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¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

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Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

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La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

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El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
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¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

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Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

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¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

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INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

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Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

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la investigación en EE.UU. 

 

 

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

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la investigación en Europa

 

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

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Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Articulo de revisión: Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”.

14 Ene

 

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Se ha publicado recientemente un articulo de revisión sobre los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”. 

Las pacientes mas jóvenes de colectivogist tienen GIST “wild type”, aunque son minoritarias estas pacientes con respecto a los pacientes con “gist mayoritario”, es nuestra preocupación facilitarles toda la información actualizada y de calidad que se va publicando.

Hemos traducido un resumen del articulo y también podéis acceder al articulo completo. 

Sin lugar a dudas todos estos pacientes deberían ser evaluados y si fuera necesario tratados en uno de los 5 Centros de Referencia para el sarcoma/gist que existen en España.

Se ha demostrado recientemente que para estos pacientes, el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión. 

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Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de  “tipo salvaje”

 

Autores

 

Joshua K. Kays(Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Jeffrey D. Sohn(Centro médico de Monmouth, Robert Wood Johnson Barnabas Health, Long Branch, NJ, EE. UU. UU.)
Bradford J. Kim (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Katherine Goze ( Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)
Leonidas G. Koniaris (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)

Introducción

Partiendo de las células intersticiales de Cajal, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal (GI) ( 1 , 2 ). En su localización subendotelial, los GIST se presentan típicamente en la séptima década de la vida y pueden surgir en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal(GI), más comúnmente en el estómago. El descubrimiento de las mutaciones de la función de la tirosina -quinasa en KIT y en el receptor alfa (PDGFRA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que dan como resultado una activación y señalización continuas, alteraron drásticamente la comprensión y el tratamiento de los GIST ( 3 , 4). Aproximadamente el 90% de los GIST son impulsados ​​por mutaciones de ganancia de función en uno de los dos receptores de tirosina quinasa tipo III. Aunque la resección sigue siendo una terapia principal, los inhibidores de la tirosina-quinasa han revolucionado el tratamiento de los GIST avanzados y recurrentes, permitiendo que muchos pacientes con enfermedad avanzada vivan muchos años y, en algunos casos, obtengan una remisión completa ( 5 – 8 ).

Los tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST-WT) se definen como GIST que carecen de las mutaciones de ganancia de función en KIT y PDGFRA ( 9 )Debido a los diferentes controladores moleculares y la distinta biología del tumor y el comportamiento de estas neoplasias de tipo salvaje, puede ser necesario un enfoque diferente del tratamiento cuando se abordan estos GIST distintos.

b

Epidemiología de GIST-WT

Independientemente del subtipo, la incidencia de todos los GIST es aproximadamente de 14 a 20 por millón de habitantes ( 1 ). La incidencia de (GIST-WT) es de hasta el 10% de todos los GIST10 ). Los pacientes con (GIST-WT) generalmente se presentan a una edad mucho más joven. Los GIST que surgen en pacientes más jóvenes se asocian mucho más comúnmente con la variante de tipo salvaje. En pacientes menores de 23 años, el 85% de los GIST son WT4 , 11 ).

c

Características moleculares de (GIST-WT)

La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los  protooncogenes KIT o PDGFRA.  Las variantes de GIST de tipo salvaje son negativas para mutaciones en KIT y PDGFRA.En consecuencia, estos GIST de tipo salvaje raros son generalmente resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa (es decir, imatinib y sunitinib) utilizados actualmente en el tratamiento de la variedad más común de GIST1 ). Por lo tanto, una comprensión de las características moleculares de estos GIST de tipo salvaje es importante para tomar decisiones clínicas y para el desarrollo futuro de agentes terapéuticos dirigidos contra estos tumores raros.

Estudios recientes demuestran que los GIST-WT son una entidad con múltiples subtipos.

De estos subtipos, la variante de deficiencia de succinato deshidrogenasa (SDH) es la más común.

Se piensa que la pérdida de la función de la SDH desempeña un papel central en la patogénesis de muchos GIST-WT.

Estos GIST deficientes en SDH surgen exclusivamente en el estómago como lesiones múltiples. También tienen predilección por las pacientes jóvenes y son responsables de más de la mitad de los GIST gástricos en pacientes menores de 40 años1 , 12 – 15).).

 Las mutaciones de la SDH no son exclusivamente exclusivas de la patogénesis por GIST y se han asociado con otros tumores como el feocromocitoma maligno y el carcinoma de células renales ( 13). ).

La mayoría de los GIST-WT deficientes en SDH se deben a la línea germinal o a la mutación somática en el complejo SDH, específicamente en los genes que codifican para sus subunidades: SDHA, SDHB, SDHC o SDHD.

 

mutación de la línea germinal: Cambio genético en las células reproductoras del cuerpo (óvulo o espermatozoide) que se incorpora en el ADN de cada célula del cuerpo de los descendientes. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de padres a hijos. También se llama mutación hereditaria.
mutación somática Alteración del ADN que ocurre después de la concepción. Las mutaciones somáticas se pueden presentar en cualquiera de las células del cuerpo, excepto las células germinativas (esperma y huevo) y, por lo tanto, no pasan a los hijos. Estas alteraciones pueden causar cáncer u otras enfermedades (pero esto no siempre ocurre).

 

 Las mutaciones en todas las subunidades se han implicado en la formación GIST-WT; sin embargo, las mutaciones en la subunidad SDHA son las más comunes.

Los GIST-WT restantes se clasifican como competentes (no deficientes) para SDH. Estos tumores tienen características demográficas similares a los tumores mutantes en c-KIT / PDGFRA, con la excepción de su propensión puede ocurrir en el intestino delgado ( 17 ).

 Los GIST-WT competentes (no deficientes) para SDH pueden estar asociados con otras mutaciones, como Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), BRAF V600E (BRAF), RAS, o GIST cuádruples, que carecen de anomalías en c-KIT, PDGFRA, SDH y RAS ( 17 – 22 ).

d

Asociaciones sindrómicas de WT-GIST

Además de ocurrir esporádicamente, los WT-GIST pueden ser el resultado de un síndrome asociado. Los GIST son una manifestación bien establecida de neurofibromatosis tipo I (NF1), y hasta el 25% de los pacientes con NF1 desarrollan un GIST durante su vida ( 23 , 24 ). Además, estos tienden a ser GIST-WT ( 25 , 26 ).

