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Directrices de práctica clínica sobre tumores del estroma gastrointestinal: ESMO 2018

1 Jun

 

 

 

 

 

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO): http://www.esmo.org/ , ha publicado con fecha 28 de mayo de 2018 en los Annals of Oncology las Directrices de práctica clínica sobre tumores del estroma gastrointestinal.

 

Las Directrices están concebidas para proporcionar el enfoque estándar para el diagnóstico, el tratamiento y la supervivencia. Las intervenciones recomendadas pretenden corresponder a los enfoques “estándar”, de acuerdo con el consenso actual entre la comunidad multidisciplinar europea de expertos  en sarcoma.

Se proporcionan nuevos algoritmos de tratamiento con respecto al tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal local / locorregional y avanzado / metastásico.

En la elaboración de estas Directrices han participado varios miembros del Grupo Español de Investigación de Sarcomas (GEIS): http://www.grupogeis.org/.

Estas Directrices ESMO 2018, actualizan las últimas Directrices elaboradas por ESMO en el año 2014:

 

guiaesmo_gist_2014_castellano

guiaesmo_gist_2014_ingles

 

 

y por el Grupo Español de Investigación de Sarcomas (GEIS): http://www.grupogeis.org/    en el año 2017:

 

directrices-geis_2017-para-sarcomas-gastrointestinales_castellano

directrices-geis_2017-para-sarcomas-gastrointestinales_ingles

 

Desde este enlace podéis acceder a todas las Directrices/Guías publicadas en años anteriores:

 

 

https://colectivogist.wordpress.com/guia-actualizada-de-practica-clinica-para-gist

 

descarga

 

Todas las Directrices/Guías son publicadas  en inglés y traducidas al castellano por colectivogist. Junto al texto traducido podéis acceder siempre al texto original.

 

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Las Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST  son establecidas por expertos para garantizar que los pacientes reciban una atención y unas terapias adecuadas. Las Directrices Adicionales relacionadas con los fármacos  son desarrolladas por las agencias reguladoras como la  FDA  en los Estados Unidos y la  EMA  en Europa. Las Directrices relacionadas con los fármacos suelen cubrir todos los requisitos de que un fármaco está aprobado GIST.

 

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¡¡¡¡¡A TENER EN CUENTA POR PACIENTES Y CUIDADORES!!!!!

 

 

Las Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST  son establecidas por expertos para los médicos que nos tratan, para garantizar que los pacientes recibimos una atención y unas terapias adecuadas.

Para los pacientes y cuidadores, es difícil comprender en su totalidad la terminología científica con que se expresan la GUÍAS, serán nuestros doctores, los que nos aclararan todas las dudas que nuestra enfermedad nos genere.

 

 

 

 gist

DIRECTRICES ESMO/GIST/2018

 

 

 

 

Tumores del estroma gastrointestinal: guías de práctica clínica ESMO-2018 para diagnóstico, tratamiento y seguimiento.

 

 

Autores, referencias y metodología en el texto original:

 

 

https://academic.oup.com/annonc/advance-article/doi/10.1093/annonc/mdy095/5004450#

 

 

 

 

 

 

Incidencia y epidemiología

Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son tumores poco comunes, con una incidencia estimada no ajustada de alrededor de 1/100 000 / año [1]. Esto solo cubre los GIST clínicamente relevantes, ya que, si se investiga, se puede encontrar un número mucho mayor de lesiones de ≤ 1 cm de diámetro (microGIST) en el examen histopatológico del tejido del estómago en individuos de mediana edad y ancianos.

Hay una ligera prevalencia en los hombres. La edad media es de alrededor de 60-65 años, con un amplio rango. La ocurrencia en niños es muy rara. GIST pediátrico representa un subconjunto clínicamente y molecularmente distinto, marcado por predominio femenino, ausencia de mutaciones de KIT /  PDGFRA ( factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa) mutaciones frecuentes o silenciamiento de los cuatro genes que codifican las subunidades de la enzima complejo succinato deshidrogenasa (SDH), ubicación multicéntrica gástrica y posibles metástasis a los ganglios linfáticos [ 2 ].

Algunos síndromes están relacionados con GIST:

  • El síndrome de tríada de Carney, marcado por GIST gástricos, paraganglioma y condromas pulmonares (estos pueden ocurrir a diferentes edades) [ 3 ];
  • Síndrome de Carney-Stratakis, marcado por una díada de GIST y paraganglioma [ 4 , 5 ]; y
  • Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), que posiblemente conduzca a GIST de tipo salvaje (WT), a menudo multicéntrico, predominantemente localizado en el intestino delgado [6].

Las familias con mutaciones germinales autosómicas dominantes de KIT son un hallazgo extremadamente raro, que se presenta con múltiples GIST a una edad temprana, posiblemente junto con otras características asociadas tales como máculas pigmentadas de la piel, urticaria pigmentosa e hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal en la pared intestinal.

 

Diagnóstico y patología / biología molecular

Cuando se detectan pequeños nódulos esofagogástricos o duodenales (menores) <2 cm de tamaño, la biopsia endoscópica puede ser difícil y la escisión laparoscópica / laparotómica puede ser la única forma de hacer un diagnóstico histológico. Muchos de estos nódulos pequeños, si se diagnostican como GIST, serán de bajo riesgo o entidades cuya importancia clínica sigue sin estar clara. Por lo tanto, el abordaje estándar para pacientes con nódulos esofagogástricos o duodenales <2 cm es la evaluación ecográfica endoscópica y luego el seguimiento, reservando la escisión para pacientes cuyo tumor aumenta de tamaño o se vuelve sintomático [IV, C]. Como opción, el paciente puede optar por someterse a una evaluación histológica, también en función de la edad, la esperanza de vida y las comorbilidades. Si el seguimiento es la opción, falta una política de vigilancia óptima basada en la evidencia.

En un pequeño GIST probado histológicamente, el tratamiento estándar es la excisión, a menos que se espere una mayor morbilidad. Alternativamente, en el caso de un posible GIST de bajo riesgo en la biopsia, la decisión puede tomarse con el paciente para el seguimiento de la lesión. Sin embargo, una excepción es el abordaje estándar de los nódulos rectales representados por biopsia o escisión después de la evaluación por ultrasonido endorrectal y la resonancia magnética (RM) pélvica, independientemente del tamaño del tumor y la tasa mitótica. De hecho, el riesgo de progresión de un GIST clínicamente significativo en este sitio es mayor, su pronóstico es significativamente peor en comparación con la mayoría de los GIST gástricos y las implicaciones locales para la cirugía son más críticas. Una política de seguimiento puede ser una opción, para ser discutida con el paciente, en el caso de lesiones pequeñas y siempre que el riesgo quirúrgico sea particularmente alto (comorbilidades, edad, etc.).

El abordaje estándar para los tumores con un tamaño (mayor) ≥ 2 cm es la biopsia / escisión, ya que se asocia con un mayor riesgo de progresión si se confirma como GIST [IV, C]. Si hay un nódulo abdominal no apto para la evaluación endoscópica, la extirpación laparoscópica / laparotómica es el enfoque estándar. Si hay una masa, especialmente si la cirugía es una resección multivisceral, las biopsias múltiples con aguja gruesa son el método estándar. Deben obtenerse mediante guía ecográfica endoscópica o mediante un abordaje percutáneo guiado por tomografía computarizada (TC). Esto puede permitir al cirujano planificar el mejor abordaje de acuerdo con el diagnóstico histológico y evitar la cirugía para enfermedades que podrían no ser beneficiosas (p. Ej., Linfomas, fibromatosis mesentérica y tumores de células germinales). El riesgo de contaminación peritoneal es insignificante si el procedimiento se lleva a cabo correctamente. Además, las lesiones en riesgo a este respecto (p. Ej., Masas quísticas) solo deben biopsiarse en centros especializados. La extirpación laparoscópica / laparotómica inmediata es una opción individualizada, especialmente si la cirugía es limitada. Si un paciente presenta una enfermedad metastásica obvia, basta una biopsia del foco metastásico y el paciente generalmente no necesita una laparotomía para fines de diagnóstico. La muestra tumoral se debe fijar en formalina tamponada al 4% (no se debe usar fijador de Bouin, ya que previene el análisis molecular).

