientes con tumor estromal gastrointestinal y otros tumores sólidos recaída o refractario.
Patrocinador: Modelo de Medicamentos Corporatio. Centros de pruebas: 3 EE.UU. (Boston, Portland, Filadelfia), Bélgica (Lovaina); Francia (Lyon, París); Alemania (Essen); Holanda (Rotterdam); Reino Unido (Londres).
12.- INTUVAX . Estudio  Fase I, de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y eficacia de Intuvax con la administración intratumoral en pacientes con GIST avanzato o metastásico y la progresión tumoral a pesar del tratamiento en curso con sunitinib, y con al menos una lesión medible. Los pacientes continuarán el tratamiento con sunitinib hasta la visita de seguimiento de tres meses. 

Patrocinador: Immunicum AB
 
Centro de Pruebas:  Suecia: Hospital de la Universidad Karolinska

 

Datos del ensayo:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02686944?term=gastrointestinal+stromal+tumor&rank=81

 

13.- Pazopanib (pazopanib)  Estudio  de fase II  de pazopanib en GIST avanzado refractario a imatinib y sunitinib (PAGIST).
Patrocinador: Scandinavian Sarcoma Grupo
Colaborador:GlaxoSmithKline
centros de prueba:  Noruega (3), Suecia (6), Dinamarca (2), Finlandia (2), Alemania (3), Noruega (3), Suecia (6)
Datos del ensayo:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01524848 ? término = + gastrointestinal tumor estromal y recr + = Open & no_unk = y & rank = 14

14.- Dasatinib  (BMS-354825)  estudio multicéntrico de  Fase II El dasatinib como terapia de primera línea en el tratamiento de pacientes con tumor estromal gastrointestinal.

Patrocinador: Grupo Suizo para Clinical Cancer Research

Centros de prueba: Finlandia, Francia, Alemania, Suiza

15.- Estudio  Fase IV  de  nilotinib , para los pacientes que han completado un estudio previo de nilotinib patrocinado por Novartis y, en opinión de los investigadores pueden beneficiarse de un tratamiento continuo con nilotinib.
Patrocinador: Novartis Pharmaceuticals
Centros de pruebas:  Austria ,, Francia ,,  Italia (Bolonia, Módena, Roma, Candiolo-A), Países Bajos, Eslovaquia ,   España, Suecia, Reino Unido, Hungría,  Canadá,  Hong Kong, Israel,  Corea,  Singapur, Tailandia, EE.UU.      
Datos del ensayo
c

 

C. Los estudios clínicos en marcha en Europa que han cerrado el reclutamiento de pacientes.

Desde este enlace puedes acceder  a la información:

http://www.gistonline.it/default.aspx?c=602&a=22765&titolo=Studi-clinici%20e%20nuovi%20farmaci

 

d

 

D. Ensayos clínicos solamente activos fuera de Europa

Desde este enlace puedes acceder a  la información:

http://www.gistonline.it/default.aspx?c=602&a=22765&titolo=Studi-clinici%20e%20nuovi%20farmaci

 

e

 

E.  Ensayos clínicos completados o suspendidos

Desde este enlace puedes acceder a  la información:

http://www.gistonline.it/default.aspx?c=602&a=22765&titolo=Studi-clinici%20e%20nuovi%20farmaci

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Desde este enlace puedes acceder a toda la información original:

 

http://www.gistonline.it/default.aspx?c=602&a=22765&titolo=Studi-clinici%20e%20nuovi%20farmaci

                          **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

informa:

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“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

Ensayo clínico fase II, para pacientes con gist/NF I

24 Abr

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Primer ensayo clínico en fase II, para pacientes con Gist/ neurofibromatosis tipo I(NF I):

 

“” un ensayo de fase II de la proteina activada quinasa   (mek1/ 2) Inhibidor (sulfato de hidrógeno azd6244) en pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (nf1)  (Gist) “”

“” Selumetinib (sulfato de hyd hyd), biodisponible oralmente , es un inhibidor específico de mek 1/2, que actualmente está en proceso de evaluación en adultos con cáncer  refractarioy en adultos y niños con NF I y neurofibromas plexiforme e neurofibromas (PN) y en niños con tumores cerebrales.

La evaluación de selumetinib en niños y jóvenes adultos con NFI relacionados con plexiformes conexas (PN) ha demostrado actividad en la mayoría de los pacientes que demuestran cierta contracción pn, y una tasa de respuesta parcial del 71 %. Selumetinib también ha demostrado actividad en niños con NFI. Por lo tanto, es posible que selumetinib pueda mediar con los efectos anti en NFI.

Este ensayo clínico aun no está disponible en España.

Todos los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03109301?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&rank=18

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Sobre la NFI/ GIST: GIST en Neurofibromatosis 1

Neurofibromatosis 1 (NF1) es un gen supresor de los tumores que codifica la proteína neurofibromina, un miembro de la familia de la proteína reguladora RAS. La inactivación del gen NF1 se presenta en aproximadamente 1 de 3.000 nacimientos, por lo que es una condición relativamente común. La  NF1 puede ser una enfermedad familiar que implica un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los casos pueden ocurrir al azar (de forma esporádica, no familiar). Las características que presentan los pacientes con NF1 incluyen anomalías de pigmentación, como manchas de café con leche (lunares de color marrón claro), una predisposición a diversos tipos de cáncer, y múltiples neurofibromas (tumores benignos de la vaina del nervio). Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan tumores de la vaina nerviosa periférica.