El síndrome de Carney-Stratakis (CSS) se caracteriza por paragangliomas y GIST. La tríada de Carney (TC) describe la asociación de paragangliomas con GIST y condromas pulmonares. Tanto CSS como CT se han asociado con GIST-WT deficientes en SDH ( 14 ).

El síndrome de GIST familiar es un trastorno hereditario raro caracterizado por mutaciones en el KIT de ganancia de función de la línea germinal y, con menor frecuencia, mutaciones de PDGFRA. Estos no están asociados con los tumores GIST-WT ( 1 ).

e

Diagnóstico

El diagnóstico inicial y el tratamiento son similares para todos los GIST y se describen en la Figura 1 . La imagenología, la biopsia, el examen patológico y el análisis molecular son parte del trabajo de diagnóstico.

 

 

f1

Abrir en una ventana separada
Figura 1
Algoritmo de diagnóstico para WT-GIST; WT-GIST, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

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Imágenes

 

El diagnóstico de todos los GIST a menudo se puede sospechar en función de las características de la imagen. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis que muestra una masa exofítica que aumenta de forma heterogénea y vascular y que emana del tracto GI es el patrón predominante que se observa con el GIST ( 27 , 28 ).

 

g

Ecografía endoscópica y biopsia.

El diagnóstico de una masa abdominal sospechosa de GIST puede tratarse razonablemente con cirugía directamente sin procedimientos adicionales. Sin embargo, si el diagnóstico sigue sin estar claro, se puede realizar una aspiración con aguja fina dirigida por ultrasonido endoscópica o endoscópica ( 29 ). La biopsia percutánea debe evitarse debido al riesgo de sembrar el tracto de biopsia con células cancerosas. En el contexto de tumores grandes, también se puede considerar la exploración por PET para estadificar mejor a los pacientes y controlar la actividad metabólica del tumor.

 

h

Analisis patologico

El análisis patológico inicial debe incluir la determinación de las dimensiones del tumor y el análisis histológico que se centra específicamente en la tasa mitótica. El tamaño y la tasa mitótica son los principales factores en la estratificación del riesgo ( Tabla 1 ). La prueba de la presencia de mutaciones c-KIT y PDGFRA es una parte estándar del análisis inicial para cualquier GIST29 ).

 

tabla 1

Estratificación de riesgos para GIST

 

Riesgo de progresion

 

Talla (cm)

 

Recuento mitótico (por 50 HPF)

Muy bajo <2 <5
Bajo 2–5 <5
Intermedio <5 6-10
5–10 <5
Alto > 5 > 5
> 10 Cualquier cuenta mitótica
Adaptado con permiso de Trifan et al.  ). HPF, campos de alta potencia; GIST, tumor del estroma gastrointestinal.

 

i

Subtitulación molecular

Los tumores que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA deben abordarse de manera gradual, comenzando con las pruebas para determinar el estado de SDHFigura 2 ) ( 31 ). La tinción inmunohistoquímica con pérdida observada de la SDHB expresada de forma ubicua ha demostrado ser un marcador de diagnóstico preciso y rentable para la deficiencia de SDH15 , 17 , 32 , 33 ). 

Los pacientes con tumores competentes (no deficientes) para SDH deben someterse a pruebas de detección de mutaciones en NF1 y BRAF, ya que se ha identificado que están presentes en los WT-GIST competentes para SDH ( 34 ).

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Figura 2
Algoritmo de tratamiento para GIST-WT. GIST-WT, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.

 

Los pacientes con GIST-WT deficientes en SDH deben someterse a una secuenciación tumoral y de la línea germinal de la SDH porque aquellos con mutaciones en la línea germinal de SDHX tienen un mayor riesgo de desarrollar paraganglioma, feocromocitoma y otros tumores35 ). La detección de rutina con imágenes de resonancia magnética (RM) del cuerpo total, metanefrinas en orina y / o catecolaminas plasmáticas junto con la derivación a un asesor genético también debe considerarse seriamente ( 36 ).

j

 

Tratamiento para GIST-WT

En nuestro arsenal actual contra los GIST, el tratamiento quirúrgico sigue siendo estándar y es la única opción que ofrece el potencial de curación en pacientes con tumores resecables ( 18 ). En aproximadamente el 60% de los individuos, la cirugía puede ofrecer cura ( 27 ). Los GIST son resistentes a los quimioterapéuticos citotóxicos estándar disponibles ( 11 ). En pacientes con enfermedad localmente avanzada, enfermedad metastásica o enfermedad recurrente, los inhibidores de la tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib, han ofrecido a los pacientes una opción de tratamiento con estudios que demuestran una respuesta excelente ( 9 ). Sin embargo, los GIST-WT, en particular, siguen siendo un desafío, ya que generalmente son resistencia al imatinib31).

Mientras que las estrategias de tratamiento para GIST-WT no están claramente establecidas. Los datos clínicos de NIH Pediatric y  GIST-Wild-type no demostraron mejoría en la supervivencia sin complicaciones con resecciones extensas o en serie y se propuso un tratamiento quirúrgico reservado para la resección inicial y solo repetir las resecciones para tratar la paliación de síntomas como obstrucción o sangrado ( 37 ) . No obstante, la resección quirúrgica sigue siendo un componente crítico, quizás el componente clave, en el tratamiento general de GIST-WT, ya que proporciona la única posibilidad de curación y puede optimizar la paliación ( 38 – 40). ).

Aunque la terapia del receptor de tirosina quinasa tipo III ha demostrado ser ineficaz, puede haber un papel para los tratamientos complementarios alternativos en GIST-WT. 

