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Estrategias óptimas de tratamiento con avapritinib-Ayvakit- para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable. Testimonios

3 Mar

Las personas con tumores del estroma gastrointestinal (GIST), que se caracterizan por una alteración genética específica, tienen una nueva opción de terapia dirigida.

El 9 de enero, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) EE.UU. aprobó el uso del avapritinib (Ayvakit) para pacientes con GIST, cuyos tumores presentan una alteración en una parte del gen PDGFRA llamado exón 18. La más común de estas alteraciones es la mutación D842V. La aprobación es solo para pacientes con tumores que no se pueden extirpar con cirugía o que se diseminaron a otros lugares del cuerpo.

El 25 de septiembre 2020, la Comisión Europea aprobó Avapritinib para el tratamiento de pacientes adultos que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V. Como resultado, se espera que el medicamento esté disponible en ESPAÑA como tratamiento estándar para ese grupo de pacientes DURANTE EL AÑO 2021.

Los pacientes de España que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V pueden acceder a avapritinib-Ayvakit- como  "uso extendido".

Ninguno de los fármacos aprobados con anterioridad para tratar los GIST son eficaces si hay mutaciones en el exón 18 de PDGFRA.

Antes de la aprobación de avapritinib, la supervivencia media de estos pacientes era de sólo 3-5 meses y la supervivencia global (SG) de aproximadamente 15 meses.

Por el contrario, en el ENSAYO CLÍNICO   que condujo a la aprobación de avapritinib, el 84 % de los participantes que tenían tumores con esta mutación se redujeron o desaparecieron por completo y en el 12 % de los participantes, los tumores dejaron de crecer.

Además, estas respuestas tumorales fueron de larga duración. De hecho, 1 año después de comenzar el tratamiento, 74 % de los tumores que respondieron al avapritinib aún no habían vuelto a crecer (progresar), y el 90 % de los pacientes estaban vivos 1 año después de ingresar en el estudio.

PDGFRA D842V es la mutación más común del PDGFRA. La gran mayoría se encuentra en los GIST gástricos. Puede asociarse a un menor riesgo global de recurrencia. Resistente al imatinib in vitro. Heinrich et al. JCO 21:4342, 2003.

Para los pacientes que tienen tumores con mutaciones en el exón 18 de PDGFRA, "esta aprobación cambia el panorama por completo… pasan de 'no tener ninguna esperanza de que algo funcione' a tener algo que tal vez funcione para casi todos".

Entre el 5-6% de los pacientes de GIST tienen la mutación exón 18 de PDGFRA

LA IMPORTANCIA DE QUE TOD@S L@S PACIENTES CONOZCAMOS LA MUTACIÓN DE NUESTRO GIST

Desde colectivogist hemos traducido y resumido un pequeño extracto de lo publicado en

En este articulo se avaluó   la seguridad de avapritinib y se proporcionó orientación basada en pruebas sobre el tratamiento de los eventos adversos (EA) asociados con avapritinib, incluidos los efectos cognitivos y la hemorragia intracraneal.

Nuestro deseo es informar a los pacientes de GIST con mutación exón 18 de PDGFRA que tienen una opción de tratamiento que nunca antes habían tenido y que es duradera y segura.

Estrategias óptimas de tratamiento con avapritinib para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable

AUTORES

Cissimol P. Joseph Sarah N. Abaricia Michelle A. Angelis Kathleen Polson Robin L. Jones Yoon‐Koo Kang Richard F. Riedel Patrick Schöffski César Serrano Jonathan Trent Eric D. Tetzlaff Tuan Dong Si Teresa Zhou Ashley Doyle Sebastian Bauer Maria Roche Tracy Havnaer.

al final del texto podéis acceder al articulo completo!!!!!

Abstracto

Antecedentes

Avapritinib, un inhibidor novedoso de KIT / PDGFRA, está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento de adultos con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable mutante del exón 18 de PDGFRA (GIST U / M). Se evaluó la seguridad de avapritinib y se proporcionó orientación basada en pruebas sobre el tratamiento de los eventos adversos (EA) asociados con avapritinib, incluidos los efectos cognitivos y la hemorragia intracraneal.

Materiales y métodos

Realizamos un análisis post hoc de los datos de un estudio de fase I de aumento / expansión de dosis de un solo brazo de dos partes (NAVIGATOR; NCT02508532) en pacientes con GIST U / M tratados con avapritinib oral 30-600 mg una vez al día. Los criterios de valoración principales fueron la seguridad y la tolerabilidad; la repercusión de la modificación de la dosis (interrupción o reducción) sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) fue un criterio de valoración secundario. Los análisis de eficacia se limitaron a los pacientes que comenzaron con avapritinib a 300 mg (dosis aprobada).