Patológicamente, el diagnóstico de GIST se basa en la morfología y la inmunohistoquímica, siendo este último positivo para CD117 (KIT) y / o DOG1 (ver Tabla 1) [7, 8]. Una proporción de GIST (en el rango del 5%) es CD117-negativoEl recuento mitótico tiene un valor pronóstico y debe expresarse como el número de mitosis en un área total de 5 mm 2 [que reemplaza al área anterior de 50 campos de alta potencia (HPF)]El análisis mutacional para mutaciones conocidas que involucran KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, si es dudoso (particularmente en casos poco frecuentes de GIST sospechoso para CD117 / DOG1). El análisis mutacional tiene un valor predictivo para la sensibilidad a la terapia molecular dirigida y al valor pronóstico. Su inclusión en el estudio diagnóstico de todos los GIST debería considerarse una práctica estándar [II, A] (con la posible exclusión de los GIST no rectales (menores) <2 cm, que muy probablemente nunca serán candidatos para recibir tratamiento médico). La centralización del análisis mutacional en un laboratorio inscrito en un programa externo de garantía de calidad y con experiencia en la enfermedad puede ser útil. El diagnóstico patológico centralizado se recomienda más para GIST WT, para confirmar el diagnóstico de GIST con un patólogo experto en un centro de referencia. En  GIST WT, la inmunohistoquímica para SDHB se realiza para identificar GIST deficientes en SDH. En el GIST cuádruple negativo (KIT / PDGFRA / BRAF / SDH), debe excluirse un síndrome NF1 subyacente no reconocido [9]. Se fomenta la recolección de tejido fresco congelado, para permitir que se realicen nuevas evaluaciones de patología molecular en una etapa posterior. Se debe buscar el consentimiento informado para el almacenamiento del tumor (siguiendo las pautas locales e internacionales), lo que permite posteriores análisis e investigaciones.

 

Tabla 1.

Tabla de sinopsis de medicina personalizada

Biomarcador  Método  Utilizar  LoE  GoR 
Índice mitótico  Patología  Clasificación de la enfermedad Relevancia pronóstica Utilizada para decisiones de tratamiento médico  IV  UN 
KIT / PDGFRA / BRAF  Secuenciación de Sanger o NGS  Clasificación de la enfermedad Relevancia pronóstica Relevancia predictiva Utilizado para las decisiones de tratamiento médico Actualmente accionable / orientable  yo  UN 
SDH  IHC  Clasificación de la enfermedad Relevancia pronóstica Relevancia predictiva Utilizado para las decisiones de tratamiento médico  III  UN 
GoR, grado de recomendación; IHC, inmunohistoquímica; LoE, nivel de evidencia; NGS, secuenciación de próxima generación; PDGFRA, receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas; SDH, succinato deshidrogenasa.

 

 

Table 1. (ORIGINAL)

Personalised medicine synopsis table

Biomarker  Method  Use  LoE  GoR 
Mitotic index Pathology Disease classification Prognostic relevance Used for medical treatment decisions IV A
KIT/PDGFRA/ BRAF Sanger sequencing or NGS Disease classification Prognostic relevance Predictive relevance Used for medical treatment decisions Currently actionable/ targetable I A
SDH IHC Disease classification Prognostic relevance Predictive relevance Used for medical treatment decisions III A
GoR, grade of recommendation; IHC, immunohistochemistry; LoE, level of evidence; NGS, next generation sequencing; PDGFRA, platelet-derived growth factor receptor alpha; SDH, succinate dehydrogenase.

Se necesita planificación de tratamiento multidisciplinario, que incluya patólogos, radiólogos, cirujanos y oncólogos médicos, así como gastroenterólogos, especialistas en medicina nuclear, etc., según corresponda. La gestión debe llevarse a cabo en centros de referencia para sarcomas y GIST y / o en redes de referencia que comparten experiencia multidisciplinaria y tratan a un gran número de pacientes anualmente.

Estadificación y evaluación de riesgos

La clasificación revisada de la Unión para el Control Internacional del Cáncer de tumores, ganglios y metástasis de tumores malignos (UICC TNM 8), incorpora los principales factores de pronóstico en GIST (ver Tabla 2) [10].

Tabla 2.

Factores pronósticos para GIST UICC TNM 8 (modificado a partir de [10])

Factores pronósticos  Tumor relacionado  Relacionado con el host  Medio ambiente relacionado 
Esencial ·         Sitio anatómico

·         Tipo histológico

·         Tamaño del tumor

·         Profundidad de invasión

·         Grado (bien a pobremente diferenciado)

·         Categoría M

·         Tasa mitótica

 

Adicional  ·         Presencia de la mutación KIT

·         Sitio

·          Mutación en el gen KIT o PDGFRA

·         Márgenes de resección quirúrgica

·         Estado de presentación (primario versus recurrencia)

 

·         NF1

·         Años

 

Calidad de la cirugía
Nuevo y prometedor  ·         TP53

·         Ki-67

·         Hipoxia tumoral

 

GIST, tumor del estroma gastrointestinal; NF1, neurofibromatosis tipo 1; PDGFRA, factor de crecimiento alfa derivado de plaquetas; TNM, tumor, nodo, metástasis; TP53, proteína tumoral 53; UICC, Unión para el Control Internacional del Cáncer.
Modificado de [10] con el permiso de John Wiley & Sons, Inc.

 

Table 2. (ORIGINAL)

Prognostic factors for GIST UICC TNM 8 (modified from [10])

Prognostic factors  Tumour related  Host related  Environment related 
Essential ·         Anatomical site

·         Histological type

·         Size of tumour

·         Depth of invasion

·         Grade (well to poorly differentiated)

·         M category

·         Mitotic rate

 

Additional ·         Presence of KIT mutation

·         Mutational site in KIT or PDGFRA gene

·         Surgical resection margins

·         Presentation status (primary versus recurrence)

 

·         NF1

·         Age

 

Quality of surgery
New and promising ·         TP53

·         Ki‐67

·         Tumour hypoxia

 

GIST, gastrointestinal stromal tumour; NF1, neurofibromatosis type 1; PDGFRA, platelet-derived growth factor alpha; TNM, tumour, node, metastasis; TP53, tumour protein 53; UICC, Union for International Cancer Control.
Modified from [10] with permission from John Wiley & Sons, Inc.

 

 

Los factores pronósticos son la tasa mitótica, el tamaño del tumor y el sitio del tumor (los GIST gástricos tienen un mejor pronóstico que los GIST del intestino delgado o los GIST rectales). La rotura del tumor es un factor pronóstico adverso adicional y debe registrarse, independientemente de si se realizó antes o durante la cirugía. El estado mutacional no se ha incorporado en ninguna clasificación de riesgo en la actualidad, aunque algunos genotipos tienen una historia natural distinta y, sobre todo los GIST WT tienen presentaciones clínicas y curso peculiare. El GIST localizado con la mutación PDGFR D842V generalmente se asocia con un buen pronóstico y resistencia al imatinib.

Se han propuesto varias clasificaciones de riesgo. Una clasificación de riesgo ampliamente utilizada fue propuesta por el Armed Forces Institute of Pathology, que incorpora el recuento mitótico primario, el tamaño del tumor y el sitio del tumor, es decir, los tres principales factores pronósticos en los GIST localizados [11, 12]. Se ha desarrollado un nomograma que utiliza los tres criterios en otra serie [13]] Al usar estas herramientas, es importante apreciar que el índice mitótico y el tamaño del tumor son variables continuas no lineales, por lo que los umbrales se interpretan de forma inteligente. Los mapas de contorno pronóstico se generaron a través de un grupo de series de pacientes con GIST no tratados con terapia adyuvante, que incorporan el índice mitótico y el tamaño tumoral como variables continuas no lineales, mientras que la ruptura del tumor se considera además del sitio del tumor [ 14 ]. Han sido validados contra una serie de referencia.

Los procedimientos de estadificación consideran que la mayoría de las recaídas afectan el peritoneo y el hígadoLa exploración con contraste abdominal y la exploración pélvica pélvica es la investigación de elección para la estadificación y el seguimiento. La resonancia magnética puede ser una alternativa. Para los GIST rectales, la MRI proporciona una mejor información de estadificación preoperatoria. La tomografía computarizada del tórax y las pruebas de laboratorio de rutina complementan el estudio de estadificación del paciente asintomático. La evaluación de la captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) mediante una tomografía por emisión de positrones con FDG (PET) o FDG-PET-CT / MRI es útil principalmente cuando la detección temprana de la respuesta tumoral a la terapia molecular dirigida es de especial interés

 

 

Manejo de enfermedad local / locorregional

(ver figura 1)

 

El tratamiento estándar de los GIST localizados es la extirpación quirúrgica completa de la lesión, sin disección de los ganglios linfáticos clínicamente negativos [III, A]. Si se planea la escisión laparoscópica, la técnica debe seguir los principios de la cirugía oncológica [III, A] [15] Un abordaje laparoscópico se desaconseja claramente en pacientes que tienen tumores grandes, debido al riesgo de ruptura del tumor, que se asocia con un riesgo muy alto de recaída. El objetivo es la escisión R0 (es decir, una escisión cuyos márgenes están libres de células tumorales). Cuando la cirugía R0 implica secuelas funcionales importantes, y el tratamiento médico preoperatorio no es efectivo, se puede tomar la decisión con el paciente de aceptar los posibles márgenes R1 (microscópicamente positivos) [IV, B]. Esto es aún más aceptable para las lesiones de bajo riesgo, dada la falta de una demostración formal de que la cirugía R1 se asocia con una peor supervivencia general (SG). Si ya se realizó la escisión de R1, la reexcisión puede ser una opción, siempre que se pueda encontrar el sitio original de la lesión y no se prevean secuelas funcionales importantes.