Las personas afectadas por la NF1 tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar tumor del estroma gastrointestinal (GIST) que la población general. La prevalencia de GIST es aproximadamente 5-25% en la población con NF1.

Los GIST en pacientes con NF1 suelen ser diagnosticados a una edad más temprana que en los pacientes con GIST esporádicos típicos. Los pacientes con NF1 a menudo muestran múltiples GIST, y los GIST en el intestino delgado superan en número a los GIST gástricos (en contraste con el mayor porcentaje de tumores gástricos en pacientes con GIST esporádicos).

 Los tumores GIST en NF1 no suelen tener  mutaciones en el gen c-kit ni en el gen PDGFRA.

La neurofibromatosis (NF1) tipo 1 son Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente.

Los tumores GIST en NF1 raramente hacen metástasis.

 

informa

gist-espac3b1a

 

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Sin duda será lo mas destacado de la REUNIÓN ANUAL DE LA AACR: se confirman los datos del ensayo FASE I de DCC-2618, inhibe la mayoría de las mutaciones de kit

4 Abr

 

deciphera-logo

 Investigación traslacional en fase I de  DCC-2618, inhibidor de KIT


 Autores
Filip Janku 1 , Albi Razak 2 , Michael Gordon 3 , David Brooks 4 , Daniel Flynn 5 , Anu Gupta 5 , Michael Kaufman 5 , Cynthia Leary 5 , Bryan Smith 5 , Deb Westwood 4 , Neeta Somaiah 1 , Elena Helman 6 , Eric Gerstenberger 7 , Oliver Rosen 4 , Suzanne George 8 . 1 La Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2 princesa Margarita Cancer Center, Unidad de Investigación Clínica del Cáncer, Toronto, ON, Canadá; 3 Honor de la Salud, Scottsdale, AZ; 4 Deciphera Pharmaceuticals, Waltham, MA; 5 Deciphera Pharmaceuticals, Lawrence, KS; 6Guardant Salud, Redwood City, CA; 7 Veristat Bioestadística, Southborough, MA; 8Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA

OTROS

 F. Janku: ; Investigador del ensayo clínico; Deciphera. A. Razak: ; Investigador del ensayo clínico; Deciphera. M. Gordon: ; Investigador del ensayo clínico;Deciphera. D. Brooks: ; Deciphera. D. Flynn: ; Deciphera. A. Gupta: ; Deciphera.M. Kaufman: ; Deciphera. C. Leary: ; Deciphera. B. Smith: ; Deciphera. D. Westwood: ; Deciphera. N. Somaiah: ; Investigador del ensayo clínico;Deciphera. E. Helman: ; Salud guardant. E. Gerstenberger: ; Veristat. O. Rosen:; Deciphera. S. George: ; Investigador del ensayo clínico; Deciphera.
RESUMEN
Antecedentes: DCC-2618 es un potente inhibidor de las kinasas kit y PDGFRa inhibe todas las formas mutantes en todas las regiones de exón en modelos preclínicos.
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es una enfermedad importante con mucha heterogeneidad de mutaciones de resistencia del KIT que ofrecen resistencia al tratamiento con inhibidores de KIT aprobados hasta ahora. 
Métodos: El curso de la fase 1, estudio de escalada de dosis DCC-2618 administrado por vía oral BID [ciclo de 28 días], se ensayaron dosis de 20 mg a 200 mg en los pacientes (pts) con tumores sólidos avanzados, incluyendo GIST (NCT02571036). 
Resultados : Hasta la fecha, 24 de los 31 pacientes tratados, tenían gist metastasico refractario a las terapias estandar y respondieron a dosis diferentes de DCC-2618.
El resultado fue positivo para mutaciones  de KIT que incluye los exones 9, 11, 13, 14, 17, y 18. 
Conclusiones: DCC-2618 y su metabolito activo  inhiben las mutaciones de KIT más resistentes a exposiciones bien tolerados. 

texto integro y original:

http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4292/presentation/11800

El ensayo está desarrollado por el  Laboratorio Deciphera Pharmaceuticals LLC y la droga se llama DCC-2618

 

Aquí podéis encontrar los datos del ensayo ( no disponible aun en España):

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02571036?term=deciphera&rank=1

deciphera-logo

 

Más sobre los primeros datos de la droga deciphera presentados en la AACR.

 

Comunicado de prensa por la compañía:

RESUMEN:

“Hay opciones limitadas de tratamiento disponibles para los pacientes fuertemente pretratados con tumores del estroma gastrointestinal. Estamos extremadamente animados porque estos pacientes trtados con  DCC-2618 a dosis de 30 mg o BID 50 mg dio como resultado reducciones muy importantes o aclaramiento completo de su plasma de ADN libre de células (cf) en todo el espectro de los exones 9, 11, 13, 14, 17 y 18 de las mutaciones en KIT “, dijo Michael D. Taylor, Ph.D., Presidente de Deciphera y Consejero Delegado. “inhibe incluso mutaciones difíciles de tratar: mutaciones de KIT resistente a drogas secundarias, tales como el exón 13 V654A, DCC-2618 ofrece el potencial para las respuestas más duraderas en pacientes en los que las mutaciones confieren resistencia a otros tratamientos inhibidores de quinasa”.