Resultados

De 250 pacientes incluidos en el estudio, el 74,0% presentó mutación KIT y el 24,8% presentó mutación en el exón 18 de PDGFRA ; El 66,8% inició avapritinib con 300 mg. Los EA relacionados con el tratamiento más frecuentes (cualquier grado) fueron náuseas (59,2%), fatiga (50,0%), edema periorbitario (42,0%), anemia (39,2%), diarrea (36,0%), vómitos (36,0%) y aumento del lagrimeo (30,8%). No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento. Entre 167 pacientes que comenzaron con 300 mg de avapritinib, la tasa de efectos cognitivos por todas las causas (grado 1-2) fue del 37% en todos los pacientes y del 52% en los pacientes ≥ 65 años. Los efectos cognitivos mejoraron a un grado inferior más rápidamente con la modificación de la dosis (1,3 a 3,1 semanas) que sin ella (4,9 a 7,6 semanas). La mediana de SLP fue de 11,4 meses con modificación de la dosis y 7,2 meses sin ella.

Conclusión

La modificación de la dosis de avapritinib guiada por la tolerabilidad es una estrategia eficaz para tratar los EVENTOS ADVERSOS- EA- en pacientes con GIST.

Implicaciones para la Practicas

El reconocimiento temprano de los eventos adversos y la modificación personalizada de la dosis parecen ser enfoques efectivos para controlar los eventos adversos relacionados con el tratamiento y mantener a los pacientes con avapritinib. La reducción de la dosis no parece resultar en una reducción de la eficacia. La función cognitiva de los pacientes debe evaluarse al inicio del estudio y monitorearse cuidadosamente durante el tratamiento con avapritinib para detectar la aparición de eventos adversos cognitivos. Se recomienda la interrupción de la dosis al primer signo de cualquier efecto cognitivo, incluidos los eventos de grado 1.

Tabla 2. Resumen de EVENTOS ADVERSOS- EA- por todas las causas en pacientes que comenzaron con avapritinib 300 mg o 400 mg

EVENTOS ADVERSOS-EA-Avapritinib 300 mg ( n = 167)
Cualquier grado
Avapritinib 300 mg ( n = 167)
Grado ≥3
Avapritinib 400 mg ( n = 50)
Cualquier grado
Avapritinib 400 mg ( n = 50)

Grado ≥3
Pacientes con EA, n (%)166 (99,4)121 (72,5)49 (98,0)42 (84,0)
Náusea103 (61,7)2 (1,2)38 (76,0)3 (6,0)
Fatiga88 (52,7)10 (6,0)35 (70,0)17 (34,0)
Anemia87 (52,1)51 (30,5)26 (52,0)17 (34,0)
Diarrea70 (41,9)8 (4,8)20 (40,0)3 (6,0)
Edema periorbitario64 (38,3)2 (1,2)26 (52,0)0 (0)
Disminucion del apetito61 (36,5)4 (2,4)21 (42,0)3 (6,0)
Vómitos58 (34,7)4 (2,4)27 (54,0)1 (2,0)
Aumento de lagrimeo51 (30,5)0 (0)21 (42,0)0 (0)
Edema periférico45 (26,9)1 (<1,0)18 (36,0)1 (2,0)
Deterioro de la memoria45 (26,9)1 (<1,0)20 (40,0)1 (2,0)
Dolor abdominal41 (24,6)11 (6,6)10 (20,0)1 (2,0)
Estreñimiento38 (22,8)3 (1,8)13 (26,0)0 (0)
Edema facial38 (22,8)0 (0)14 (28,0)1 (2,0)
Aumento de la bilirrubina en sangre37 (22,2)8 (4,8)10 (20,0)1 (2,0)
Cambios en el color del cabello33 (19,8)0 (0)14 (28,0)1 (2,0)
Hipopotasemia30 (18,0)7 (4,2)7 (14,0)2 (4,0)
Disgeusia30 (18,0)0 (0)5 (10,0)0 (0)
Mareo27 (16,2)1 (<1,0)21 (42,0)0 (0)
Disnea27 (16,2)4 (2,4)12 (24,0)2 (4,0)
Dolor de cabeza27 (16,2)1 (<1,0)10 (20,0)0 (0)
Dispepsia27 (16,2)0 (0)7 (14,0)0 (0)
Disminución de peso27 (16,2)2 (1,2)6 (12,0)0 (0)
Hipofosfatemia24 (14,4)8 (4,8)8 (16,0)3 (6,0)
Pirexia22 (13,2)0 (0)10 (20,0)1 (2,0)
AST aumentado21 (12,6)0 (0)12 (24,0)1 (2,0)
Alopecia19 (11,4)10 (20,0)
Erupción18 (10,8)1 (<1,0)10 (20,0)0 (0)
Tos14 (8,4)0 (0)9 (18,0)0 (0)
Infección del tracto respiratorio superior13 (7,8)0 (0)8 (16,0)0 (0)
Siento frio8 (4,8)0 (0)9 (18,0)0 (0)
Efectos cognitivos67 (40,1)5 (3,0)25 (50,0)4 (8,0)
Deterioro de la memoria45 (26,9)1 (<1,0)20 (40,0)1 (2,0)
Trastorno cognitivo21 (12,6)1 (<1,0)3 (6,0)1 (2,0)
Estado de confusión11 (6,6)2 (1,2)5 (10,0)2 (4,0)
Encefalopatía1 (<1,0)1 (<1,0)2 (4,0)1 (2,0)
Sangrado intracraneal4 (2,4)2 (1,2)0 (0)0 (0)
Hemorragia intracraneal3 (1,8)2 (1,2)0 (0)0 (0)
Hematoma subdural1 (<1,0)0 (0)0 (0)0 (0)
Hemorragia cerebral0 (0)0 (0)0 (0)0 (0)
EA graves, n (%)93 (55,7)29 (58,0)
EA que conduce a la interrupción de la dosis, n (%)110 (65,9)34 (68,0)
EA que conduce a una reducción de la dosis, n (%)75 (44,9)33 (66,0)
EA que provocan la interrupción del tratamiento, n (%)28 (16,8)9 (18,0)
EA relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción, n (%)16 (9,6)6 (12,0)
  • La fecha límite para estos análisis fue el 2 de abril de 2019.
  • a Términos preferidos para EVENTOS ADVERSOS- EA – de cualquier grado informados en ≥15% de los pacientes en cualquier grupo de dosis.
  • Abreviaturas: EA, evento adverso; AST, aspartato aminotransferasa.