Se ha demostrado recientemente que el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado resistente a imatinib y sunitinib41 ). Además, el inhibidor de BRAF dabrafenib, ha demostrado una actividad antitumoral prolongada en el GIST mutado en V600E BRAF42 ). La inhibición de MEK también se ha demostrado que reduce el crecimiento de tumores en pacientes con NF-143 ). Por último, la inhibición del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina ha conducido a la citotoxicidad y la apoptosis inducida en pacientes con GIST-WT ( 44). Para todas las terapias complementarias se necesitarán ensayos adicionales.

l

Conclusiones

En resumen, los GIST-WT representan un subconjunto especial de GIST que requieren estrategias de tratamiento especializadas basadas en sus características biológicas únicas. Si bien la resección quirúrgica sigue siendo la piedra angular del tratamiento para los tumores resecables y una opción para los tumores sintomáticos, las pruebas de competencia SDH están indicadas para todos los GIST que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA. Las pruebas y el tratamiento adicionales deben ser individualizados según la competencia SDH e incluir pruebas para las mutaciones somáticas y de la línea germinal de SDHX, NF-1, V600E BRAF, RAS y otros genes. Si bien estos tumores no responden al imatinib, el inicio de nuevos agentes terapéuticos basados ​​en pruebas adicionales puede resultar beneficioso. Sin embargo, GIST-WT todavía representa una entidad clínica única para la cual se necesita realizar una investigación adicional para establecer el mejor enfoque terapéutico.

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texto integro y original

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6286923/?fbclid=IwAR34DHEgPnLDoHBDvYg-tCjZYpYKNJukfjsuWUBc553VwX6G1zhjXTsQBK8

 

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Para  una mejor comprensión por parte de los pacientes  de las distintas mutaciones de GIST hemos elaborado desde colectivogist este RESUMEN: 

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciones en los genes de KIT y PDGFRA están implicadas en la tumorigénesis. Todos estos GIST responden más o menos BIEN a los tratamientos de los fármacos imatinib, sunitinib y regorafenib y otros prescritos “como uso compasivo”: tasigna, nexavar, ponatinib, pazopanib, etc…

Estos GIST representan el 85 % del total de los GIST.

Aproximadamente el 15% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”.

Los tratamientos actuales para estos GIST no suelen ser eficaces. 

Se clasifican en dos grupos:

  • Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)- , representan el 5% de los gist.
  • Succinato deshidrogenasa NO deficiente representan el 10% de los gist.

Grupo con deficiencia:

Succinato deshidrogenasa deficiente (SDH)-  incluye la Tríada de Carney (paraganglioma familiar y GIST) y Síndrome de Carney Stratakis(paraganglioma / feocromocitoma, GIST, y condroma pulmonar)Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes. La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos gist pediátricos (15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.

Grupo no deficiente:

El grupo  Succinato deshidrogenasa NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

Los tumores GIST cuádruples-negativos ((aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH) pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

NOTA: _ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

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mas información

 

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INFORMA

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"PUNTO DE ENCUENTRO Y DE INFORMACIÓN DE LOS PACIENTES DE GIST"

Información sobre el último encuentro internacional sobre GIST pediatrico

16 Ago

 

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Del 13 al 15 de julio se celebró en Miami un encuentro internacional con la participación de   140 pacientes, amigos, familiares y cuidadores. Ademas se contó con la colaboración de 20 médicos de 20 instituciones. Los asistentes disfrutaron de las presentaciones de los especialistas en GIST relacionados con tumor estromal gastrointestinal pediátrico (GIST).

El evento de este año incluye GIST pediátrico ampliado / SDH deficientes.

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Gleevec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland. De los participantes de la clínica, aproximadamente el 75% han tenido una mutación del gen SDH lo que provoca la metilación del genoma. Esta hipermetilación genómica contribuye al crecimiento tumoral debido a un problema de detección de oxígeno conocido como pseudohipoxia, las células creen que no están recibiendo suficiente oxígeno.

Aproximadamente el 25% de los participantes de la clínica no tenía ninguna mutación en un gen identificable , aunque la mayoría presentó este fenómeno de hipermetilación genética y pseudohipoxia resultante. Los científicos tienen la esperanza de que esta  metilación y pseudohipoxia puedan ser utilizados como el talón de Aquiles de estos tumores, proporcionando una ventana de vulnerabilidad terapéutica.

Se ha aprendido mucho sobre la historia natural de la enfermedad a partir estas Clínicas. A pesar de que se trata de un tumor maligno, la mayoría de los pacientes sobreviven durante mucho tiempo, lo que requiere un enfoque de “gestión crónica”.

La resección completa del estómago ya no se recomienda dado que un enfoque más radical no disminuye el riesgo de recidiva y agrava  la calidad de vida de los pacientes.

Hay una necesidad vital para educar a los médicos de la comunidad, cirujanos y patólogos acerca de las características biológicas únicas y diferentes implicaciones en el tratamiento de los GIST SDH. Es decepcionante que todavía hay instituciones médicas que no entienden las pruebas de SDH y su capacidad para ayudar a diferenciar entre los pacientes que realmente se beneficiarán del uso de glivec y de  aquellos para los que  glivec es ineficaz.

Tenemos que hacer un mejor trabajo de educar a estas instituciones en el uso de la detección de GIST SDH y, al hacerlo de manera más positiva, afectar a las opciones de tratamiento adecuadas. El uso de Sutent y Stivarga en el tratamiento también se ha demostrado que proporciona algún beneficio terapéutico para los pacientes. Sin embargo, el desarrollo de mejores estrategias de tratamiento es necesario.

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

Las mutaciones SDH se han relacionado con diferentes tipos de cáncer, incluyendo feocromocitomas, paragangliomas, carcinomas de células renales, así como ciertos tipos de tumores de la pituitaria y la tiroides. Estos tumores, junto con la tríada de Carney, poseen una firma molecular neuroendocrino.

Los pacientes con cánceres poco frecuentes deben tener la facultad de defenderse por sí mismos. Como paciente, usted es el principal interesado en su propio cuidado cuando su vida está en peligro. Dada la rareza de su cáncer, es posible que usted será el único paciente con GIST SDH deficientes , su médico no ha visto nunca un cancer así.

Si su médico le dice que no tienen tiempo para aprender acerca de esto, huir. No tenga miedo en pedir una segunda opinión. Es necesario consultar con un experto GIST SDH deficientes . 

Un médico local puede desempeñar un papel importante en su cuidado, siempre y cuando estén dispuestos a escuchar y colaborar con los especialistas, y que cooperen.

Un ensayo clínico con el farmaco, Guadecitabine, se ha abierto en Bethesda, Maryland(EE.UU.) El objetivo de este ensayo es evaluar el beneficio de demethylizing en el genoma. Aunque un medicamento similar, decitabina, ha sido utilizado para el tratamiento de otros tipos de cáncer, Guadecitabine ha sido diseñado para ser más estable en el torrente sanguíneo. Existe un interés significativo en la expansión de la disponibilidad de la droga Gaudecitabine para los pacientes en el Reino Unido.