Aspectos destacados del ensayo incluyen:

  • Se observaron reducciones muy importantes en todo el espectro de los exones 9, 11, 13, 14, 17 y 18 de mutaciones en KIT  a partir dosis tan bajas como 30 mg 
  • Excelente respuesta  para el exón 13 V654A y múltiples mutaciones del exón 17  en pacientes que reciben 30 mg o 50 mg .
  • Los niveles de células tumorales (CTC) en circulación se recogieron durante todo el estudio y se evaluaron usando un ensayo de la expresión de GFP promotor impulsado telomerasa viral. Los datos proporcionan evidencia inicial de que es compatible con una hipótesis de que la evaluación de las CTC en pacientes con GIST puede representar un marcador potencial futuro para el control del tumor con mutaciones en  KIT o PDGFRa .

 

texto integro y original:

 

http://pipelinereview.com/index.php/2017040364190/Small-Molecules/Translational-Research-Results-Confirm-The-Broad-Activity-of-DCC-2618-in-GIST-Patients-With-Difficult-to-Treat-Drug-Resistant-KIT-Mutations.html

 

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En el Simposio EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) sobre objetivos moleculares y terapias contra el cáncer que se celebró en Munich, Alemania de noviembre 29 a diciembre 2, ya se presentaron resultados positivos de DCC-2618

Podéis acceder a los datos desde este enlace:

 

DCC-2618-Spanish-1

Texto traducido y adaptado por Jairo Becerra( gist colombia) para Alianza GIST Revisado por: Piga Fernández (gist chile)– Alianza GIST

 

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REUNIÓN ANUAL DE LA AACR(Asociación Americana para la investigación sobre el cáncer)

 

Del  1-5 de abril de 2017 tiene lugar la reunión anual de la AACR (Asociación Americana para la investigación sobre el cáncer).

La reunión anual de AACR dedicada a las conclusiones básicas de investigación realizadas en el laboratorio sobre el cáncer y  de los ensayos clínicos realizados fundamentalmente en fase I.

A diferencia de la reunión anual de ASCO(Sociedad Americana de Oncología Clínica), que se celebra a principios de junio, que suele recoger datos de los ensayos clínicos realizados tambien en  fase III.

TODOS los resúmenes de las reuniones de la AACR  2017 dedicados a GIST podéis verlos en el siguiente enlace: 

 

http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4292/presentations/GIST

 

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

informa

colectivo

ENSAYO CLÍNICO PARA GIST DE LOXO ONCOLOGY

10 Ene

loxo

Un documento en formato PDF de la presentación del Dr. Heinrich sobre el ensayo en FASE I de BLU-285

26 Dic

 

blu

 

 Un documento en formato PDF de la presentación del Dr. Heinrich sobre el ensayo en FASE I de BLU-285, está disponible en el siguiente enlace:

 

2016_1201_blu-285-slides

La presentación, como ya informamos en su día, se realizó en  el  28º Simposio de EORTC-NCI-AACR sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer celebrada del 29 de noviembre al 02 de diciembre de 2016  en Múnich, Alemania

Algunos puntos clave de la presentación:

 

1) Blu es mas selectivo para kit que los inhibidores  sutent y stivarga. Blu es comparable en la selectividad de kit con glivec. Ver el diagrama que se asemeja a unos árboles con manchas rojas en la imagen de la DIAPOSITIVA 5.
2) Blu tiene una afinidad muy alta en la unión para los mutantes resistentes  d842v pdgfra y d816v kit . Ver el gráfico con valores de ci50. El menor valor de ci50 significa mayor afinidad — los números de ci50 más pequeños son los deseables. (DIAPOSITIVA 5)
3) se trata de un estudio de escalada de dosis para descubrir cuál es la dosis adecuada del medicamento para los ensayos futuros. Algunos primeros pacientes han recibido la dosis de subóptima.
4) todos los pacientes con gist en todas las dosis permanecen en estudio sin progresión. (Diapositiva 11)
5) los pacientes con mutaciones en KIT requieren una dosis mínima de 135 mg o más. Los pacientes con mutaciones en KIT  que recibieron dosis más bajas  progresaron.Cinco de los seis pacientes con mutaciones en KIT que recibieron dosis de 135 mg o más han permanecido en blu durante cinco o más ciclos de tratamiento.
6) los pacientes con mutaciones 
 d842v pdgfra   tienen más probabilidades de experimentar una respuesta parcial (reducción de fondo) mientras que los pacientes con mutaciones en KIT son más propensos a experimentar una enfermedad estable. (Diapositiva 14).
7) ningún paciente hasta la fecha ha suspendido la droga debido a la toxicidad del tratamiento. Alrededor de un tercio de los pacientes tuvieron efectos adversos de grado 3 Ninguno informó de grado 4 o 5 AE. (Diapositiva 15)
8) las cohortes de la escalada de dosis siguen en curso con un objetivo de maximizar la actividad clínica de BLU para las mutaciomes en Kit. Blu estuvo activo contra los casos de mutaciones d842v en todos los niveles de dosis.
9) la ampliación del ensayo está prevista para el primer semestre de 2017.