 

 

 

 

Figura 1.

 F1

 

 Ver diapositiva de descarga grande

 

 

Gestión de GIST local / locorregional. GIST, tumor del estroma gastrointestinal; R0, sin tumor residual; R1, tumor residual microscópico.

 

El riesgo de recaída puede ser sustancial, según lo definido por las clasificaciones de riesgo disponibles. El tratamiento adyuvante con imatinib durante 3 años se asoció con una supervivencia libre de recaída (RFS) y la ventaja de la SG en comparación con 1 año de tratamiento en pacientes de alto riesgo en un ensayo aleatorizado [16]. Anteriormente, un ensayo controlado con placebo demostró que el imatinib administrado por una duración planificada de 1 año puede prolongar la RFS en los GIST localizados que tienen un diámetro ≥ 3 cm con una resección macroscópicamente completa [17]. Por lo tanto, la terapia adyuvante con imatinib durante 3 años es el tratamiento estándar para pacientes con un riesgo significativo de recaída [I, A]. Se necesita un proceso compartido de toma de decisiones cuando el riesgo es intermedio [18] Se están llevando a cabo estudios clínicos aleatorizados para evaluar las duraciones más prolongadas de la terapia adyuvante en los GIST.

El beneficio asociado con el imatinib adyuvante puede variar según el tipo de mutación KIT / PDGFRA, siendo mayor en pacientes con mutaciones por deleción del exón 11 KIT [19, 20]. El análisis mutacional es crítico para tomar una decisión clínica sobre la terapia adyuvante. Existe consenso en que los GIST modificados con PDGFRA D842V no deben tratarse con ninguna terapia adyuvante, dada la falta de sensibilidad de este genotipo tanto in vitro como in vivo [IV, D]. Teniendo en cuenta los datos que respaldan el uso de una dosis más alta de imatinib (800 mg diarios) en el caso de mutación KIT exón 9  en el GIST avanzado, algunos médicos expertos prefieren usar esta dosis incluso en el entorno adyuvante para este genotipo [II, B] [ 21-23 ]. Las restricciones reglamentarias pueden limitar esta práctica, que actualmente no es compatible con la configuración de adyuvantes mediante ensayos controlados.

Con respecto a los llamados GIST WT KIT / PDGFRA / BRAF, existe un consenso para evitar el tratamiento adyuvante en los GIST negativos relacionados con NF1 y SDH [IV, D]. Esto refleja su falta de sensibilidad al imatinib y otros inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) aprobados en el contexto avanzado, así como a su peculiar historia natural, que a menudo es más indolente. Sin embargo, los análisis de subgrupos de los ensayos aleatorios disponibles son demasiado limitados para proporcionar evidencia suficiente. La cooperación europea e internacional sería vital para determinar las mejores prácticas en el GIST pediátrico extremadamente raro.

En caso de ruptura del tumor en el momento de la cirugía, hay un derrame de células tumorales en la cavidad peritoneal; por lo tanto, se puede suponer que existe una enfermedad peritoneal oculta. Esto pone al paciente en un riesgo muy alto de recaída peritoneal [24]. Por lo tanto, estos pacientes deben considerarse para terapia con imatinib [IV, A]. La duración óptima del tratamiento en estos casos es desconocida, dada la incertidumbre de si estas células se deben considerar como metastásicas.

Si la cirugía R0 no es factible, o podría lograrse mediante una menor cirugía de mutilación / preservación de función en el caso de la reducción volumétrica (esto incluye la gastrectomía total y todos los demás procedimientos importantes), el pretratamiento con imatinib es estándar [III, A] [25, 26]. Este también puede ser el caso si el cirujano cree que la resección quirúrgica es más segura después de la citorreducción (por ejemplo, el riesgo de hemorragia y la ruptura del tumor se reduce). Una deficiencia puede ser la falta de conteo mitótico confiable para una estratificación de riesgo precisa para la terapia adyuvante postoperatoria. Se recomienda una biopsia con análisis histológicos y mutacionales para confirmar el diagnóstico histológico, para excluir genotipos resistentes a la terapia con imatinib (p. Ej., PDGFRA D842V).mutaciones) y para proponer la dosis de 800 mg de imatinib para mutaciones de KIT exón 9 menos sensiblesDespués de la respuesta tumoral máxima, generalmente después de 6-12 meses, se lleva a cabo la cirugía. Se requiere una evaluación temprana de la respuesta tumoral para evitar retrasar la cirugía en el caso de una enfermedad que no responde. Las imágenes funcionales permiten evaluar la respuesta tumoral muy rápidamente, en pocas semanas, particularmente en ausencia de análisis mutacional. Existen datos limitados para guiar al médico sobre cuándo suspender el tratamiento con imatinib antes de la cirugía; sin embargo, se puede detener con seguridad unos días o incluso un día antes de la cirugía y se puede reanudar rápidamente cuando el paciente se recupera de la cirugía.

 

 

 

Manejo de enfermedad avanzada / metastásica

(ver Figura 2)

 

El imatinib es el tratamiento estándar para la enfermedad localmente avanzada inoperable y metastásica [I, A] [27-30], así como para los pacientes tratados previamente con imatinib adyuvante que no recidivaron mientras lo recibían. Imatinib es también el tratamiento estándar para pacientes con enfermedad metastásica a los que se les han extirpado todas las lesiones quirúrgicamente, aunque no se recomienda la cirugía como enfoque primario en el entorno metastásico. La dosis estándar de imatinib es de 400 mg diarios [I, A]. Sin embargo, los datos han demostrado que los pacientes con tumores que albergan la mutación KIT exón 9 tienen una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) en un nivel de dosis más elevado, es decir, 800 mg diarios, que se mantiene como tratamiento estándar en este subgrupo [III, B ] [ 31 ]. Pacientes con unLamutación PDGFRA D842V generalmente es insensible al imatinib [32] y a otros TKI y, por lo tanto, son candidatos para estudios clínicos sobre nuevos agentes dirigidos a esta mutación. Es dudoso que los pacientes con el denominado GIST WT SDH-deficiente se beneficien de TKI disponibles, aunque hay informes de actividad de sunitinib [33].

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2.

F2

 

Ver diapositiva de descarga grande

Manejo de GIST avanzado / metastásico. Se puede considerar una cirugía de progresión limitada. b Si se trató previamente con 400 mg de imatinib. BSC, la mejor atención de apoyo; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; PD, enfermedad progresiva; PR, respuesta parcial; SD, enfermedad estable; TKI, inhibidor de tirosina quinasa.

 

 

 

En el contexto metastásico, el tratamiento con imatinib debe continuarse indefinidamente, ya que la interrupción del tratamiento generalmente es seguida por una progresión tumoral relativamente rápida, incluso cuando las lesiones han sido previamente extirpadas quirúrgicamente [I, A] [ 34 ]] Cuando se inicia el tratamiento, se debe alertar al paciente sobre la importancia de cumplir con la terapia, así como sobre las interacciones con medicamentos y alimentos concomitantes, y las mejores formas de manejar los efectos secundarios. La intensidad de la dosis debe mantenerse mediante un tratamiento adecuado de los efectos secundarios, y se debe aplicar una política correcta de reducciones de la dosis e interrupciones en el caso de una toxicidad excesiva y persistente. Los datos retrospectivos sugieren que los niveles plasmáticos subóptimos de imatinib se asocian con un peor resultado, aunque nunca se ha establecido una correlación con el resultado prospectivo [35].] Además de su uso potencial para adaptar la dosis de imatinib, la evaluación del nivel plasmático puede ser útil en el caso de: (i) pacientes que reciben medicamentos concomitantes que los ponen en riesgo de interacciones importantes o pacientes con resecciones quirúrgicas previas capaces de disminuir los niveles plasmáticos; (ii) toxicidades inesperadas observadas; y (iii) progresión en 400 mg, para llevar racionalmente al médico a aumentar la dosis a 800 mg diarios.