Discusión

En este análisis post hoc del estudio NAVIGATOR de fase I que permite el registro, avapritinib fue generalmente bien tolerado a la dosis recomendada de 300 mg una vez al día. 

Los EVENTOS ADVERSOS- EA- más comunes en este estudio fueron náuseas, fatiga y anemia, que son consistentes con la inhibición en el objetivo de KIT y PDGFRA, y el perfil de seguridad de los inhibidores de quinasa orales en pacientes con GIST [ 6 , 10 , 34 , 35 ]. Los informes de anomalías tiroideas y síndrome / reacciones mano-pie, un efecto secundario común de algunos inhibidores de la tirosina quinasa multidireccionales, fueron poco frecuentes en este estudio [ 10 , 11].

Los efectos cognitivos

 Los efectos cognitivos (deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, estado de confusión y encefalopatía) fueron en su mayoría de grado 1 o 2 y manejables con modificación de la dosis (interrupción y / o reducción). Se produjeron efectos cognitivos (de cualquier grado) en el 41,6% de los pacientes expuestos a avapritinib. La tasa de efectos cognitivos fue menor en los pacientes que comenzaron con avapritinib 300 mg (40,1%) en comparación con los pacientes que comenzaron con 400 mg (50,0%). Entre los pacientes que experimentaron estos eventos en el grupo de avapritinib de 300 mg, la mayoría (70,1%) tuvo efectos cognitivos de grado 1, mientras que ningún paciente experimentó efectos cognitivos de grado 4 o 5. La mejora de los efectos cognitivos de grado ≥2 a un grado más bajo o la resolución de los síntomas se logró más rápidamente con la modificación de la dosis en comparación con el mantenimiento de la dosis. En tono rimbombante, la modificación de la dosis no pareció dar lugar a una reducción de la SLP media. Estos datos sugieren que el ajuste temprano de la dosis puede ser un enfoque beneficioso para controlar los efectos cognitivos de grado ≥2 en pacientes tratados con avapritinibRecomendamos un seguimiento continuo de los pacientes que experimentan efectos cognitivos incluso después de que los EA mejoran al grado 1.

 Por lo tanto, se necesitan ajustes de dosis basados ​​en la tolerabilidad del paciente individual y evaluaciones de beneficio / riesgo para optimizar el mantenimiento de los pacientes en terapia. En este análisis post hoc, la reducción de la dosis no pareció afectar negativamente a la SSP en la población de seguridad.

El reconocimiento temprano de EA y la modificación personalizada de la dosis parece ser un enfoque eficaz para controlar los TRAE y mantener a los pacientes con avapritinib. El uso de una dosis inicial más baja puede ayudar a minimizar la aparición de EA. Para los pacientes con GIST mutantes en el exón 18 de PDGFRA que responden bien al tratamiento, mantener el tratamiento en una dosis más baja puede justificar una mayor investigación. Es importante educar a los pacientes y a sus cuidadores sobre el potencial de EVENTOS ADVERSOS- EA-, incluidos los efectos cognitivos, antes de iniciar el tratamiento con avapritinib.