 

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datos del ensayo:

 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508532?term=blu285&rank=2BLU285

 

Para obtener más información, póngase en contacto con el director del estudio para este ensayo clínico de fase 1 en:

 studydirector@blueprintmedicines.com

 

COMUNICADO OFICIAL de blueprint sobre los datos del ensayo de blue- 285 para GIST

3 Dic

 

Blueprint Medicines (PRNewsFoto/Blueprint Medicines)

 

Medicamentos Blueprint publica los resultados del ensayo clínico de la FASE I de BLU-285 en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzado

  • Perfil de seguridad y tolerabilidad favorable
  •  La reducción del tumor se observó tanto en pacientes con mutación en PDGFR como en mutaciones en  KIT

CAMBRIDGE, Mass. ,30 de Nov., el año 2016/ PRNewswire / – Blueprint Medicamentos Corporation (NASDAQ:BPMC),  líder en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos quinasa dirigidos a pacientes con enfermedades genómicamente definidas, ha anunciado hoy los datos de su ensayo clínico en Fase 1 para evaluar BLU-285, un medicamento en investigación para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado. Estos datos proporcionan una prueba de concepto para BLU-285, un inhibidor potente y altamente selectivo de mutaciones D842V PDGFRa y mutaciones en el  exón 17 de KIT . Los datos se presentaron el Jueves, 1 de diciembre del año 2016 en la 28ªEORTC-NCI-AACR Symposium sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer celebrado en Múnich, Alemania (EORTC-NCI-AACR).

“La actividad clínica observada hasta la fecha en la parte de la escalada de dosis de este estudio de Fase 1 es prometedor”, dijo Michael Heinrich , MD, Oregon Health & Science University,  investigador para el ensayo clínico. “GIST avanzado es una enfermedad devastadora, marcada por la progresión rápida de la enfermedad.

Se ha visto  reducción del tumor en 14 de los 15 pacientes con GIST PDGFR- D842V. También estoy emocionada de ver la reducción del tumor en cuatro de los seis los pacientes con GIST y mutaciones en KIT  tratados en los niveles de dosis más altas, lo que indica el potencial de aumento de la actividad clínica a medida que continuamos con la dosis en aumento. Teniendo en cuenta estos datos alentadores de este medicamento en fase de investigación, creo BLU-285 podría ser transformador para los pacientes con GIST avanzado “.

“Estos datos ayudan a validar la capacidad de Medicamentos Blueprint para lograr una rápida prueba de concepto (acelerar los ensayos clínicos) para nuestras terapias de investigación en poblaciones definidas genómicamente,” dijo Andy Boral , MD, director médico de Medicamentos Blueprint.”Estamos animados por la evidencia temprana de la actividad clínica, con la mayoría de pacientes que alcanzaron  enfermedad estable o una respuesta parcial, y algunos pacientes redujeron de forma duradera sus tumores de al menos ocho meses.

 BLU-285 ha sido bien tolerados hasta la fecha y  el perfil farmacocinético es compatible con la dosificación de una vez al día. seguimos creyendo que la BLU-285 tiene el potencial de impactar significativamente el paradigma de tratamiento para los pacientes con GIST “.

Los datos de la Fase 1 de ensayos clínicos en curso

BLU-285 está siendo evaluado actualmente en la fase de escalada de dosis de un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con GIST no resecable con mutaciones en PDGFRa y mutaciones en KIT, resistentes a los tratamientos actuales. A partir de la fecha de corte de datos del 1 de noviembre del año 2016 , 36 pacientes habían sido tratados en la parte de escalada de dosis del ensayo clínico de fase 1 en siete niveles de dosis (entre 30 mg una vez al día (QD) y 400 mg (QD), incluyendo 18  pacientes con GIST y mutacionesen  PDGFRa y 18 pacientes con GIST y mutaciones en  KIT. La mediana de edad fue de 61 años (que fluctúan entre 41 a 77), y la mediana del número de fármacos(TKI) tratados estos pacientes con anterioridad   fue de 3,5. 

El análisis preliminar farmacocinético demostró relativamente rápida absorción de  BLU-285 y una vida media de más de 24 horas por lo que soporta la dosificación una vez al día.

Los datos preliminares de seguridad

A partir de la fecha de corte de datos del 1 de noviembre del año 2016 , se observó que BLU-285 fue bien tolerado en todas las dosis. La mayoría de los eventos adversos (AEs) fueron calificados por los investigadores de grado 1 ó 2. En todos los grados, EA registrados por los investigadores fueron náuseas (42%), vómitos (33%), edema periférico (31%), fatiga (28 %) y estreñimiento (22%). Los investigadores informaron de los efectos secundarios  relacionados con el tratamiento de grado 3  en tres pacientes: náuseas y vómitos (un paciente); anemia y hemorragia intratumoral (un paciente); y la hipofosfatemia (un paciente). No hay toxicidades limitantes de la dosis ni se e informó de efectos adversos de grado 4 o 5  relacionados con el fármaco, y ninguno de los pacientes interrumpieron BLU-285 debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento. Una dosis máxima tolerada (DMT) aun no se ha alcanzado, y la inscripción en la parte de escalado de dosis del ensayo clínico de fase 1 está en curso y sigue abierta.