Aunque los futuros diseños de ensayos podrían permitir coincidencia moleculares para dirigir la aplicación de combinaciones de fármacos, se necesita primero pruebas de agente único para evaluar la seguridad del fármaco y la eficacia.

Los investigadores, especialistas y defensores de los pacientes asistentes al encuentro acordaron formar un consorcio cuyo objetivo es la creación de terapias diseñadas para mejorar los resultados para los pacientes que albergan la disfunción molecular SDH .

Ademas el consorcio llevaría a cabo los siguientes trabajos:

1.- proporcionar educación a los médicos.
2.- elaborar directrices para el cuidado del paciente,
3.- establecer criterios para ser designado como Especialista GIST-SDH
4.- establecer criterios para su designación como Centro de Referencia de GIST-SDH.

Mediante la combinación de recursos y el intercambio de datos, el Consorcio espera hacer avances significativos en la solución del rompecabezas de los tumores impulsados ​​por SDH y para desarrollar mejores estrategias de tratamiento.

Una crónica de  Becky Owens

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http://www.gistsupport.org/

p6

 

mas información en nuestro blog:

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

“gist pediátrico y Wildtype”, ultimas publicaciones en ASCO 2018

20 Jun

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En EEUU y en Inglaterra hay dos grupos de trabajo muy importantes sobre gist pediátrico y Wildtype- también llamado GIST de “tipo salvaje”( WT).  Son pacientes en los que su GIST  no tiene mutaciones en c-KIT o PDGF.

Estos grupos se denominan “Clínicas de gist pediátrico y Wildtype” y representan un esfuerzo de colaboración entre médicos científicos investigadores , pacientes y familiares que comparten el objetivo de ayudar a pacientes jovenes con este tipo GIST.

En la última reunión de ASCO 2018, investigadores de la “Clínicas de gist pediátrico y Wildtype” de inglaterra han presentado un informe sobre los resultados de 3 años de investigación y trabajo de estas investigaciones

 

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Autores

Antecedentes: 

 

Se formó un grupo de gist pediátrico, adolescente, de tipo salvaje y sindrómico (PAWS-GIST, por sus siglas en inglés) en el Reino Unido como un esfuerzo conjunto entre especialistas en GIST, pacientes y cuidadores. El objetivo era crear conciencia, realizar investigaciones, comprender la biología y desarrollar nuevos tratamientos. La clínica se estableció en Cambridge, Reino Unido en 2014 y se celebra 3 veces al año. Presentamos nuestros 3 años de experiencia. 

 

g1

Métodos:

 

 

Los pacientes con GISTS de tipo salvaje fueron invitados a registrarse para la clínica en el sitio web (www.pawsgistclinic.org.uk). Los pacientes fueron revisados ​​por un panel de expertos: oncólogos, cirujanos, patólogos, endocrinólogos y genetistas de cáncer. 8 pacientes fueron vistos en cada clínica. Se realizaron pruebas moleculares incluyendo inmunohistoquímica de succinato deshidrogenasa (SDH) B, secuenciación de genes SDH, hipermetilación del promotor SDHC. A los pacientes y a las familias se les ofrecieron pruebas en la línea germinal de los genes SDH después del asesoramiento. Se alentó activamente a todos los pacientes y cuidadores a que proporcionaran comentarios sobre su experiencia.

 

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Resultados:

 

Total de pacientes registrados: N = 60. Hombre: 20; mujer 40. Edad media 38 años (rango 14-76 años). Ubicación del tumor primario: 67% fueron gástricos y 33% del intestino delgado. 

 

Los GIST deficientes en SDHB (n-23) fueron gástricos, con una relación hombre: mujer de 9:14. 

Los resultados preliminares de la prueba de línea germinal muestran que las mutaciones de la subunidad SDHA son las más comunes, seguidas de las mutaciones en las subunidades SDHB, C y D y las epimutaciones en SDHC. 

 

Se observaron 10 GIST en pacientes con neurofibromatosis-1 (NF-1), ubicados principalmente en el intestino delgado y con frecuencia multifocales.

 20 pacientes han sido tratados con inhibidores de tirosina cinasa. No se observaron respuestas objetivas con imatinib. La estabilización de la enfermedad se observó con mayor frecuencia con regorafenib

 

g3

Conclusiones

 

La clínica PAWS-GIST es la segunda clínica de este tipo en el mundo después de la clínica del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. en Bethesda. El énfasis durante los primeros tres años fue aumentar la conciencia, la recopilación de datos, adquirir experiencia y desarrollar una plataforma de investigación. Se estableció un banco de tumores GIST nacional en el Reino Unido. La clínica nos ha ayudado a enfocarnos en las necesidades de los pacientes y cuidadores y a colaborar con otros equipos para desarrollar nuevas terapias para este raro subgrupo de pacientes con GIST.

 

 

texto integro y original:

 

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e23519

 

 

 **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

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mas información en : 

 

Inglaterra

gist pediatrico inglan

 

https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

EE.UU.

 

NIH-GIST-logo-600pix

https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

 

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MAS INFORMACIÓN

 

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Últimas noticias sobre Gist pediátrico y Wildtype

18 Ago

 

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 Recientemente( 5 de julio 2017) se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Salud en Bethesda(EE.UU.), la última reunión de la Clínica Pediátrica y Wildtype GIST . La clínica es un esfuerzo de colaboración entre clínicos e investigadores para recopilar datos que apoyen la investigación y el desarrollo del tratamiento para Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) en pacientes que no tienen mutaciones en c-KIT o PDGF. Once pacientes nuevos se incorporaron a la 15ª reunión de la  clínica, siendo en la actualidad 163 pacientes que se estan evaluando en EE.UU.