La evaluación del estado cognitivo en la primera visita y la coherencia en los proveedores de atención pueden ayudar en la detección temprana de efectos cognitivos y fomentar intervenciones tempranas, incluidas modificaciones de dosis que pueden acelerar la mejora de los EA cognitivos. Las pruebas cognitivas se pueden utilizar para cuantificar los cambios en los efectos cognitivos; estas pruebas pueden ser cortas (<5 minutos) y adaptadas a cada paciente. Alentar a los familiares, amigos y / o cuidadores a que asistan a las visitas puede ayudar a identificar los efectos cognitivos no informados o no reconocidos por el paciente, o cambios sutiles en el estado cognitivo del paciente, por ejemplo, el paciente comienza a hacer la misma pregunta repetidamente. . Dado que los efectos cognitivos pueden desarrollarse de forma temprana, es importante realizar un seguimiento estrecho de los pacientes después de iniciar el tratamiento.1 ). En pacientes de edad avanzada (≥65 años) con GIST mutante del exón 18 de PDGFRA, se puede considerar iniciar el tratamiento con una dosis menor de avapritinib. Si el paciente responde bien al tratamiento, se podría mantener la dosis más baja [ 36 , 37 ]. Los pacientes que experimentan eventos cognitivos pueden beneficiarse de una vigilancia estrecha incluso después de que los EA hayan mejorado hasta el grado 1.

Es necesario concienciar a los oncólogos sobre los primeros signos de efectos cognitivos y los posibles beneficios de la modificación de la dosis para mejorar los síntomas. El conocimiento de los cambios cognitivos específicos de avapritinib puede ayudar al oncólogo a descartar otras etiologías. A la luz de la larga vida media de avapritinib (~ 25 horas) [ 38], la interrupción de la dosis durante 1 a 2 semanas en lugar de la reducción de la dosis puede ser preferible para el tratamiento de EA. Recomendamos la interrupción de la dosis con o sin reducción posterior al primer signo de deterioro cognitivo, incluidos los eventos de grado 1. Se debe suspender el uso de avapritinib hasta que el evento mejore o se resuelva. El tratamiento puede entonces reanudarse a 300 mg o reducirse a 200 mg; si es necesario, avapritinib puede reducirse aún más a 100 mg. Sin embargo, en pacientes que experimentan efectos cognitivos de grado 3 o 4, se debe interrumpir el tratamiento con avapritinib durante un mínimo de 14 días y se debe considerar la suspensión. Si la reanudación del tratamiento es lo mejor para el interés médico del paciente debido al GIST subyacente, se puede reanudar la dosificación con una reducción de la dosis de 100 mg cuando el efecto cognitivo haya mejorado hasta un grado ≤1,

Riesgo de BIC es la trombocitopenia grave

En este estudio de fase I, se produjo BIC en cuatro pacientes (2,4%) tratados con una dosis inicial de avapritinib 300 mg. Aunque no todos los BIC se consideraron relacionados con el tratamiento, dichos eventos podrían estar relacionados con la inhibición de KIT o PDGFRA, ya que se han notificado hematomas subdurales en pacientes tratados con imatinib [ 39 – 41 ]. En pacientes con BIC, se debe interrumpir el tratamiento con avapritinib hasta su resolución. En pacientes que experimentan BIC de grado 1 o 2, el tratamiento puede reanudarse con una dosis reducida si la evaluación beneficio / riesgo favorece la continuación del tratamiento. Sin embargo, el tratamiento debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollen BIC de grado ≥3 y en aquellos en quienes el evento recurra (independientemente de la gravedad) luego de la reanudación del tratamiento.

Uno de los factores de riesgo de BIC es la trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50.000 células / μL) asociada con la infiltración de mastocitos en la médula ósea, observada en ensayos de avapritinib en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada [ 42]. Sin embargo, no se ha observado trombocitopenia de grado 3 en pacientes con GIST tratados con avapritinib. Se produjo trombocitopenia de grado 1 o 2 en 7/167 (4,2%) pacientes que comenzaron con 300 mg de avapritinib, y ninguno de esos pacientes experimentó hemorragia intracraneal. Se deben evaluar los signos y / o síntomas asociados con la BIC, como dolor de cabeza repentino severo, somnolencia, debilidad o dificultad para hablar, y se deben considerar las imágenes cerebrales posteriores según la presentación de los síntomas emergentes. Otros EA, como anemia, neutropenia, náuseas, diarrea, estreñimiento, edema y fatiga, deben tratarse utilizando las pautas estándar para el manejo de EA.