Datos de la actividad clínica preliminar

A partir de la fecha de corte de datos del 1 de noviembre del año 2016 , 28 pacientes fueron evaluados en el aumento de la dosis  del ensayo clínico (en dosis de 30 mg una vez al día a 300 mg QD) habían completado al menos dos ciclos de 28 días de dosificación  y fueron evaluables para la evaluación de la respuesta. TAC y la RM se utiliza para medir la actividad clínica de los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

  • En GIST con mutaciones en PDGFRa, los investigadores observaron reducción radiográfica del tumor en 14 de 15 pacientes evaluables con seis pacientes que alcanzaron una respuesta parcial (RP) por RECIST (cinco confirmados, uno sin confirmar). La reducción del tumor se observó en el primer nivel de dosis en el subgrupo impulsado por PDGFRa de GIST avanzado.
  • En GIST con muaciones en  KIT, los investigadores observaron reducción radiográfica del tumor en cinco de los 13 pacientes evaluables, incluyendo uno que alcanzó una RP por RECIST (confirmar). En los niveles de dosis más altas (mayor que o igual a 135 mg), cuatro de los seis pacientes tuvieron reducción del tumor, incluyendo un paciente con una PR, lo que sugiere una mayor actividad clínica con el aumento de dosis. La reducción del tumor se observó por primera vez en el cuarto nivel de dosis en el subgrupo con mutaciones en KIT del GIST avanzado.
  • Entre los 36 pacientes tratados, 27 pacientes permanecieron en BLU-285, incluyendo los 18 pacientes con GIST con mutaciones en PDGFRa, con una duración de tratamiento que van desde 0,8 meses a 12,3 meses.
  • Nueve pacientes interrumpieron el tratamiento con BLU-285 debido a la progresión de la enfermedad.

Los planes de desarrollo clínico para BLU-285 en GIST

Basándose en el perfil de seguridad favorable y  la actividad clínica observada hasta la fecha en el ensayo clínico de fase 1 para BLU-285 para el tratamiento de GIST avanzado, Medicamentos Blueprint continuará inscribiendo a  pacientes en la parte de la escalada de dosis de este ensayo clínico hasta alcanzar la dosis más baja recomendada para su posterior evaluación clínica. Se espera que la inscripción en las cohortes de expansión para este ensayo clínico de fase 1 comenzaran en el primer semestre de 2017. Los medicamentos Blueprint planea reclutar aproximadamente 35 pacientes con GIST avanzado en las cohortes de expansión. También tenemos la intención de acelerar nuestra evaluación de las opciones de desarrollo ampliadas para BLU-285 en GIST, incluyendo oportunidades para moverse a las líneas anteriores de la terapia y las posibles combinaciones.

En de enero de el año 2016 , la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió la designación de fármaco huérfano para BLU-285 para el tratamiento de los GIST, y en  octubre del año 2016 , la FDA concedió la designación Fast Track para BLU-285 para el tratamiento de pacientes con GIST resecable o GIST metastásico que evolucionó después del tratamiento con imatinib y un segundo TKI y para el tratamiento de pacientes con GIST no resecable o metastásico con la mutación D842V PDGFRa independientemente de la terapia previa. Medicamentos Blueprint planea buscar la orientación reguladora sobre las posibles vías de desarrollo clínico acelerado de BLU-285 para el tratamiento de GIST avanzado.

Acerca de la Fase 1 de ensayos clínicos de BLU-285 para mutaciones  PDGFR-y  KIT de GIST

La Fase 1 del ensayo clínico Blueprint medicamentos ‘para BLU-285 para el tratamiento de pacientes con GIST resecable con mutaciones en  PDGFRa  y mutaciones KIT de GIST resistente al tratamiento ACTUAL,  está diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de  BLU-285 en dosis múltiples ascendentes con el objetivo del establecimiento de la dosis más baja recomendada. Todos los pacientes son evaluados de forma retrospectiva, tanto para las mutaciones PDGFRa D842 como para las mutaciones KIT. Una vez que se alcanza la dosis recomendada, Medicamentos Blueprint planea abrir cohortes de expansión para los pacientes con una mutación PDGFRa D842, independientemente de la línea de la terapia actual, y para los pacientes que han recibido imatinib y al menos  otro TKI con mutaciones en KIT , clínicamente para la selección de los pacientes con GIST CON MUTACIONES EN EL EXON 17 DE KIT. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la tasa de respuesta por RECIST versión 1.1 criterios comúnmente utilizados para medir las respuestas clínicas en tumores sólidos, la farmacocinética de BLU-285 y la carga alélica utilizando ADN tumoral circulante. El ensayo clínico de fase 1 está diseñado para reclutar aproximadamente 60 pacientes, incluyendo aproximadamente 25 pacientes durante el escalado de dosis y aproximadamente 35 pacientes adicionales en las cohortes de expansión, en múltiples sitios en los Estados Unidos , la Unión Europea y Asia . Por favor estos son los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508532?term=blu285&rank=2BLU285

Para obtener más información, póngase en contacto con el director del estudio para este ensayo clínico de fase 1 en:

 studydirector@blueprintmedicines.com

sobre GIST

GIST es el sarcoma más común, del tracto gastrointestinal (GI). Los tumores se originan en células de la pared del tubo digestivo y se producen con mayor frecuencia en el estómago o el intestino delgado. La mayoría de los pacientes se diagnostican entre las edades de 50-80 años, y el diagnóstico suele activarse por sangrado gastrointestinal, hallazgos incidentales durante la cirugía o la formación de imágenes y, en casos raros, la ruptura del tumor o de obstrucción gastrointestinal.

Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con GIST tienen mutaciones en KIT y Medicamentos Blueprint estima que mutaciones en el  exón 17 de KIT  ocurren en aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes con GIST con mutaciones en KIT  tras el tratamiento con al menos dos TKI(GLIVEC, SUTENT, STIVARGA). Aproximadamente el cinco por ciento de todos los casos de GIST avanzados son accionados por la mutacionD842V PDGFRa. Los pacientes diagnosticados con GIST en una etapa temprana pueden someterse a cirugía. Para los pacientes con GIST  y mutaciones en KIT el tratamiento con la terapia de primera línea(imatinib) actualmente aprobada por lo general conduce a la resistencia al tratamiento y la progresión de la enfermedad. Las opciones de tratamiento para los pacientes con GIST y mutaciones en KIT cuya enfermedad evoluciona o desarrolla resistencia actualmente están limitadas, con terapias aprobadas proporcionan una supervivencia libre de progresión de hasta seis meses y una tasa de respuesta entre el cinco por ciento y siete por ciento. No hay opciones de tratamiento eficaces para los pacientes con GIST con mutaciones PDGFRa, y la progresión puede ocurrir en tan sólo tres meses con las opciones de tratamiento disponibles. 

Sobre BLU-285

BLU-285 es un inhibidor disponible por vía oral, potente y altamente selectivo para mutaciones D842V PDGFRa y mutaciones en el exón 17 de KIT . Medicamentos Blueprint está desarrollando inicialmente BLU-285, un medicamento en fase de investigación, para el tratamiento de pacientes con GIST avanzado y mastocitosis sistémica avanzada.BLU-285 fue descubierto por el equipo de investigación del Medicamento Blueprint .

texto integro y original:

http://www.prnewswire.com/news-releases/blueprint-medicines-announces-proof-of-concept-data-from-phase-1-clinical-trial-of-blu-285-in-patients-with-advanced-gastrointestinal-stromal-tumors-300370923.html

informa

colectivogist

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BUENAS NOTICIAS: dos nuevos fármacos para GIST en FASE I, funcionan.

2 Dic

 

eor

http://www.eortc.org/about-us/

 

 

Del 29 de noviembre al 02 de diciembre de 2016 se ha celebrado en Múnich, Alemania , el  28º Simposio de EORTC-NCI-AACR sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer.

El Simposium está  organizado por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

En esta reunión se iban a presentar los resultados del ensayo clínico en FASE I de dos nuevos fármacos para GIST, (los resultados se presentaron en ls sesiones del día 1 de diciembre):

 

 

 Uno está desarrollado por el  Laboratorio Deciphera Pharmaceuticals LLC y la droga se llama DCC-2618

 

Aquí podéis encontrar los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02571036?term=deciphera&rank=1

 

 

 

El otro está desarrollado por el Laboratorio Blueprint Medicamentos Corporación y la droga se llama  BLU285

Aquí podéis encontrar los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508532?term=blu285&rank=2  BLU285

ecco

 

 

 

 

 

resúmenes de la EORTC para BLU285 y DCC2618

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RESULTADOS FASE I BLU-285:  Estudio preliminar de seguridad y  actividad en seres humanos de fase 1 del estudio BLU-285, un inhibidor potente y altamente selectivo de las mutaciones KIT y PDGFR del bucle de activación de tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST)
Autores:
M. Heinrich , R. Jones, P. Schöffski, S. Bauer, M. von Mehren, F. Eskens, P. Cassier, O. Mir, H. Shi, T. Alvarez-Diez, ME Healy, B. Wolf, George S.
Resumen de la publicación:
Antecedentes: La activación de mutaciones en KIT o PDGFR son conductores genéticos en> 85% de los GIST. Sin embargo, las mutaciones primarias y adquiridas en el bucle de activación del PDGFR y KIT no son tratadas eficazmente por las terapias aprobadas. Un estudio de fase 1 (NCT02508532) se inició en GIST avanzado para evaluar la seguridad, el PK y la actividad clínica preliminar de BLU-285, un inhibidor oral potente y altamente selectivo que se dirige alas mutaciones  KIT exón 17 y D842 PDGFRa del bucle de activación.

Métodos: Pacientes adultos (pts) con GIST no resecable, que habían recibido ≥2inhibidores incluyendo  imatinib, o que tenía una mutación D842 PDGFRa primaria, independientemente del tratamiento previo se les dio BLU-285 una vez al día en un ciclo de 4 semanas después de un 3+ 3 diseño de la escalada, lo que permitió el enriquecimiento de los niveles de dosis demostró ser segura. Se evaluaron los eventos adversos (EA) por CTCAE, el PK y los niveles de ADN mutante de plasma / tumorales. La respuesta se determina por RECIST 1.1 cada 8 semanas.

Resultados: El 23-SEP-2016 se evaluó la situación de 32 pts (17 con mutación  PDGFRa) (16 con mutación  D842), (15  con mutación KIT xón 17 ) han sido tratados con BLU-285 en dosis de 30 a 400 mg / día. La mediana del número de inhibidores de la quinasa anteriores fue de 3 (rango 0-6).

La actividad anti-tumor se observó en todos los niveles de dosis. Esto incluyó una reducción de la carga tumoral por RECIST 1.1.

En  11 de 12 pts con mutación  PDGFR-D842
En 3 de los 5 pts  con mutación KIT exon 17 mutación, (datos pendientes para los otros 2).

Todos los puntos con la reducción del tumor radiográfica permanecen en estudio.