Becky Owens asistió a la reunión como un representante de  GIST apoyo internacional  y ha proporcionado el siguiente resumen del discurso principal dado por el Dr. Lee Helman

 

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La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico normalmente verá muchos casos. En respuesta a esto, formamos un consorcio de investigadores dedicados al estudio de esta enfermedad que no parecía estar respondiendo a los tratamientos típicos utilizados para el GIST. Aunque todavía hay muchas preguntas sin respuesta, hemos aprendido mucho desde la primera Clínica en 2008. El primer gran avance ocurrió en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la Succinato Deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en la patogénesis de la enfermedad. A continuación, comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica ligeramente diferente. Contratamos a los cirujanos para comprender mejor la mejor gestión quirúrgica. En última instancia, deseamos identificar la administración efectiva de fármacos para los pacientes en todos los subtipos, pero aún no estamos allí.

La mayoría de los pacientes de la Clínica (con la excepción de uno) han presentado tumores primarios en el estómago. En contraste, los tumores primarios de los pacientes con GIST mutante en KIT pueden originarse en otras localizaciones del tracto gastrointestinal tales como el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población GIST tiene una mutación en KIT o PDGF. Estos pacientes típicamente responden a Glivec o Sutent, ya que estos fármacos se dirigen a la mutación que impulsa su crecimiento tumoral. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tienen ninguna de estas mutaciones, y son deficientes en SDH. Estos pacientes raramente logran un control sistémico de la enfermedad con medicación.

 

N2

 

 

Gist Succinato Deshidrogenasa (SDH)-Deficiente

 

Clasificamos los GISTs deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no lo tienen.

Las mutaciones SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c ó d. La gran mayoría se localizan en a, b, ó c- sólo hemos identificado un paciente con una mutación de subunidad d. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes SDHC. De los que tienen una mutación SDH identificable, la incidencia femenina/masculina es de aproximadamente 60/40. Sin embargo, en los Gist SDHC epimutantes, la incidencia es abrumadora femenina. Los pacientes epimutantes son generalmente más jóvenes, con una edad media en el diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra del tumor. 

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos en la Clínica son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador mediante el cual se puede activar o desactivar un gen para generar proteína. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados. Parecían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT que no estaban hipermetilados.

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula en el cuerpo del paciente. Esto no significa que cada célula en el cuerpo tiene el cáncer, sólo potencialmente. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No tenemos una respuesta definitiva para esto. Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido de alguna manera, dañado o perdido.

Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

    1. Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si se trata de una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos y niños tienen un 50% de probabilidad de haber también heredado la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerle a la obtención de tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de pacientes con la Diada Carney-Stratakis . Aquellos con una mutación germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como para paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que vemos primero el GIST, por lo que podemos monitorizar los paragangliomas. Si los paragangliomas se desarrollan, por lo general pueden quitarse quirúrgicamente.Hemos identificado algunos participantes de la Clínica que son Wildtype para KIT / PDGF pero no son deficientes en SDH.Dentro de este grupo hemos identificado mutaciones en ARID1-A, BRAF o NF1. Los GIST mutantes NF1 suelen ser germinales.Se recomienda que se vean en una clínica de neurofibromatosis y también deben ser seguidos por expertos en GIST. Los pacientes con Gist NF-mutante también están en mayor riesgo de paragangliomas y, posiblemente predispuestos para el cáncer de riñón.

  1. Para aquellos con un problema epidural SDH, como con Triada de Carney , la familia no tiene que ser estudiada ya que este no es un problema hereditario. Los pacientes con tríada de Carney son propensos a tener tumores de GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; Sin embargo, sus familiares no corren mayor riesgo.Al mirar el genoma completo con hibridación comparativa, la mayoría de los tumores de cáncer tienen muchos cambios en todos sus cromosomas y son genéticamente inestables. Por el contrario, al mirar los cromosomas de las células tumorales deficientes en SDH, se parecen mucho más a las células normales. No necesitan perder o ganar cromosomas para sobrevivir, se hace a través de metilación alterada.

 

 

 

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¿Qué más hemos aprendido?

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto por cirugía porque esta mutación está en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, por lo general, desalentar la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más minimizado con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados con la Clínica que la obtención de márgenes claros no puede ser de importancia tan vital como con otros tipos de cáncer. En un análisis de los primeros 70 pacientes SDH deficientes, con frecuencia los pacientes habían desarrollado un nuevo tumor a los 2 1/2 años después de la operación incluso si el cirujano había resecado todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tienes un tumor recurrente tienes un pronóstico muy malo, con GIST deficientes en SDH la enfermedad recurrente no presagia un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes deficientes en SDH, la supervivencia media es bastante larga. Por lo tanto, no recomendamos cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controlará la enfermedad. Los cirujanos de la clínica recomiendan sólo la eliminación de un tumor que está causando un problema. Sólo porque un tumor está presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de sacarlo.

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.Todavía tenemos pacientes que vienen a nosotros en Glivec, pero este número es menor que antes. Si al paciente lo está haciendo bien, no progresa y tolera Glivec, por lo general no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas de la clínica NIH sienten que Glivec probablemente no está haciendo mucho. Por otro lado, por lo general recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos, ya que no parece ser la evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para Gist con mutaciones KIT o PDGF, donde casi siempre se ven algunas respuestas iniciales. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangiogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas definidas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita estar en un medicamento, probablemente lo recomendaremos primero, porque generalmente es mejor tolerado que Stivarga.

 

 

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¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento?

Hay una clase de fármacos llamados inhibidores de demehtyltransferase de ADN que podrían desmetilar tumores deficientes en SDH. Estos fármacos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la pre-leucemia.Trabajan inhibiendo la metilación de un gran número de genes. Hay un nuevo inhibidor de metiltransferasa que dura más tiempo en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de Guadacitabina en el tratamiento de la metilación problema en SDH deficientes GIST.

Esta droga se ha dado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer y ahora sabemos los efectos secundarios. Afecta principalmente a la cuenta de sangre, pero la mayoría de los pacientes la toleran extremadamente bien. Es nuestra esperanza y puede ser una buena opción de tratamiento.En la actualidad, el fármaco sólo está disponible por vía subcutánea, por lo que tendría que estar en el NIH en Bethesda, Maryland durante cinco días seguidos, cada cuatro semanas para recibirlo. Si el tratamiento muestra una actividad exitosa en el tiempo, tenemos la esperanza de que las vacunas puedan ser autoadministradas.