Este estudio tuvo varias limitaciones. Con solo los cuatro términos preferidos más prevalentes incluidos en el grupo de “efectos cognitivos”, existe la posibilidad de que los efectos cognitivos no se hayan informado o reconocido en el momento del ingreso al estudio durante la selección de pacientes. Otros términos preferidos, como “dolor de cabeza” y “mareos”, se omitieron intencionalmente de estos análisis porque se consideraron comunes e inespecíficos. Además, los términos CTCAE preferidos se pueden interpretar de manera amplia, lo que conduce a una falta de especificidad para los dominios cognitivos afectados y, por lo tanto, es posible que no se hayan recopilado de manera integral todos los EA cognitivos observados durante el ensayo. El análisis del impacto de la modificación de la dosis sobre los efectos cognitivos estuvo limitado por el pequeño número de pacientes. Debido a que algunos pacientes abandonaron el estudio antes de tener la oportunidad de modificar la dosis, o tenían EA cognitivos en curso que no se resolvieron, el tiempo hasta la resolución de EA cognitivos solo estaba disponible para un subgrupo de pacientes. Además, solo se consideraron las modificaciones de dosis directamente relacionadas con los efectos cognitivos. Dado que la dosis de avapritinib podría haberse interrumpido y / o reducido por razones distintas a los efectos cognitivos, los resultados informados pueden reflejar una subpoblación específica de pacientes.

Conclusión

Este análisis post hoc respalda el ajuste de la dosis guiado por la tolerabilidad de avapritinib como una forma eficaz de tratar los TRAE sin comprometer la eficacia. Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a deterioro cognitivo al inicio del estudio y monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento con avapritinib para detectar la aparición de EVENTOS ADVERSOS-EA- cognitivos. Se deben tomar medidas a la primera señal de cualquier efecto cognitivo, independientemente de la gravedad.

texto integro y original

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TESTIMONIOS

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Avapritinib- AYVAKIT- autorizado por la Comisión Europea

27 Sep

El 25 de septiembre 2020, la Comisión Europea ha aprobado Avapritinib para el tratamiento de pacientes adultos que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V. Como resultado, se espera que el medicamento esté disponible en ESPAÑA como tratamiento estándar para ese grupo de pacientes DURANTE EL AÑO 2021.

El 9 de enero de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.-FDA- aprobó Ayvakit (avapritinib) para el tratamiento de adultos con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) irresecable (que no se puede extirpar con cirugía) o metastásico (cuando las células cancerosas se diseminan a otras partes del cuerpo). Esta aprobación incluye GIST que alberga una mutación PDGFRA D842V, que es la mutación más común del exón 18. Al igual que allí, la marca Ayvakit® se utilizará en Europa. El fármaco se conocía anteriormente con el nombre de sustancia provisional BLU-285.

Aproximadamente el 6% de todos los pacientes con GIST se ven afectados por una mutación de PDGFRA D842V. Los fármacos PARA EL TRATAMIENTO DE GIST (imatinib, sunitinib y regorafenib) tienen poco o ningún efecto sobre esta mutación específica. Avapritinib ha demostrado ser eficaz para ESTA MUTACIÓN en varios estudios. Los efectos secundarios como retención de líquidos, náuseas, diarrea, cansancio y problemas cognitivos también son comunes.

Argumento más fuerte que nunca para las pruebas mutacionales de rutina. Uno de cada 5 GIST gástricos porta esta mutación. Fenotipo gástrico primario y epitelioide: ¡piense en D842V, piense en avapritinib!

Aún deben superarse algunos obstáculos antes de la APROBACIÓN definitiva al mercado español. Es por eso que el medicamento no se podrá obtener de forma inmediata. 

Hasta la fecha los pacientes de España con esta mutación podían acceder al fármaco como ” uso extendido”.

Una vez aprobado por la Comisión Europea y hasta que sea aprobado en España por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, los pacientes podrán seguir accediendo a Avapritinib, como “uso extendido” .

informa

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Nuestros investigadores también han participado en el desarrollo y aprobación de Avapritinib: ensayo NAVIGATOR. Seguimos pidiendo vuestro apoyo a la investigación de GIST.

30 Jun

La  revista científica  “The Lancet Oncology” acaba de publicar los datos del ensayo clínico NAVIGATOR.

The Lancet Oncology ha publicado los resultados de este ensayo, el investigador principal del cual es el Dr. Michael Heinrich, del OHSU Knight Cancer Institute de Portland, Estados Unidos. El único investigador español participante, el Dr. César Serrano, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha formado parte del equipo internacional que ha desarrollado este ensayo clínico.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204520302692?dgcid=coauthor

En este ensayo se evaluó un nuevo fármaco para GIST- tumor del estroma gastrointestinal- AVAPRITINIB.

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Avapritinib es el primer fármaco que funciona en pacientes con tumores avanzados del estroma gastrointestinal (GIST son las siglas en inglés) con mutación PDGFRA D842V, y fue diseñado específicamente para esta alteración.

http://www.elpunt.catGracias a la investigación desarrollada en este ensayo clínico, que  ha contado con la participación del investigador español del doctor César Serrano, oncólogo médico de Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el medicamento ha obtenido la aprobación de la Agencia de Medicamentos y Alimentación norteamericana (FDA) con el nombre comercial de AYVAKIT.