BLU-285 se absorbe rápidamente (Tmax 2-4 h), la exposición aumenta linealmente con la dosis, y la vida media es> 24 h, apoyan la dosificación una vez al día.

No hay toxicidades limitantes de dosis o de grado 4 o 5 . La mayoría de los acontecimientos adversos fueron  de grado 1 o 2 y los más comunes fueron náuseas (38%), fatiga, edema periférico (31% cada uno), vómitos (28%) y estreñimiento (22%). 8 pts interrumpieron el tratamiento, debido a la progresión de la enfermedad; 24 permanecen en estudio con una duración de tratamiento de 2-12 ciclos.

Conclusión:  BLU-285, es un inhibidor potente y altamente selectivo de estas mutaciones ha sido bien tolerado y demuestra la actividad clínica, incluyendo la respuesta objetiva en tanto en mutaciones PDGFRa D842- y mutaciones KIT Exon 17 de GIST. 

texto integro y original:

Background: Activating mutations in KIT or PDGFRα are genetic drivers in >85% of GIST. However, primary and acquired mutations in the activation loop of PDGFRα and KIT are not effectively treated by approved therapies. A phase 1 study (NCT02508532) was initiated in advanced GIST to assess the safety, PK and preliminary clinical activity of BLU-285, a potent, highly-selective oral inhibitor that targets KIT Exon 17 and PDGFRα D842 activation loop mutants.

Methods: Adult patients (pts) with unresectable GIST, who had received ≥2 kinase inhibitors including imatinib, or who had a primary PDGFRα D842 mutation regardless of prior therapy were given BLU-285 once daily on a 4-week cycle following a 3+3 escalation design, which allowed enrichment of dose levels demonstrated to be safe. Adverse events (AEs) per CTCAE, PK and plasma/tumor mutant DNA levels were assessed. Response was determined by RECIST 1.1 every 8 weeks.

Results: At a 23-SEP-2016 cutoff, 32 pts (17 PDGFRα [16 D842-mutant], 15 KIT [Exon 17 mutation confirmed in 8 of 10 with results]) have been treated with BLU-285 at doses of 30 to 400 mg/day. The median number of prior kinase inhibitors was 3 (range 0-6).

Although still in dose escalation, anti-tumor activity was seen across all dose levels. This included a reduction in tumor burden per RECIST 1.1 in 11 of 12 PDGFRα D842-mutant pts with ≥1 radiographic assessment (6 PR [4 confirmed; ˗33; ˗36; ˗42; ˗45; ˗51; ˗54%] and 6 SD [0; ˗5; ˗13; ˗21; ˗25; ˗30%]) and in 5 of 13 KIT pts (1 confirmed PR [˗62%] and 4 SD [˗2; ˗6%; ˗18%; ˗24%]). 3 of the 5 KIT pts had Exon 17 mutation in plasma and/or tumor (data pending for the other 2). Marked reductions in non-target lesions, including ascites and diffuse omental disease, were also observed. ≥10-fold reduction in circulating PDGFRα D842-mutant DNA levels were observed at C1D15, prior to radiographic response. All pts with radiographic tumor shrinkage remain on study.

BLU-285 is rapidly absorbed (Tmax 2-4 h), exposure increases linearly with dose, and half-life is >24 h supporting once daily dosing.

No dose limiting toxicities or Grade 4 or 5 BLU-285-related AEs have been reported and dose escalation continues. Most AEs were CTCAE grade 1 or 2 and the most common were nausea (38%), fatigue, peripheral edema (31% each), vomiting (28%), and constipation (22%). 8 pts discontinued treatment, all due to progressive disease; 24 remain on study with treatment durations of 2-12 cycles.

Conclusion: Current therapies do not effectively target KIT and PDGFRα activation loop mutants. BLU-285, a potent, highly-selective inhibitor of these mutants has been well tolerated and demonstrates clinical activity, including objective response in both PDGFRα D842- and KIT Exon 17-mutant GIST. These encouraging phase 1 data support expanded clinical testing of BLU-285 in both GIST subtypes.

Conflict of interest: Ownership: Employment/Equity Ownership: Beni Wolf, Mary Ellen Healy, Terri Alvarez-Diez, Hongliang Shi. Advisory Board: Michael Heinrich, Robin Jones, Patrick Schoffski, Sebastian Bauer, Margaret von Mehren, Philippe Cassier. Corporate-sponsored Research: Michael Heinrich, Sebastian Bauer, Suzanne George, Philippe Cassier, Patrick Schoffski.

 
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RESULTADOS FASE I  DCC-2618, un inhibidor de kit  y PDGFR un primer estudio en humanos.
Autores.
F. Janku , S. George, A. Razak, M. Gordon, D. Brooks, DG Flynn, M. Kaufman, J. Pitman, B. Smith, N. Somaiah, E. Gertenberger, D. Westwood, O. Rosen

Antecedentes: DCC-2618 fue diseñado para inhibir potentemente una amplia gama de mutaciones en KIT y PDGFR. El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es una enfermedad importante para lograr una prueba de concepto en el estudio FIH debido a la heterogeneidad de las mutaciones de resistencia KIT que se desarrollan en el momento de resistencia a los inhibidores de KIT aprobados (imatinib, sunitinib y regorafenib).