Se debe llevar a cabo una monitorización estrecha de la respuesta tumoral en las primeras fases del tratamiento. El seguimiento debe continuarse durante todo el tratamiento, ya que el riesgo de progresión secundaria persiste con el tiempo. Se ha demostrado que la extirpación completa de la enfermedad metastásica residual se asocia con un buen pronóstico, siempre que el paciente responda a imatinib, pero nunca se ha demostrado prospectivamente si esto se debe a cirugía o a la selección del paciente [36-39]. Los ensayos aleatorizados no demostraron ser factibles (se suspendieron temprano debido a la acumulación lenta), excepto en un pequeño ensayo positivo en el que todos los pacientes tenían enfermedad peritoneal [40].] Por lo tanto, la opción quirúrgica debe individualizarse después de tomar la decisión con el paciente en caso de incertidumbre [III, C]. La extirpación quirúrgica de la enfermedad progresiva no ha sido beneficiosa en series retrospectivas publicadas, pero la cirugía de progresión limitada, como el “nódulo dentro de una masa”, se ha asociado con una SLP en el mismo rango que para el tratamiento de segunda línea con sunitinib. Por lo tanto, esta puede ser una opción paliativa para un paciente individual con progresión limitada, mientras continúe con imatinib [IV, C]. Se pueden seleccionar procedimientos no quirúrgicos (por ejemplo, tratamiento local, como ablaciones o radioterapia paliativa). En el caso de progresión tumoral en 400 mg, una opción puede ser aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios [III, B], con la excepción de las mutaciones insensibles (si se trata con la dosis más baja) [27-30]. La escalada de dosis es particularmente útil en el caso de un GIST mutado del exón 9 de KIT (si no se seleccionó una dosis mayor desde el principio), posiblemente en el caso de cambios en la farmacocinética del fármaco a lo largo del tiempo o en el caso de algunas alteraciones moleculares secundarias. La progresión falsa en las imágenes debe descartarse debido a los patrones de respuesta (ver a continuación). Además, se debe descartar el incumplimiento del paciente como posible causa de progresión tumoral, así como las interacciones medicamentosas con medicamentos concomitantes.

En el caso de progresión confirmada o intolerancia poco frecuente al imatinib (después de intentar controlar los efectos secundarios mediante asesoramiento de expertos, aprovechar las reducciones de dosis y posiblemente la evaluación del nivel plasmático), el tratamiento estándar de segunda línea es otro TKI, sunitinib [I, A] [ 41 ] . El fármaco se demostró eficaz en términos de SLP después de un régimen de “4 semanas con / 2 semanas de descanso”. Los datos han demostrado que un régimen oral diario dosificado continuamente con una dosis diaria más baja (37,5 mg) es eficaz y bien tolerado, aunque no se ha llevado a cabo ninguna comparación formal dentro de un ensayo clínico aleatorizado [ 42 ]. Por lo tanto, este cronograma podría considerarse una opción individualizada [III, C].

Después de la progresión confirmada en sunitinib, un ensayo prospectivo controlado con placebo aleatorizado demostró que el regorafenib, a la dosis de 160 mg diarios durante 3 de cada 4 semanas, puede prolongar significativamente la SLP. Esta terapia, cuando se vuelve rutinariamente disponible, es por lo tanto una terapia estándar de tercera línea para pacientes que progresan o no responden a imatinib y sunitinib [I, A] [ 43 ].

Los pacientes con un GIST metastásico deben considerarse para la participación en ensayos clínicos de nuevas terapias o combinaciones. Existen pruebas controladas de que los pacientes que ya han progresado con imatinib pueden beneficiarse cuando vuelven a ser desafiados con el mismo medicamento [44].] Asimismo, existe evidencia de que continuar un tratamiento con TKI, incluso en el caso de enfermedad progresiva, puede ralentizar la progresión en lugar de detenerla (si no hay otra opción disponible en ese momento), al menos en una proporción de pacientes con una progresión lenta. Por lo tanto, la reexposición o la continuación del tratamiento más allá de la progresión con imatinib al que el paciente ya ha estado expuesto es una opción [II, B]. Por otro lado, se debe desalentar el uso de combinaciones de TKI fuera de los estudios clínicos, debido a la posibilidad de una considerable toxicidad. Varios TKI se han probado en ensayos de fase II no controlados en pacientes resistentes a imatinib, con observaciones de actividad en solo una fracción del total de pacientes.

 

Evaluación de respuesta

 

La evaluación de la respuesta es compleja, y la progresión temprana, en particular, debe ser confirmada por un equipo experimentado. La actividad antitumoral se traduce en la reducción del tumor en la mayoría de los pacientes, pero algunos pacientes pueden mostrar cambios solo en la densidad del tumor en la tomografía computarizada, o estos cambios pueden preceder a la retracción tardía del tumor. Estos cambios en la apariencia radiológica del tumor deben considerarse como la respuesta tumoral. Incluso un aumento en el tamaño del tumor puede ser indicativo de la respuesta tumoral si la densidad del tumor en la TC disminuye [45].] La “apariencia” de nuevas lesiones también podría deberse a la detección más fácil de tumores menos densos. Por lo tanto, tanto el tamaño tumoral como la densidad tumoral en la tomografía computarizada, o los cambios consistentes en la RM o la ecografía con contraste, se deben considerar como criterios para la respuesta tumoral. Una gammagrafía con FDG-PET ha demostrado ser altamente sensible en la evaluación temprana de la respuesta tumoral y puede ser útil en casos donde hay dudas o cuando la predicción temprana de la respuesta es particularmente útil (p. Ej., Tratamientos citorreductores preoperatorios) [46 ]. Sin embargo, una pequeña proporción de GIST no tiene captación de FDG. La ausencia de progresión tumoral después de 6 meses de tratamiento también se considera una respuesta tumoral [47] Por otro lado, la progresión del tumor puede no ir acompañada de cambios en el tamaño del tumor. De hecho, algún aumento en la densidad tumoral dentro de las lesiones tumorales puede ser indicativo de progresión del tumor. Un patrón de progresión típico es el “nódulo dentro de la masa”, por el cual una parte de la lesión que responde se vuelve hiperdensa [48].

 

Seguimiento

No hay datos publicados que indiquen la política óptima de seguimiento de rutina de los pacientes tratados quirúrgicamente con enfermedad localizada. Las recaídas ocurren más a menudo en el hígado y / o el peritoneo (otros sitios de metástasis, incluidas las lesiones óseas y otros sitios, pueden ser menos raros a lo largo del curso de la enfermedad metastásica tratada con varias líneas de terapia). La tasa mitótica probablemente afecte la velocidad a la que ocurren las recaídas. La evaluación del riesgo basada en el recuento mitótico, el tamaño del tumor y el sitio del tumor puede ser útil para elegir la política de seguimiento de rutina. Los pacientes de alto riesgo generalmente tienen una recaída dentro de 1-3 años desde el final de la terapia adyuvante. Los pacientes de bajo riesgo pueden tener una recaída más tarde, aunque esto es mucho menos probable. Los horarios de seguimiento de rutina difieren entre las instituciones.

Los horarios óptimos de seguimiento no se conocen. Como ejemplo, en algunas instituciones, los pacientes de alto riesgo se someten a un seguimiento de rutina con una tomografía computarizada abdominal o una resonancia magnética cada 3 a 6 meses durante 3 años durante la terapia adyuvante (con un seguimiento clínico más estricto debido a la necesidad de administrar los efectos secundarios de la terapia adyuvante), a menos que esté contraindicado, luego del cese de la terapia adyuvante cada 3 meses durante 2 años, luego cada 6 meses hasta 5 años después de suspender la terapia adyuvante y anualmente durante 5 años adicionales.

Para tumores de bajo riesgo, se desconoce la utilidad de un seguimiento de rutina; si se selecciona, esto se puede llevar a cabo con una tomografía computarizada o una resonancia magnética abdominal, por ejemplo, cada 6-12 meses durante 5 años.

Los GIST de muy bajo riesgo probablemente no requieran un seguimiento de rutina, aunque el riesgo no es cero. La exposición a los rayos X es un factor a considerar, especialmente en los GIST de bajo riesgo, siendo la MRI abdominal una alternativa [49].

 

Tabla 3.