Cuando la Clínica Pediátrica y la Clínica GIST de Wildtype comenzó en 2008, no estábamos seguros de si incluso conseguiríamos tres pacientes, pero terminamos con 12. Todos los que tenían esta enfermedad sentían que eran el único paciente con ella en el mundo. Ahora saben que no están solos. En primer lugar, tenemos que entenderlo, y luego tenemos que desarrollar tratamientos. Eso es lo que estamos trabajando muy duro para hacer y esa es nuestra esperanza. Estamos muy agradecidos de ver a todos los pacientes de la Clínica, porque cuanto más te vemos, más entendemos.

Los pacientes interesados ​​en participar en el NIH pediátrica y WT GIST Clínica puede ponerse en contacto con:
Claudia.Derse-Anthony@fnlcr.nih.gov

 

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texto integro y original 

https://liferaftgroup.org/2017/08/15th-pediatric-and-wildtype-clinic-provides-support-and-education/

 

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mas información en nuestro blog:

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

ULTIMAS NOTICIAS SOBRE GIST pediátrico y Wildtype

23 Jun

 

 

 

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En EEUU y en Inglaterra hay dos grupos de trabajo muy importantes sobre gist pediátrico, aunque toda la información está en Ingles, seguro que vuestros hijos ya lo entienden perfectamente y los padres con su ayuda y con el traductor de Google Chrome podéis ver por donde van las últimas investigaciones.

EE.UU.

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https://ccr.cancer.gov/gist

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

INGLATERRA:

 

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http://pawsgistclinic.org.uk/index.html

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

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RESUMEN DE LA ÚLTIMA REUNIÓN  CLÍNICA sobre GIST pediátrico  y  GIST Wildtype  en EE.UU.

Por Rebecca Bensenhaver,  Representante de Gist Support International

La 14ª reunión de la Clínica sobre GIST Pediátricoy Wildtype  se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Salud (NIH) en Bethesda, Maryland( EEUU) los días  15-17 de junio de 2016. Lo que sigue es un resumen de la discusión que tuvo lugar durante la sesión de preguntas y respuestas presidida por el Dr. Lee Helman y la Dra. Fernanda Arnaldez  el último día de la reunión.

Se expresó gratitud a cada uno de los pacientes, sus familias y todas las partes interesadas por su participación en la clínica, ya que esto permite que los investigadores y los médicos aprendan a desarrollar futuras intervenciones terapéuticas.

La genética está en rápida evolución en GIST Wildtype. Se habló  sobre los cambios genéticos y epigenéticos de los GIST SDH :

Si usted tiene una mutación de cualquiera de las subunidades de la SDH( Succinato Deshidrogenasa) (a, b, c, o d), la siguiente pregunta importante es si es o no es una mutación germinal.(Hasta ahora, los datos han indicado que el 80% de los tumores GIST SDH deficientes son de la línea germinal). El término “línea germinal” significa que la mutación está presente en cada célula de su cuerpo. mutaciones germinales son hereditarias, y se pueden transmitir a sus hijos. Por esta razón, las pruebas genéticas y el asesoramiento podrían ser de carácter informativo para los padres, hermanos y otros miembros de la familia. Si un miembro de la familia da positivo para la mutación, esto no quiere decir que vayan a tener GIST. Hay muchos ejemplos de personas en una familia que tienen una mutación SDH, pero que no desarrollan tumores.

Si su GIST no es de la línea germinal, y es sólo en el tumor, entonces usted no está en riesgo de transmitir ese gen a la siguiente generación y a otros miembros de su familia.

En lugar de tener una mutación en el gen SDH, una alteración epigenética SDHC (metilación del promotor SDHC) no implica cambios en el ADN y no son hereditarios. Tener una alteración epigenética SDHC es complicada en la que, al igual que en el caso de mutaciones en línea germinal, puede dar problemas, especialmente los paragangliomas.

Todos los pacientes con mutaciones SDH (subunidades a, b, c, d) son SDH deficiente. SDH-deficiente es el término genérico que cubre SDHA, SDHB, SDHC, SDHS y SDH-epimutaciones, todas las cuales conducen a la SDH-deficiente. Hay subtítulos en tanto si son epimutantes (en cuyo caso no es necesario el asesoramiento genético) frente  si tiene una mutación en el gen SDH. También hay subtítulos en materia de qué tipo de tumores  se obtienen, dependiendo de qué subtipo de mutación tenga. Hay una tendencia para más tumores GIST asociados con mutaciones SDHA, y más paragangliomas con mutaciones SDHB. Sin embargo, ambos son SDH-deficiente.

El término SDH deficiente simplemente significa que la proteína SDH está ausente. La presencia de la proteína en el tumor se prueba mediante la aplicación de una mancha (inmunohistoquímica, o IHC para abreviar).

Nuevas mutaciones SDH se han descubierto recientemente. Estos pueden ser variantes de significado desconocido, o VUS. En estos casos, la secuencia normal de ADN es sutilmente diferente. Esta diferencia puede no haber sido previamente informado con suficiente frecuencia como para ser nombrado como una mutación conocida. Aunque puede ser demasiado pronto para llamar a un VUS una mutación identificada, si usted tiene una variante SDH de significado desconocido, lo que es importante es si  el tumor está expresando o no SDHB. Si el VUS ha cambiado la capacidad del tumor para expresar SDHB, es probablemente el mecanismo del tumor.

El término GIST Wildtype Cuádruple-negativo se ha acuñado como una descripción de los tumores GIST que no están impulsados por c-KIT / PDGFRa, SDH, BRAF, o NF1. Ellos son realmente los valores atípicos en cuanto a la frecuencia. En el curso de la reunión, el NIH( Instituto de la Salud de los EEUU) ha encontrado hasta la fecha diez pacientes que no tenían ni mutación kit ni un problema de SDH. Dos de ellos eran tumores NF1-mutantes, dos eran tumores BRAF mutante, y en seis, que eran capaces de identificar nuevas mutaciones en 5 de los 6 de los pacientes en esta categoría.

Uno de los mayores impedimentos para la investigación en los GIST SDH es la falta de una línea de células deficientes en SDH que se puede utilizar para estudiar el efecto de los fármacos sobre las células tumorales. Si usted tiene una cirugía programada para la extracción de un tumor SDH-deficiente, póngase en contacto con el Dr. Helman con antelación en el caso de una donación de tejido fresco puede ser posible con el fin de ayudar en el esfuerzo para establecer una línea celular en los NIH.