Métodos: Se presentan los resultados preliminares de un estudio fase I, guiada-PK estudio escalada de dosis de DCC-2618 administrado por vía oral dos veces al [28-día del ciclo (C)] a dosis de 20 mg a 150 mg a pacientes avanzados de tumores sólidos (pts) ( NCT02571036). 

Resultados: Hasta la fecha, 24 pts se han inscrito. DCC-2618 se ha administrado a los 5 niveles de dosis: 20 mg (4 pts); 30 mg (4), 50 mg (4), 100 mg (6) y 150 mg (6, inscrito después de los datos de corte, 9 Sep 2016). La evaluación de 150 mg está en curso y será evaluada. En el momento de la preparación de este resumen 14/24 pts permanecen en estudio. 

Conclusiones: DCC-2618 es bien tolerado, con un perfil de seguridad alentadora a las dosis estudiadas hasta la fecha. Las respuestas tumorales y la disminución de la fracción alelo KIT en cfDNA soportan un amplio espectro de inhibición de KIT.
texto integro y original

Background: DCC-2618 was designed to potently inhibit a broad range of mutations in KIT and PDGFR kinases. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is an important disease to achieve proof of concept in the FIH study due to the heterogeneity of KIT resistance mutations which develops at the time of resistance to approved KIT inhibitors (imatinib, sunitinib and regorafenib).

Methods: We report preliminary results of a phase I, PK-guided dose escalation study of DCC-2618 given orally BID [28-day cycle (C)] at doses from 20 mg to 150 mg to advanced solid tumor patients (pts) (NCT02571036). In GIST pts, FDG PET scans were optional to assess FDG uptake during C1. Cell free (cf) DNA was collected throughout the study. Tryptase level were monitored during initial treatment cycles.

Dose level G3/4 TEAE Tryptase levels <LLOD a
20 mg (n = 4) G3 HTNG3 Lipase (2×) 0/3
30 mg (n = 4) G3 Anemia
G4 CK elevation
G3 Hemorrhage
1/4
50 mg (n = 4) G3 Anemia (2×)
G3 Fatigue
G3 Hypokalemia
4/4
100 mg (n = 6) G3 Anemia
G3 GI Hemorrhage
G3 Hypoglycaemia
G3 Lipase
G4 Phosphate ↓
5/6

a Lower Level of Detection.

Results: To date, 24 pts have enrolled. DCC-2618 has been administered at 5 dose levels: 20 mg (4 pts); 30 mg (4), 50 mg (4), 100 mg (6) and 150 mg (6, enrolled after data cut-off 9 Sep 2016). The evaluation of 150 mg is ongoing and will be presented. At the time of abstract preparation, 14/24 pts remain on study. The most common treatment emergent (TE) AEs (>25%) included: fatigue, lipase elevation, dyspnea, anemia and decreased appetite. One dose limiting toxicity, a G3, asymptomatic lipase elevation in the 100 mg cohort was reported. All G3/4 TEAEs up to cohort 4 are summarized in the table; together with an at least possibly-related G3/4 AEs of asymptomatic G4 creatinine kinase (CK) elevation in cohort 2. Approximately dose-proportional increases in DCC-2618 exposure have been observed. The active metabolite DP-5349 was detected at a parent to metabolite ratio of 0.56 and 0.4 at 50 and 100 mg BID, respectively. The maximum tolerated dose for DCC-2618 has not yet been reached. Two pts have achieved RECIST PR: A GBM pt with co-amplification of KIT & PDGFRA with ongoing RECIST PR achieved after C10 and a KIT mutant GIST patient (Ex11/Ex17) with ongoing response at C2. Partial Metabolic Responses by EORTC criteria were observed in 7 of 7 KIT mutant GIST patients by retrospective central review. Analyses of cfDNA in GIST pts at baseline revealed established resistance mutations in 9 of 13 KIT mutant GIST pts with up to 5 secondary mutations in one pt confirming extensive tumor heterogeneity in these heavily pretreated pts. A reduction in KIT cfDNA allele frequency was observed in all 5 GIST ptsn tested.

Conclusions: DCC-2618 is well tolerated with an encouraging safety profile at the doses studied to date. The tumor responses and the decreased KIT allele fraction in cfDNA support a broad spectrum inhibition of KIT.

Conflict of interest: Ownership: Brooks DG, Flynn D, Kaufman M, Smith B, Westwood D, Rosen O. Advisory Board: Janku F, George S, Razak A, Gordon M, Somaiah N. Corporate-sponsored Research: Janku F, George S, Razak A, Gordon M, Somaiah N.

gist

Los resultados de la FASE I de los fármacos  DCC-2618 y  BLU285 presentados EL SIMPOSIUM de la EORTC en una primera lectura rápida indica que ambos compuestos tienen actividad contra GIST resistente.

Ambas drogas han sido diseñadas para bloquear las mutaciones de alta resistencia que se producen en el A-bucle de KIT (exón 17) y PDGFRA (exón 18).

Por tanto nuestro breve comentario es que ambos fármacos van a funcionar para los pacientes de GIST.

Estos resultados, sin duda van a acelerar los ensayos clínicos en fase II y III, donde se reclutaran mas pacientes y se traerán a España.

informa :

colectivogist

 

AQUÍ TODAS LAS PUBLICACIONES DEL SIMPOSIUM (sobre GIST solamente hay estas dos):

http://www.ecco-org.eu/Events/ENA2016/Searchable-Programme#anchorScpr