 

Resumen de recomendaciones

 

Diagnóstico y patología / biología molecular

·         La evaluación endoscópica con ultrasonido y luego el seguimiento es el abordaje estándar para pacientes con nódulos esofagogástricos o duodenales menores de <2 cm [IV, C]

·         La biopsia / escisión es el abordaje estándar para tumores de tamaño mayores de≥ 2 cm [IV, C]

·         La inclusión del análisis mutacional en el estudio diagnóstico de todos los GIST debe considerarse una práctica estándar [II, A] (con la posible exclusión de los GIST no rectales <2 cm)

 

Manejo de enfermedades locales / locorregionales

·         El tratamiento estándar de los GIST localizados es la extirpación quirúrgica completa de la lesión, sin disección de los ganglios linfáticos clínicamente negativos [III, A]

·         Si se planea la escisión laparoscópica, la técnica debe seguir los principios de la cirugía oncológica [III, A]

·         Cuando la cirugía R0 implica secuelas funcionales importantes, y el tratamiento médico preoperatorio no es efectivo, se puede tomar la decisión con el paciente de aceptar una posible resección R1 [IV, B]

·         La terapia adyuvante con imatinib durante 3 años es el tratamiento estándar de pacientes con riesgo significativo de recaída [I, A]

·         Los GIST modificados con PDGFRA D842V no deben tratarse con imatinib adyuvante [IV, D]

·         Debe evitarse el tratamiento adyuvante en los GIST negativos relacionados con expresión NF1 y SDH [IV, D]

·         Los pacientes con un riesgo muy alto de recaída peritoneal (en caso de ruptura del tumor en el momento de la cirugía) deben considerarse para la terapia con imatinib [IV, A]

·         Si la cirugía R0 sin secuelas importantes esperadas no es factible, el pretratamiento con imatinib es estándar [III, A]

 

Manejo de enfermedad avanzada / metastásica

·         Imatinib es el tratamiento estándar de la enfermedad localmente avanzada inoperable y metastásica [I, A]

·         Imatinib es también el tratamiento estándar para pacientes con enfermedad metastásica a los que se les han extirpado todas las lesiones quirúrgicamente, aunque no se recomienda la cirugía como enfoque primario en el entorno metastásico. La dosis estándar de imatinib es de 400 mg al día [I, A]

·         El tratamiento estándar de pacientes con mutación del exón 9 de KIT es de 800 mg al día de imatinib [III, B]

·         En el entorno metastásico, el tratamiento con imatinib debe continuarse indefinidamente, a menos que la intolerancia o la solicitud específica del paciente interrumpa [I, A]

·         La cirugía de enfermedad metastásica residual debe individualizarse después de tomar la decisión con el paciente en caso de incertidumbre [III, C]

·         La extirpación quirúrgica de la enfermedad progresiva se debe considerar para un paciente individual con progresión limitada, mientras se continúa con imatinib [IV, C]

·         En el caso de progresión tumoral con 400 mg de imatinib, la dosis puede aumentarse a 800 mg diarios [III, B] (con la excepción de las mutaciones insensibles)

·         En el caso de progresión confirmada o intolerancia poco frecuente al imatinib, el tratamiento estándar de segunda línea es sunitinib [I, A]

·         Regorafenib, a la dosis de 160 mg al día durante 3 de cada 4 semanas, es la terapia estándar de tercera línea para pacientes que progresan o no responden a imatinib y sunitinib [I, A]

·         El reto o la continuación del tratamiento más allá de la progresión con imatinib al que el paciente ya ha estado expuesto es una opción [II, B]

 

GIST, tumor del estroma gastrointestinal; NF1, neurofibromatosis tipo 1; PDGFRA, factor de crecimiento alfa derivado de plaquetas; R0, sin tumor residual; R1, tumor residual microscópico; SDH, succinato deshidrogenasa.

Tabla 4.

Niveles de evidencia y grados de recomendación (adaptado de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos – Sistema de Calificación del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos a)

Niveles de evidencia
yo 

Evidencia de al menos un gran ensayo aleatorizado y controlado de buena calidad metodológica (bajo potencial de sesgo) o metanálisis de ensayos aleatorios bien realizados sin heterogeneidad

II  Pequeños ensayos aleatorios o grandes ensayos aleatorizados con sospecha de sesgo (calidad metodológica más baja) o metanálisis de dichos ensayos o de ensayos con heterogeneidad demostrada
III  Estudios prospectivos de cohorte
IV  Estudios de cohortes retrospectivos o estudios de casos y controles
Estudios sin grupo de control, informes de casos, opiniones de expertos
 

Grados de recomendación

UN  Se recomienda fuertemente evidencia de eficacia con un beneficio clínico sustancial
segundo  Evidencia fuerte o moderada para la eficacia pero con un beneficio clínico limitado, generalmente recomendado
do  La evidencia insuficiente de eficacia o beneficio no supera el riesgo o las desventajas (eventos adversos, costos, …), opcional
re  Evidencia moderada contra la eficacia o para un resultado adverso, generalmente no recomendado
mi 

Evidencia sólida contra la eficacia o para un resultado adverso, nunca recomendado

Un                 Con el permiso de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América [ 50 ]

 

Autores, referencias y metodología en el texto original:

 

 

https://academic.oup.com/annonc/advance-article/doi/10.1093/annonc/mdy095/5004450#

 

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La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), es la principal organización profesional europea que representa a los oncólogos médicos.

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) es la organización profesional líder en Europa comprometida con el avance de la especialidad de oncología médica y la promoción de un enfoque multidisciplinar para el tratamiento y la atención del cáncer.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST(2016), elaborada por GEIS/SEOM

7 Dic

 

 


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El Grupo Español de Investigación en Sarcomas(GEIS) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) acaban de publicar en la revista digital Oncología Clínica y Traslacional de diciembre de el año 2016, Volumen 18, Número 12 , pp 1221-1228, una actualización de la Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST.

La Guía se ha publicado en inglés y desde colectivogist hemos traducido un amplio resumen al castellano, también publicamos el texto original en inglés.

Por otra parte desde esta página podéis acceder a las últimas Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST, elaboradas por la ESMO y GEIS.

Todas las GUÍAS se publican en inglés y desde colectivogist hacemos un amplio resumen de ellas en castellano, publicando siempre el texto original en inglés.

 

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Las Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST  son establecidas por expertos para garantizar que los pacientes reciban una atención y unas terapias adecuadas. Las Directrices Adicionales relacionadas con los fármacos  son desarrolladas por las agencias reguladoras como la  FDA  en los Estados Unidos y la  EMA  en Europa. Las Directrices relacionadas con los fármacos suelen cubrir todos los requisitos de que un fármaco está aprobado GIST.

 

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 ¡¡¡¡¡A TENER EN CUENTA POR PACIENTES Y CUIDADORES!!!!!

Las Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST  son establecidas por expertos para los médicos que nos tratan, para garantizar que los pacientes recibimos una atención y unas terapias adecuadas.

Para los pacientes y cuidadores, es difícil comprender en su totalidad la terminología científica con que se expresan la GUÍAS, serán nuestros doctores, los que nos aclararan todas las dudas que nuestra enfermedad nos genere.

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Para los pacientes en Europa, las pautas de tratamiento son escritas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO):  http://www.esmo.org/

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Desde estos enlaces puedes acceder a las Guías de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de GIST elaboradas por la ESMO:

 

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Para los pacientes en España, las pautas de tratamiento son escritas por el Grupo Español de Investigación de Sarcomas (GEIS): http://www.grupogeis.org/ , que también colaboran en la redacción de las Guias de la ESMO.

 

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Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST(2016), elaborada por GEIS/SEOM

 

El Grupo Español de Investigación en Sarcomas(GEIS) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) acaban de publicar en la revista digital Oncología Clínica y Traslacional de diciembre de el año 2016, Volumen 18, Número 12 , pp 1221-1228, una actualización de la Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de GIST.

La Guía se ha publicado en inglés y desde colectivogist hemos traducido un amplio resumen al castellano, también publicamos el texto original en inglés.