GIST NF1( Neurofribromatosis tipo I) es una enfermedad completamente diferente, y, francamente, hay mucho menos conocimiento al respecto. En GIST NF1, la SDH es completamente normal.

Se formuló una pregunta de un participante  en cuanto si al GIST pediátrico se le   debería o no llamar cáncer.  La palabra cáncer lleva consigo una gran cantidad de matices emocionales. El Dr. Helman mencionó que se  ha dicho que las tres peores palabras que se puede escuchar son “usted tiene cáncer”. Él cree que los GIST son un cáncer, ya que pueden hacer metástasis, y que es una característica del cáncer. Sin embargo, nos recordó que hay pacientes con GIST que estan muy bien. Pero recuerde, GIST es un tumor que puede hacer metástasis … … pero los pacientes pueden vivir décadas con él. La mayoría de las veces cuando se piensa en el cáncer,se piensa en morir pronto. Todos los cánceres no son iguales. Un GIST … puede implicar una gestión crónica.

 

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Ensayos clínicos

El Instituto Nacional del Cáncer(EEUU) está trabajando para lanzar dos nuevos ensayos clínicos, uno para la GIST NF1 y el otro para GIST SDH deficientes.Ellos son la esperanza de que estos ensayos estarán abiertos para el reclutamiento de pacientes en este otoño, de la siguiente manera:

Para NF1-GIST: Un ensayo de fase II utilizando MEK-inhibidor Selumetinib (AZD6244). Selumetinib se suministra por vía oral. También se está utilizando en el ensayo para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes.

Para SDH deficientes en GIST: Una pista de la Fase II usando un agente de hipometilación Guadecitabine (SGI-110). Guadecitabine se entrega por vía subcutánea. También se está utilizando en el ensayo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, y también puede ser estudiado para su uso en el tratamiento de los paragangliomas.

El NIH Pediátrico y Clínica Wildtype pueden ser contactados por el email:  ncipediatricgist@mail.nih.gov    

Se pondrá en marcha una página web en un futuro próximo para publicar actualizaciones sobre el estado de la Clínica, así como al estado de los ensayos clínicos mencionados anteriormente. La dirección del sitio web será:

https://ccr.cancer.gov/gist

 

texto original:

14th NIH Pediatric and Wildtype GIST Clinic Convenes

 

mas información en :

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http://www.gistkids.org/

 

informa:

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Hola, me llamo Sandra, tengo 37 años y llevo desde los 13 sobreviviendo al GIST.

17 Dic

 

 

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Hola, me llamo Sandra, tengo 37 años y llevo desde los 13 sobreviviendo al GIST.

Es un GIST Pediátrico de tipo salvaje, para no complicarlo mucho: la Triada de Carney que se caracteriza por condromas en pulmones y tumores en el armazón muscular que sostiene los órganos del sistema digestivo y tumores en el hígado.

Fue en el año olímpico, tenia yo 13 años, recuerdo que era primavera, mi madre y yo ya llevábamos 5 meses visitando al médico de familia por que yo tenia una anemia severa de la que no se sabía el motivo, ningún síntoma más… fueron varias placas y analíticas que confirmaban la falta de hierro pero no decían nada más. La receta del médico fue hincharme a ferogradumet y otros medicamentos, además de que mi madre me ponía ciega a lentejas e hígado, que son muy ricos en hierro, pero aquello no funcionó.

Una tarde tuve un dolor muy fuerte en el abdomen, por lo que mi padre me llevó a urgencias done me estuvieron haciendo pruebas sobretodo ginecológicas, y al cabo de dos horas, me mandaron a casa con el diagnostico de una primera regla que estaba al caer.

Lo siguiente que ocurrió fue una hemorragia interna causada por una peritonitis, recuerdo que me levanté de la cama para acompañar a mi madre que estaba desconsolada en el comedor porque estaba muy preocupada por mí, fue entonces cuando vomité… sangre… Mis padres volaron al hospital conmigo en brazos y allí mismo el Dr. Campos me operó a vida o muerte:

una peritonitis con hemorragia interna… y algo más: Leiomiosarcoma Gástrico, el GIST no estaba identificado aún.

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mis galgos

Después de esa operación me enviaron al hospital materno infantil Vall D’Hebron, con niños de mi edad y mucho mas pequeños que yo, allí todos éramos iguales, cada uno con su cáncer, sin pelo, hinchados, amoratados, e uniformados con aquel pijama de hilo azul con la cruz hospitalaria. Fue una época difícil, pero me ayudó estar al lado de más personitas que como yo tenían el mismo reto por delante. Curarse. Familias de todo tipo, todos juntos pasando por aquella angustia de no saber que les deparaba a sus hijos en el futuro. Y es que el cáncer no entiende de clases, y una de las cosas positivas que aprendí de esa experiencia ya desde pequeña es el valor de la igualdad… todos enfermamos y sufrimos en algún momento de la vida, unos mas tarde otros más temprano, no importa, nos necesitaremos mutuamente.

Lo que vino después fue un proceso de Quimioterapia de 6 meses, con todo lo que eso conlleva, caída del pelo, perdida de peso, palidez, piel débil, defensas por los suelos, venas en muy mal estado, me quitaron la mitad del estómago y eso significó aprender a comer de nuevo, siguiendo una dieta para resecados gástricos de 6 tomas diarias, muy limitada, pero con el tiempo pude volver a comer casi de todo. Esta época fue dura, pero con el tiempo yo misma vi que podía ir probando comer cosas nuevas, y a saber que tipo de alimentos me sentaban bien y cuales no.

Con 18 años pasé por dos operaciones más, una de un Quemodectoma en la zona del cuello que crecía descontroladamente y me causaba una insuficiencia de oxigeno en el cerebro, y una operación de varices a los 18 años, pero eso fueron minucias, yo ya era una luchadora nata y tenía prisa por todo! La vida me esperaba!!