Un estudio multicéntrico internacional en el que ha participado el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) demuestra la seguridad y la eficacia de avapritinib, una nueva terapia dirigida del tipo inhibidor tirosina quinasa, en el tratamiento de los tumores avanzados del estroma gastrointestinal (GIST) con la mutación PDGFRA D842V. La importancia de este trabajo radica en que hasta la fecha estos pacientes no contaban con ningún tipo de tratamiento efectivo, y su supervivencia era de apenas un año. Ahora esta nueva terapia ha conseguido resultados efectivos en la práctica totalidad de estos pacientes.

“Esto supone un paso más en el desarrollo de la medicina de precisión en cáncer. De nuevo hemos conseguido que una mutación concreta se convierta en una diana terapéutica que nos ha permitido desarrollar un tratamiento efectivo”, explica el Dr. César Serrano.

Aunque este ensayo es todavía un fase I, en el cual se evalúa su seguridad, los resultados tan positivos que se han obtenido invitan al optimismo. “Este nuevo fármaco ha sido aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y se encuentra actualmente en revisión por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Su aprobación por parte de las autoridades sanitarias es un hito en oncología porque se convertirá en el primer tratamiento para los pacientes con GIST que presenten esta mutación”,explicó el Dr. Serrano.

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Pacientes huérfanos de tratamiento

“El GIST es un tumor raro, ya que se cree que sólo representa entre un 1 y un 3% de todos los tumores malignos gastrointestinales. Los pacientes con esta mutación son aún más escasos, ya que apenas llegan al 5% de todos los tumores GIST”

El GIST, un tipo de sarcoma, es un tumor infrecuente, lo que condiciona la dificultad de llevar a cabo estudios clínicos y encontrar fármacos activos. Esto repercute en el pronóstico de los pacientes. Hasta el 85% presentan una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en PDGFRA, por lo que ambos se convirtieron en una diana ideal para el desarrollo de nuevos tratamientos. La aparición de imatinib a principios del siglo XXI revolucionó el tratamiento, ya que los pacientes con GIST metastásico o irresecable pasaron de tener un cáncer uniformemente letal a padecer una enfermedad manejable, con respuestas duraderas y una mejor supervivencia general.

“Sin embargo, los pacientes con la mutación PDGFRA D842V no se beneficiaban en absoluto ni de imatinib ni de posteriores inhibidores tirosina quinasa aprobados. Avapritinib ha sido diseñado para atacar de forma potente y selectiva esta mutación concreta de resistencia, y a la vista de los resultados de este ensayo es evidente que funciona”, apuntó el Dr. César Serrano“De esta forma, unos pacientes que estaban huérfanos de tratamiento ahora disponen por primera vez de un fármaco que realmente es efectivo”.

El GIST es un tumor raro, ya que se cree que solo representa entre un 1 y un 3% de todos los tumores malignos gastrointestinales. Los pacientes con esta mutación son todavía más escasos, ya que apenas llegan al 5% de todos los tumores GIST. “Pero a pesar de ser pocos, el desarrollo de un fármaco para ellos era una necesidad, ya que ahora mismo no contaban con ninguna alternativa y su pronóstico era desfavorable, con una supervivencia general de aproximadamente 15 meses, similar a la de todos los pacientes de GIST en la era preimatinib”, añade el Dr. Serrano.

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Respuesta duradera en pacientes pretratados

En el estudio participaron 56 pacientes con GIST con la mutación PDGFRA D842V, y 55 de ellos obtuvieron reducción tumoral, con casi el 90% de éxito en una respuesta parcial o completa. Esto es muy alentador si tenemos en cuenta que el 96% de los pacientes que participaron tenían enfermedad metastásica, y hasta el 61%, enfermedad clínicamente avanzada. Hasta ahora, la experiencia con otros fármacos como imatinib, sunitinib y regorafenib –todos inhibidores de tipo 2– había demostrado escasa o nula actividad en este tipo de pacientes.

“A pesar de que la mayoría de los pacientes habían recibido terapias previas con otros inhibidores tirosina quinasa, la respuesta de avapritinib es, además, duradera. Los resultados confirman el potencial del nuevo fármaco para proporcionar un beneficio clínico prolongado en estos pacientes con GIST”, explicó el Dr. César Serrano, y añadió que la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento con avapritinib no conllevaron una interrupción del tratamiento y fueron generalmente manejables y proporcionales a la dosis.

cesar_serrano_low_res-13Dr. César Serrano García

  • Avapritinib es el primer fármaco efectivo en #GIST con la mutación en PDGFRA D842V

  • Los GIST con D842V son resistentes a todas las terapias aprobadas
  • Su actividad es espectacular
  • Encantado de haber sido parte de este proyecto internacional

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Seguimos pidiendo vuestro apoyo a la investigación de GIST

Estos son algunos de nuestros proyectos y nuestros investigadores…..

pincha enlace !!!!!!

https://colectivogist.wordpress.com/2020/04/24/en-sarcoma-gist-la-investigacion-no-se-detiene-por-el-covid19-sigue-apoyando-la-investigacion/

Uno de estos proyectos de investigación está en marcha……..