 

 

Autores

A. Poveda1 • V. Martinez2 • C. Serrano3 • I. Sevilla4 • M. J. Lecumberri5 • R. D. de Beveridge6 • A. Estival7 • D. Vicente8 • J. Rubio´9 • J. Martin-Broto10

1 Department of Medical Oncology, Instituto Valenciano de Oncologı´a, IVO, Valencia, Spain

2 Department of Medical Oncology, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain

3Department of Medical Oncology, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Spain

4 Investigación Clínica y Traslacional en Cáncer, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga (IBIMA), Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria de Málaga, Maálaga, Spain

5 Department of Medical Oncology, Complejo Hospitalario de Navarra, Navarre, Spain

6 Musculoskeletal and Gastric Tumor Unit, Department of Medical Oncology, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
7 Department of Medical Oncology, Instituto Catalán de Oncología, ICO-Badalona, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain
8 Department of Medical Oncology, Hospital Universitario Virgen Macarena, Badalona, Spain
9 Department of Medical Oncology, Instituto Catalán de Oncologı´a, ICO-Girona, Hospital Josep Trueta, Girona, Spain
10 Department of Medical Oncology and Insituto de Biomedicina, IBIS, Hospital Universitario Virgen del Rocio, Av. Manuel Siurot, s/n, 41013 Sevilla, Spain

 

 

Abstracto

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más comunes del tracto digestivo, y esta enfermedad ha servido como modelo paradigmático para el desarrollo racional con éxito de las terapias dirigidas. La introducción de los inhibidores de la tirosina cinasa con actividad contra KIT / PDGFRA en ambos estadios localizados y avanzados ha mejorado notablemente la supervivencia de una enfermedad antes considerada resistente a todos los tratamientos sistémicos. Las directrices de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)  proporcionan un consenso multidisciplinar y actualizado para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con GIST. Animamos a que el manejo de estos pacientes se realice dentro de equipos multidisciplinares en los centros de referencia.

Prólogo

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el tumor mesenquimal no sólo es el tumor más frecuente del tracto digestivo, sino también es el sarcoma más frecuente, con una incidencia media de 12-14 casos por millón de habitantes cada año. Con la aparición de los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) como imatinib, esta entidad se redefinió con el apoyo histológico, inmunotinción de kit, y el perfil mutacional específico. Desde entonces, la investigación clínica y básica ha aumentado el conocimiento en torno a los GIST que permite el registro de tres líneas diferentes de terapias dirigidas en la enfermedad avanzada y que demuestra el papel de imatinib adyuvante en GIST localizado de alto riesgo.

La conexión de red es necesaria para ofrecer la mejor información sobre el pronóstico y la opción terapéutica para los pacientes con GIST. El genotipo y el enfoque multidisciplinario deben ser obligatorios en el contexto de los GIST. La presente actualización de las directrices GIST SEOM señala los procedimientos diagnósticos y terapéuticos estándar. Nosotros invitamos a considerar un buen cumplimiento de estas directrices, que son una versión actualizada de la anterior [ 1 ], así como para difundir esta información en su área de influencia.

Metodología

La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y el Grupo Español de Investigación en Sarcoma (GEIS) convocaron conjuntamente un panel de expertos. Este panel estuvo a cargo de la revisión sistemática de la literatura, y cada miembro es responsable de dar retroalimentación a todo el documento. La tarea de escribir el manuscrito y dar las siguientes recomendaciones a distintos niveles evidencias y de grados  se distribuyeron según las recomendaciones de ASCO (Tabla  1 ). Por lo tanto, el consenso de expertos se basa en la evidencia clínica y la literatura disponible en el momento en que se escriben.

Tabla 1

Niveles de evidencia y grados de recomendación  de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO):

Niveles de evidencia

 I. La evidencia del meta-análisis centrado en ensayos bien diseñados y controlados. Los ensayos aleatorizados con baja incidencia de falsos negativos o positivos

 II. La evidencia de al menos un bien diseñado estudio experimental. Los ensayos aleatorios con alta incidencia de falsos negativos o positivos

 III. La evidencia de bien diseñado, pero ningún ensayo aleatorio: fase / II de ensayos, cohortes y estudios de casos y controles I

 IV. Las pruebas de ensayos no experimentales como los estudios observacionales

 V. La evidencia de casos y ejemplos clínicos

grados de recomendación

 A. Hay una evidencia de tipo I o hallazgos consistentes en múltiples estudios con evidencia II, III, o IV

 B. Hay un tipo II, III, o IV con los hallazgos principalmente consistentes

 C. Hay un tipo II, III, o IV con resultados inconsistentes en su mayoría

 D. Existe escasa o ninguna evidencia empírica sistemática

La evaluación diagnóstica

Radiología

El TAC es la técnica más común de imagen para el diagnóstico, la evaluación inicial de la extensión del tumor, y el post-tratamiento de seguimiento de los GIST [ 2 ]. El TAC con contraste con las adquisiciones de imagen de las fases arterial y portal está indicado para evaluar la extensión del tumor. El estudio del parénquima hepático durante la fase arterial es importante, porque cualquier pequeña metástasis hepáticas  existente pueden detectarse,  puede que no sean visibles durante la fase de portal [ 3 ]. Para los propósitos de seguimiento, sin contraste, el TAC en fase portal debería ser suficiente. Recomendación: Choi [ 4 ], en lugar de RECIST, es el criterio recomendado para la evaluación radiológica (Tabla [A, B III]  2 ). La cuantificación de la densidad media del tumor se mide a través de retorno de la inversión, incluyendo las áreas tumorales máximas en las imágenes adquiridas en la fase portal y se expresa en unidades Hounsfield (UH).

Tabla 2

criterios de evaluación radiológica RECIST y Choi

Respuesta

RECIST

CHOI 

La respuesta completa (CR)

Todas las lesiones deben desaparecer

Todas las lesiones deben desaparecer

No hay nuevas lesiones

La respuesta parcial (PR)

La reducción del tamaño del 30% de la suma de las lesiones objetivo

La reducción del tamaño> 10% o disminución de la densidad ≥15% HU

enfermedad estable (SD)

Entre PR y PD

No cumple con los criterios de CR, PR o PD

Sin síntoma deterioro debido a la progresión del tumor

La enfermedad progresiva (PD)

Las lesiones diana aumentan> 20%

La suma de diámetros más larga aumenta> 10% sin la disminución de la densidad

Nuevos nódulos intratumorales

Aumento del tamaño de los nódulos anteriores o intratumorales

La resonancia magnética (MRI) es útil para el estudio local de tumores localizados en el área de la pelvis, en los casos de potencial resección de metástasis hepáticas debido a la mayor sensibilidad en la detección de lesiones hepáticas pequeñas y, por otra parte, es un método alternativo para el  TAC si exiten  contraindicaciones para realizar el  TAC (Fig.  1 ). El PET se reserva para los casos no concluyentes por otras técnicas, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética o para evaluar la temprana  respuesta al imatinib. FDG-PET también se puede utilizar para identificar la resistencia temprana al tratamiento en los pacientes, de modo que puedan comenzar un tratamiento alternativo.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs12094-016-1579-9/MediaObjects/12094_2016_1579_Fig1_HTML.gif

Higo. 1

Algoritmo de técnicas de imagen en GIST

Histología

No hay un consenso general sobre la necesidad de un diagnóstico histológico preoperatorio en el contexto de los tumores resecables , intramurales y clínicos del tracto gastrointestinal. Sin embargo, cuando se considera imatinib neoadyuvante para una maniobra downstaging, un núcleo-biopsia percutánea guiada por TAC (con material suficiente para un recuento mitótico adecuado y el análisis molecular) debe ser realizada. En este contexto, es necesario tanto, una clasificación por grupos de riesgo y una caracterización del genotipo para tomar decisiones terapéuticas correctas.

Las características macroscópicas de los GIST rara vez es invasiva, pero a veces, se observa ulceración de la membrana mucosa [ 5 ]. GIST se presenta por lo general como solitario,  familiar en  la tríada de Carney, o en GIST relacionados con la NF1, múltiples tumores puede ser vistos. El informe de patología debe incluir siempre la medición del tumor en tres dimensiones, la existencia de la cuantificación de la necrosis y la distancia entre la lesión y el margen de la resección, la resección  incompleta está asociada con mal pronóstico. Asimismo, la información acerca de la integridad del tumor es relevante, ya que la interrupción de la pseudocápsula es perjudicial [ 6 ].

Las características microscópicas: tres tipos histológicos pueden distinguirse según el aspecto celular: células fusiformes (77%), células epitelioides (8%), y la mixtas (15%). Es importante destacar que, el conteo de la mitosis se ha llevado a cabo en las áreas más activas. Aunque expresado tradicionalmente como número de mitosis por 50 campos de alta potencia (HPF), es recomendable contar mitosis en áreas de 5 mm2, equivalente a 25 HPF con una lente de 20X, o 21 HPF con una lente de 22X [ 7 ] (este corresponde a 50 HPF en la clasificación de riesgo Miettinen).

La inmunohistoquímica: más del 95% de los GIST tienen expresión de CD117 (c-kit) con el patrón de tinción citoplasmática difusa ,  rara vez en el aparato de Golgi o membrana. Por otra parte, el 70-90% también expresan CD34, actina el 20-30%, S-100 el 8-10% , y desmina el 2-4%. DOG1 opcionalmente se puede incluir en el panel inicial y es muy recomendable en GIST-con  tumores  c-Kit negativos [ 8 ]. SDHB y SDHA son útiles para la identificación de pacientes con KIT / PDGFRA tipo salvaje con la deficiencia de SDH. La Inmunotinción negativa SDHA identifica aquellos pacientes portadores de la mutación en el gen SDHA.