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He trabajado como loca desde los 17 años, también he estudiado, y con 23 años conseguí matricularme en la universidad, mientras compaginaba con dos trabajos entre semana y el fin de semana para pagar mi carrera. Yo tenia ganas de comerme el mundo: viajar, divertirme, amar, aprender, y cumplir uno de mis sueños: ser diseñadora de moda, pero cuando iba a comenzar el 3r año de carrera, me vi obligada a parar. En un control rutinario anual, el oncólogo me dio la noticia que a ninguna persona le deseo: una metástasis. EL cáncer se había reproducido en la otra parte del estómago y parecía que además había afectado más órganos…Sobrevinieron días de pruebas, un PET, una biopsia para analizarlo, y finalmente El diagnostico: Metástasis del antiguo Leiomiosarcoma gástrico mas bien conocido desde el 2000 como GIST.

Pero yo no me vine abajo, estaba dispuesta a no perder tiempo, porque por supuesto también saldría de aquello. El doctor Campos nos explicó a mi madre y a mi que lo que yo tenia era un GIST, no un Leiomiosarcoma, y que dentro de los GIST hay varios tipos, el mío raro, un cáncer conocido como la triada de Carney, un tumor que afecta al estómago pulmones e hígado, y que allí era donde estaba la metástasis y que me dejaba en manos del Dr. Nadal del hospital Vall d’Hebron para que valoraran cuales serian los pasos a seguir.




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Ingresé en el hospital, y comencé el tratamiento con el imatinib 800mg diarios para reducir al máximo las zonas afectadas y luego la operación. Recuerdo el día que entraba en el quirófano: en compañía de mi mamita y mis hermanos, yo en calma, les dije que estuvieran tranquilos que era un viaje corto del que pensaba volver para seguir dando guerra a tope. Lo sentía así, y así fue. El doctor Nadal fue muy sincero: “Sandra, hasta que no abramos no podremos ver bien el alcance de la metástasis, quizás tengamos que tocar más órganos además del estómago, páncreas o hígado”.

Yo siempre he pedido toda la información desde que tenia 13 años. Mis padres nunca me mintieron, y los médicos siempre me explicaron todo para que yo pudiera entender el porqué de la caída del pelo, de comer de esa forma, de esa cicatriz que es como un canal que atraviesa todo mi vientre de arriba abajo. Ya había pasado por eso, sabia qué era, y estaba preparada para enfrentarme a aquello desde bien pequeña, y saber dar siempre la respuesta adecuada en cada momento. Me creé una coraza de hierro, nada ni nadie me haría daño. Y además tenía un aliado que me lo iba a permitir, el gleevec, gracias a esa medicina me libré de una segunda quimioterapia y podría seguir con mi vida.

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“Haga lo que sea necesario doctor, que yo también lo haré para que esto salga de 10!”

Entré en quirófano, me pusieron aquella fina manta de metal y sin darme cuenta me dormí.

Fue mejor de lo que esperaba: salí del quirófano sin estómago, y con el páncreas e hígado enteros, aunque el hígado estaba afectado y limpiaron lo que pudieron.

Después de un mes ingresada, con mas pruebas y siguiendo una dieta totalmente líquida, me mandaron para casa con Gleevec, Optovite B12, y Profer. Me despedí de los controles anuales y desde entonces visito al oncólogo semestralmente con TAC y analíticas de control.

Un año después pasé por otra operación porque tenía oclusiones intestinales muy a menudo, esto ocurre cuando las cicatrices que deja una operación del intestino delgado pueden provocar que este se cierre y el alimento no pase, lo que causa fuertes dolores abdominales.

Tuve varios ataques durante el año siguiente de la operación de GIST, hasta que el último ataque fue necesaria la intervención quirúrgica para solucionarlo. Desde entonces se han reducido drásticamente.

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Llevo 10 años tomando Imatinib, y mi oncóloga dice que soy un caso del que no hay precedentes. Además de tener un cáncer raro, conmigo el imatinib cumple su cometido: frenar el avance de la enfermedad. Actualmente sigo teniendo la metástasis del hígado y los condromas pulmonares calcificados. Pese a todo los síntomas del gleevec van haciendo mella en mi salud, hay días que me siento bien y otros no tanto; la fatiga, la anemia, y las diarreas son lo que peor llevo, además de las rampas en las extremidades, sobre todo en las piernas, también tengo la piel mal, tengo unos eczemas en las piernas y en la espalda que no he conseguido quitarme desde hace dos años…

Me decidí a buscar a más personas con mi problema a raíz de que mi doctora me dijera que ella no conoce casos similares al mío… pensé: no puede ser, si existe yo lo voy a encontrar, y eso me he propuesto, ahora estoy aquí contando mi historia con el objetivo de transmitir toda la energía positiva a quien la quiera, a las jóvenes que estén pasando por un cáncer, decirles que se puede, pero la condición es querer y creer, y no obcecarse, esto ha sido muy importante para mí.

Imagino una vida ligada al cáncer hasta que me muera, porque soy una enferma crónica, por eso tengo que aprender a poner mi salud lo PRIMERO antes que nada!! Este es el único camino para conseguir mis sueños. Porque los sigo teniendo, es lo que me da la vida.

Quiero desde aquí agradecer eternamente el trabajo de los médic@s y enfermer@s del Vall d’Hebron, los celador@s, y las limpiador@s, a todos, por haberme animado, cuidado y querido  como una paciente más. Cuando visito el centro, que es bastante a menudo para controles e ir a buscar imatinib a la farmacia, o hacerme un tratamiento de hierro, me siento a gusto, y siento que no puedo estar en mejores manos: es mi segunda casa.

Un abrazo

Sandra J.M.

LadyGalgo Bcn

paciente de gist pediatrico

Barcelona

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mas información sobre gist pediátrico y wildtype:  https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

https://ccr.cancer.gov/gist

http://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

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Tríada de Carney

Nombrado por el Dr. J. Aidan Carney quien lo describió por primera vez en 1977. Este síndrome se caracteriza por la presencia de varios tipos de tumores incluyendo GIST, condroma pulmonar y / o paraganglioma extra-adrenal. Si dos de estos tumores están presentes, el diagnóstico de la “tríada” se puede hacer.

 

Tríada de Carney   es un síndrome extremadamente raro, con sólo 30 casos descritospara incluir todos los tipos de tumores.

 

Se caracteriza por la asociación de GIST con paragangliomas y condromas pulmonares.

 

 Los pacientes tienen SDH-negativo, pero no se presentan con una mutación SDH, aún no identificada. Los pacientes son predominantemente femeninas.

 

mas información: http://www.xn--gistespaa-s6a.es/Ventanas/triada-carney.htm