“Eficacia y seguridad del tratamiento con Imatinib genérico en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)”.

¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡proyecto cofinanciado por l@s familiares y pacientes de gist!!!!!!!!!

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SIEMPRE QUE PUEDAS DONA PARA  APOYAR LA INVESTIGACIÓN y ENCONTRAR UNA CURA PARA NUESTRO GIST!!!!!!!

En las campañas que hagamos de petición de donaciones para APOYAR LA INVESTIGACIÓN y encontrar una cura para nuestro GIST, recogeremos los fondos de vuestras donaciones en la cuenta  del GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN SARCOMAS-GEIS- y todos ellos serán destinados a los diferentes proyectos de investigación GIST.

Los fondos serán gestionados exclusivanmente por GEIS

http://www.grupogeis.org/es/  

Doctora Claudia Valverde-Presidenta de GEIS

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“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist” 

La importancia de la aprobación de Avyakit(avapratinib) por la FDA para un subgrupo de GIST

16 Ene

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó recientemente Avyakit (avapritinib) para pacientes con un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) no resecable o metastásico que desarrolló la mutación secundaria del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) mutación del exón 18, incluidas las mutaciones PDGFRA D842V después del diagnóstico.

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Avyakit, un medicamento específicamente diseñado para tratar el GIST y sus mutaciones secundarias, marca un paso importante en el tratamiento de la enfermedad, entrando en el panorama de las terapias dirigidas. Otros tratamientos han tenido éxito para pacientes con varios tipos de cáncer, especialmente para pacientes con cáncer de pulmón, cambiando la forma en que la mayoría de los oncólogos buscan personalizar el tratamiento para sus pacientes. Esto ha afectado la forma en que las compañías y clínicas biofarmacéuticas han hecho nuevos tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, GIST no tenía muchas opciones de tratamiento personalizado hasta esta aprobación.

“Los medicamentos que estábamos usando, nunca fueron diseñados específicamente para inhibir PDGFRA, no fueron diseñados específicamente para tratar solo (GIST). Fueron desarrollados para tratar la leucemia, el cáncer de riñón o el cáncer de hígado, por lo que ninguno de los medicamentos fue optimizado para las mutaciones de resistencia que sabíamos (surgirían) “, dijo el Dr. Michael Heinrich, investigador del ensayo NAVIGATOR que condujo a La aprobación de la FDA, en una entrevista con CURE .

“El programa fue diseñado con ingeniería avanzada en lugar de ingeniería inversa. (Avyakit) fue diseñado con estas mutaciones (en mente), contra las cuales nuestros medicamentos (actuales) no funcionan ”, agregó Heinrich, profesor de medicina de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón. “Veamos si podemos encontrar una mejor droga y seguir adelante con eso”.

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Apuntando a PDGFRA Exon 18

En el caso de GIST, las dos mutaciones secundarias que preocupan a los oncólogos son PDGFRA y KIT. Avyakit fue sometido a aprobación para el tratamiento de pacientes con cualquiera de estas mutaciones secundarias en su enfermedadsin embargo, la FDA solo aprobó el medicamento para pacientes con la mutación PDGFRA exón 18. La agencia está esperando los resultados del estudio en el brazo de KIT , según Blueprint Medicine.

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“Aprendimos mucho sobre GIST y que, además de las mutaciones originales, pueden surgir mutaciones secundariasY esas mutaciones hacen que las drogas no funcionen. La droga tiene que encajar con mucha precisión, como una llave en una cerradura ”, explicó Heinrich. “Y al principio, la llave encaja perfectamente y todo funciona. Excepto con esas mutaciones secundarias, la cerradura cambia y la llave ya no funciona “.

Si bien existe conciencia en otros tipos de cáncer para evaluar y atacar mutaciones secundarias, GIST aún no tiene esa misma conciencia y priorización. Según Heinrich, los pacientes deben preguntar a sus oncólogos de inmediato sobre la prueba de estas mutaciones. Solamente, entre el 20% y el 25% de los pacientes con GIST se hacen pruebas de mutaciones, lo que puede llevar al paciente a tomar tratamientos que finalmente no funcionarán para ellos sin que ellos o el equipo de atención lo sepan.

“Hemos estado tratando de decir esto a los pacientes con GIST y al panorama GIST, tanto médicos como pacientes durante mucho tiempo: mutación, mutación, mutación. Necesitas saber cuál es tu mutación ”, dijo Heinrich.