Biología Molecular

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) albergan característicamente en el 85% de los casos la activación de mutaciones en los genes KIT o PDGFRA que codifican un receptor tirosina quinasa. Estas mutaciones son mutuamente exclusiva. La mutación más frecuente (70-75%) se encuentra en el dominio de la membrana yuxtaósea, exón 11, seguido por la mutación en el exón 9  (dominio extracelular) [ 9 ]. Con menor frecuencia, las mutaciones primarias en el trifosfato de adenosina (ATP) -bolsillo vinculante (exón 13) o se encuentran en el bucle de activación (exón 17)  [10 ].

Las mutaciones PDGFRA-activación ocurren en el 5-7% de los GIST y que también codifican un receptor de tirosina quinasa (derivado de plaquetas de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento alfa) [ 11 ]. Las mutaciones primarias PDGFRA  se podrían encontrar en el bucle de activación (6% de los casos), codificada por el exón 18 (siendo el D842V, la mutación más frecuente), en el dominio yuxtaposición de membrana (0,7%) codificada por el exón 12, y la primera tirosina quinasa dominio (exón 14).

Por último, existe un subgrupo de 12-15% de los GIST adultos (90% de los GIST pediátricos) que carecen de mutaciones en KIT y PDGFRA y son, por lo tanto, llamado GIST “tipo salvaje”  [10 ]. En este subgrupo, se pueden encontrar los pacientes con mutaciones BRAF o succinato deshidrogenasa (SDH) deficientes. 

Casi la mitad de los pacientes con deficiencia de la jerarquía digital síncrona SDH tiene mutaciones del gen de la subunidad, más comúnmente A (30%), y B, C, o D (en conjunto 20%).En el otro 50%, silenciamiento epigenético (debido a la metilación) del complejo SDH parece ser la posible patogénesis. Hay dos síndromes relacionados con GIST SDH deficientes: la tríada de Carney (caracterizados por GIST multifocal gástrico, paraganglioma extra-adrenal y funcional, y condroma pulmonar) y el síndrome de Carney-Stratakis (GIST y paraganglioma), este último con mutaciones de línea germinal. Los GIST  asociados a neurofibromatosis-1 son también KIT y PDGFRA tipo salvaje, pero no SDH deficiente.

El mecanismo más común que involucra la resistencia TKIs implica la expansión de clones tumorales que albergan una variedad de mutaciones secundarias en KIT o PDGFRA que son resistentes a imatinib.

implicaciones clínicas de estado mutacional

Recomendación: El genotipo debe ser obligatorio antes de comenzar el tratamiento con imatinib en GIST [III, B]. El valor pronóstico de la enfermedad localizada que podría tener implicaciones terapéuticas adyuvantes [ 12 ] o el valor predictivo que es especialmente relevante en el escenario neoadyuvante o metastásico [ 13 ]. Los casos que albergan el exón 11 son los más sensibles al imatinib. Los pacientes con mutaciones exon 9 tienen significativamente mejor Supervivencia Libre de Progresión  si fueron tratados con 800 mg de imatinib en lugar de 400 mg. Además, la mutación D842V en el exón 18 de PDGFRA exhibe resistencia a todo el TKI registrada en GIST.

Manejo de la enfermedad localizada

Cirugía

El tratamiento estándar de oro para el GIST localizado es la eliminación completa,una cirugía de tipo R0 sin rotura del tumor. Para lograr este objetivo, el tumor debe ser radiológicamente resecable y la morbimortalidad quirúrgica debería ser aceptable. En casos especiales con tumores grandes o lugares complicados (por ejemplo, el recto, unión gastroesofágica), la mejor opción de tratamiento debe ser discutido en un contexto multidisciplinario, debido a que la escisión de tejido no afectado no es deseable y lo que se recomienda es evitar la resección de múltiples visceras o causando daños funcionales, siendo el tratamiento neoadyuvante una buena herramienta en estas condiciones. De forma rutinaria, no se recomienda la linfadenectomía [ 14 ].

En cuanto al  margen de la resección , si la cirugía era R1, una nueva escisión se podría ofrecer, siempre compartiendo la decisión con el paciente y la prevención de pérdida de funcionalidad.En los tumores de bajo riesgo, no hay evidencia clara de que los márgenes R1 implican un pronóstico peor y la espera  podría ser un enfoque adecuado [ 15 ]. Recomendación: La cirugía laparoscópica se acepta solamente cuando se lleva a cabo por cirujanos expertos, R0 es alcanzable, y se prevé que la cápsula del tumor no se ha roto durante la extracción [IV, D].

Factores pronósticos en GIST resecado localizado

La evaluación del riesgo de recaída para GIST primario resecado quirúrgicamente es fundamental no sólo para proporcionar información pronóstica, sino también para estimar el beneficio potencial de imatinib adyuvante. Factores pronósticos en GIST incluyen recuento mitótico (expresado como el número de mitosis en una superficie total de 5 mm 2 , el tamaño del tumor y la localización del tumor (localización extra-gástrica conlleva un peor resultado). La ruptura espontánea o intraoperatoria de la cápsula también debe ser registrada y considerada como . un factor pronóstico muy pobre. Varios sistemas de estratificación de riesgo se han propuesto e incluir algunos o todos los factores pronósticos antes mencionados. Recomendación:se debe utilizar los criterios de clasificación de riesgo más validados: el Instituto de las Fuerzas Armadas de Patología(EE.UU.) (AFIP).

Los criterios AFIP (Tabla  3 ) [ 7 ] o los criterios de consenso modificados [III, B] .

Los criterios de riesgo AFIP resultaron ser los más aptos para los pacientes con GIST en una serie GEIS.

Tabla 3

clasificación por grupos de riesgo según el criterio de la AFIP

Tamaño (cm)

recuento mitótico (50 HPF)

Ubicación

Muy bajo riesgo

 2-5

≤5

Gástrico

Riesgo bajo

 > 5 y ≤10

≤5

Gástrico

 2-5

≤5

Intestinal

riesgo intermedio

 > 10

≤5

Gástrico

 > 5 y ≤10

≤5

Intestinal

 2-5

> 5

Gástrico

Alto riesgo

 2-5

> 5

Intestinal

 > 10

≤5

Intestinal

 > 5 y ≤10

> 5

Gástrico

 > 10

> 5

Gástrico

 > 5 y ≤10

> 5

Intestinal

 > 10

> 5

Intestinal

La rotura del tumor tiene la consideración de micrometástasis peritoneales

El tratamiento adyuvante

Varios ensayos clínicos aleatorizados en  fase III  han aclarado el valor de imatinib en el tratamiento adyuvante. Los datos del estudio ACOSOG Z9001 establecieron que de 1 año de imatinib fue superior al placebo en términos de supervivencia libre de recaída (RFS) para GIST resecado mayor de 3 cm. Este beneficio se fortaleció con los resultados de los siguientes estudios: EORTC 62024/10-GEIS de 0 vs 2 años de imatinib (incluyendo pacientes de riesgo intermedio y alto) y el estudio / AIO SSGX-VIII de 1 frente a 3 años de imatinib (incluyendo sólo los pacientes de alto riesgo) [ 16 , 17 ]. Por otra parte, el último estudio obtuvo un aumento de la supervivencia global (SG) con 3 años de imatinib en comparación con 1 año en pacientes de alto riesgo (de conformidad con las modificaciones NIH). En una actualización de 2016 con una mediana de seguimiento de 90 meses, el beneficio se mantuvo, con 5 años RFS del 71% durante 3 años, frente a 52% por 1 año y 5 años OS de 92 vs 85%, respectivamente (HR 0,60; 95% CI 0,37 a 0,97; p  = 0,036) [ 18 ]. Por lo tanto, la recomendación es período de 3 años de imatinib adyuvante 400 mg / día en pacientes con GIST localizado de alto riesgo [I, A].

El tratamiento adyuvante para pacientes de bajo riesgo no está indicado, y en la actualidad, no hay datos suficientes para recomendar el tratamiento adyuvante en pacientes de riesgo intermedio. Recomendación: El genotipo debe ser obligatorio antes de la administración de imatinib adyuvante [III, B], ya que las mutaciones que implican 557/558 del exón 11 en el gen KIT determinan un riesgo de supervivencia libre de recaída similar a la de alto riesgo en pacientes con gist gástrico y de riesgo intermedio  [ 12 ]. Además, no tiene sentido  administrar imatinib adyuvante en el contexto de la mutación D842V.

El tratamiento neoadyuvante

Las ventajas de la utilización neoadyuvante incluyen la citorreducción para facilitar una resección R0, el potencial para la preservación de órganos y un enfoque quirúrgico menos invasivo y, finalmente, una disminución en la hipervascularidad del tumor, que puede conducir a una disminución en el riesgo de hemorragia intraoperatoria o rotura del tumor . Las ubicaciones típicas de este enfoque incluyen el recto, esófago, unión gastroesofágica, curvatura menor del estómago, y en los tumores con un alto riesgo de ruptura. La respuesta tumoral máxima se observa generalmente después de 4-12 meses de tratamiento. El genotipo es obligatorio como se explicó antes. Imatinib se puede detener el día antes de la cirugía y se reinicia tan pronto como la ruta enteral se ha restablecido. El tratamiento adyuvante con imatinib se debe dar después de la cirugía por un período de 3 años en total, incluyendo tanto los tratamientos pre y post-operatorio. Por lo tanto, la recomendación es asesorar imatinib neoadyuvante para la conservación de órganos o facilitar la cirugía en el contexto de riesgo de ruptura del tumor [IV, B].

La gestión de la enfermedad avanzada

El tratamiento de la enfermedad no resecable o metastásica

El mesilato de imatinib (STI571, Gleevec ® ) es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del ABL, BCR-ABL, KIT, y PDGFR . La dosis estándar de imatinib es de 400 mg / día, y se estableció en base a dos ensayos aleatorizados de fase III, en pacientes con carcinoma metastásico positivo c-kit o GIST no resecable, la comparación de las dosis diarias de 400 vs 800 mg [ 19 , 20 ]. Las tasas de beneficio clínico (CR + PR + SD) de 800 y 400 mg fueron del 90 y el 88% en el estudio NASG-S0033 y el 91 y 87%, respectivamente, en la EORTC. La mediana de la SLP en los pacientes tratados con imatinib es de alrededor de 22 meses. Por otra parte, no hubo diferencias en la supervivencia global y el perfil de toxicidad fue favorable en los 400 mg / d brazo. Una pequeña pero significativa ventaja PFS fue documentado por el grupo de dosis alta en el ensayo EORTC. Los eventos adversos más comunes con imatinib son edema (70%) (especialmente periorbital), náuseas (50%), diarrea (45%), mialgias (40%), fatiga (35%), dermatitis o eritema (30%), dolor de cabeza (25%), y dolor abdominal (25%). La recomendación para la terapia sistémica por adelantado en GIST no resecable o metastásico es imatinib 400 mg, con la excepción de los GIST exón 9 mutados-para los que 800 mg logra PFS significativamente más altos [i, A]. Es dudoso que el imatinib deba ser recomendada en GIST KIT / PDGFRA tipo salvaje.

La cirugía en el contexto de la enfermedad metastásica

Varios estudios retrospectivos han demostrado beneficio en la supervivencia de la cirugía citorreductora y la extirpación completa de la enfermedad metastásica residual después de la respuesta al tratamiento inicial con imatinib, pero nunca se ha demostrado de forma prospectiva [ 21 ].

En el mayor de estos estudios, 12 meses la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron del 80 y 95%, respectivamente, pero es imposible evaluar la contribución específica de la cirugía para las tasas de supervivencia.

En la actualidad, el enfoque quirúrgico en el tratamiento del cáncer metastásico es una opción en pacientes seleccionados con buena respuesta inicial a imatinib [III, C]. Es necesario continuar con imatinib después de la extirpación de todas las lesiones visibles para mantener la remisión de la enfermedad, en base a la evidencia de que la interrupción de imatinib  en los resultados de la enfermedad metastásica es la progresión rápida [II, A] [ 22 ]. Para los pacientes con progresión de la enfermedad limitada, citorreducción quirúrgica se ha asociado con un intervalo libre de progresión en el mismo intervalo que para el tratamiento de segunda línea con sunitinib. Por lo tanto, esta puede ser una opción paliativa en el paciente individual con la progresión limitada mientras continúa imatinib [V, C].

El tratamiento sistémico después de un fallo de imatinib

Aunque la mayoría de los pacientes con GIST responde al tratamiento con imatinib, aproximadamente el 10-15% de ellos muestran resistencia primaria, y un 40-50%  desarrollan  resistencia secundaria al agente en un tiempo medio hasta la progresión de cerca de 24 meses. Todos los datos clínicos, incluida la densidad de la lesión en el TAC, posibles interacciones farmacológicas, y el cumplimiento del paciente al tratamiento, deben ser evaluados antes de la escalada de dosis de imatinib o cambiar a sunitinib.

Cuando la enfermedad progresa a la dosis de 400 mg / día,  un incremento a 800 mg / día es una opción. Dos estudios (EORTC-ISG-AGITG y estudio americano Intergroup S0033) han mostrado respuestas parciales o enfermedad estable durante un cierto periodo  alrededor del 30% de los pacientes [ 19 ].

El malato de sunitinib es un inhibidor multidiana oral de KIT, PDGFR, VEGFR. Un estudio pivotal de fase III informó que la tasa de respuesta al fracaso imatinib con  sunitinib fue casi un 10%, y la tasa de beneficio clínico fue de aproximadamente el 65% [ 23 ].  Sobre la base de estos resultados, sunitinib 50 mg / día en una pauta de administración intermitente de 4 semanas de tratamiento seguido de 2 semanas recibió la aprobación reglamentaria  para el tratamiento de imatinib-resistentes o intolerantes a imatinib para GIST avanzado. Aunque no hay estudios aleatorizados hasta la fecha han comparado los horarios de sunitinib dosis intermitentes y continuas, ambos son igualmente recomendables. Astenia, toxicidad cutánea, diarrea, hipertensión, y el hipotiroidismo son los efectos adversos más frecuentes con sunitinib. Un estrecho seguimiento de la hipertensión arterial, la función cardíaca y las hormonas tiroideas está indicado durante el tratamiento con sunitinib. La recomendación tras el fracaso de imatinib es aumentar la dosis hasta 800 mg [III, B] o introducir sunitinib [II, B].

La resistencia a imatinib y sunitinib

Regorafenib, un inhibidor multicinasa disponible por vía oral con actividad contra KIT, recientemente se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con GIST no resecable y / o metastásico tras el fracaso de imatinib y sunitinib. En un ensayo aleatorizado de fase III se evaluaron ciclos de 28 días de regorafenib 160 mg al día, 3 semanas , 1 semana de descanso.

El perfil de toxicidad de regorafenib fue consistente con la de otros inhibidores de la quinasa con espectro objetivo similar y los acontecimientos adversos más frecuentes fueron la hipertensión, la reacción cutánea mano-pie y diarrea [ 24 ]. La participación en ensayos clínicos debe considerarse después del fallo a regorafenib, ya que no hay opciones de tratamiento estándar aprobadas. Otros enfoques terapéuticos podrían incluir la reexposición imatinib o pazopanib. Por lo tanto, debe ser regorafenib la recomendación después de imatinib y el fracaso sunitinib [II, B].

Seguir

No existen ensayos clínicos que evalúan el seguimiento de los pacientes con GIST, por tanto, estas recomendaciones se basan en opiniones de expertos. Las recomendaciones de seguimiento se basan en el riesgo de recaída, que dependen de la localización del tumor, el tamaño, la mitosis, y la ruptura del tumor para GIST localizados y resecados. El objetivo de seguimiento en GIST es detectar la enfermedad subclínica en el momento, en donde la mayor parte es todavía pequeña [ 25 ]. Los pacientes con tumores grandes tienen el menor tiempo al fracaso en imatinib. TAC o  MRI  abdominopélvica se deben utilizar cuando una recaída ocurre generalmente en el peritoneo o el hígado. La misma técnica de imagen se debe utilizar durante el seguimiento de un determinado paciente. Exámenes físicos y análisis de sangre no detectan las recaídas que de otro modo serían encontrados por tomografía computarizada. La endoscopia sólo está indicada en los GIST familiares y en algunos casos de resecciones R1 en gástrico, esofágico, o tumores de recto. La recomendación para el GIST de riesgo intermedio-alto riesgo para los pacientes resecados localizados es llevar a cabo una tomografía computarizada cada 3-4 meses durante los 3 primeros años, a continuación,cada 6 meses hasta 5 años y después anualmente.

Después de detener imatinib adyuvante, un  seguimiento mas continuado es necesario para el siguiente año [IV, D].

 

Informacion registrada

© El Autor (s) 2016

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