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Ensayo clínico NAVIGATOR 

Para determinar la eficacia de Ayvakit, los investigadores observaron a 43 pacientes con GIST que albergaban mutaciones en el exón 18 de PDGFRA a partir de dosis de 300 mg o 400 mg de Ayvakit una vez al día. Salieron con una tasa de respuesta general del 84% en múltiples líneas de tratamiento.

“El segundo paciente en el estudio, que era de la primera cohorte de dosis, tuvo una respuesta realmente expectacular al medicamento incluso dentro de los dos meses posteriores a la terapia”, agregó Heinrich, explicando la efectividad del medicamento que vieron en la clínica. “Su exploración se realizó alrededor de Navidad o Nochebuena. Entonces, la llamamos el milagro de Navidad porque fue el primer paciente que respondió ”.

 Los efectos secundarios comunes incluyen edema, náuseas, fatiga / astenia, deterioro cognitivo, vómitos, disminución del apetito, diarrea, cambios en el color del cabello, aumento de lagrimeo, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea y mareos.

Heinrich también advirtió a los pacientes que sean conscientes de los efectos cognoscitivos únicos de este tratamiento y que hablen con su equipo de atención cada vez que se sientan confundidos o sientan que sufren pérdida de memoria a corto plazo y confusión de palabras. 

fuente

https://www.curetoday.com/articles/what-you-need-to-know-about-the-fdas-approval-of-avyakit-for-gist-subgroup

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Tenemos un nuevo fármaco aprobado por la FDA de EE.UU.,se llama comercialmente AYVAKIT, hasta ahora era (BLU285, Avapritinib) y será para pacientes de Gist con mutación PDGFRA D842V.

11 Ene

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Blueprint Medicines anuncia la aprobación por la FDA– Agencia de Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de AYVAKIT ™ (avapritinib) para el tratamiento de adultos con tumor de estroma gastrointestinal mutante no extirpable o metastásico con mutación PDGFRA D842V.

AYVAKIT es la primera terapia de precisión aprobada para GIST y el único tratamiento altamente activo para los pacientes de GIST con mutación PDGFRA D842V

AYVAKIT mostró una tasa de respuesta global del 84% y no se alcanzó una mediana de duración de la respuesta en pacientes con GIST  irresecable o metastásico en el  con mutación PDGFRA D842V, ensayo NAVIGATOR (1) –

CAMBRIDGE, Mass. , 9 de enero de 2020 / PRNewswire / – Blueprint Medicines Corporation (NASDAQ: BPMC ), una compañía de terapia de precisión centrada en cánceres genéticamente definidos, enfermedades raras e inmunoterapia contra el cáncer, anunció hoy que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ( La FDA) aprobó AYVAKIT ™ (avapritinib) para el tratamiento de adultos con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) no resecable o metastásico que alberga una mutación del exón 18 del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA), incluidas las mutaciones PDGFRA D842V. AYVAKIT es la primera terapia de precisión aprobada para tratar una población de pacientes con GIST genómicamente definida.

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La FDA otorgó una aprobación total a AYVAKIT basada en los resultados de eficacia del ensayo clínico NAVIGATOR de Fase 1, así como en los resultados de seguridad combinados de múltiples ensayos clínicos para avapritinib. En pacientes con GIST mutación  PDGFRA exon 18 , AYVAKIT tuvo una tasa de respuesta global (ORR) del 84 por ciento (IC del 95%: 69%, 93%), y no se alcanzó una mediana de duración de la respuesta (DOR).

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Las reacciones adversas más comunes (≥20 por ciento) fueron edema, náuseas, fatiga / astenia, deterioro cognitivo, vómitos, disminución del apetito, diarrea, cambios en el color del cabello, aumento de lagrimeo, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea y mareos. 

El GIST es un sarcoma del tracto gastrointestinal (GI) raro y genómicamente conducido. Aproximadamente el 6 por ciento de los pacientes con GIST recién diagnosticado tienen mutaciones del exón 18 PDGFRA. La mutación PDGFRA exón 18 más común es la mutación D842V, que es resistente a todas las otras terapias aprobadas. Un estudio retrospectivo mostró que cuando estos pacientes fueron tratados con imatinib, tenían una ORR del 0 por ciento. 2

Programa de “acceso ampliado o extendido” a  avapritinib AYVAKIT

Hasta que  avapritinib – AYVAKIT, no sea aprobado por la EMA- Agencia Europea del Medicamento- , se puede solicitar su uso “como uso extendido o ampliado”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncólogo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Pueden solicitarlo  pacientes con mutación PDGFRA D842V.

fuente

serraDr. César Serrano García, MD, PhD

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

CUANDO LLEGARÁ ESTE FÁRMACO A TODOS LOS PACIENTES DE GIST DE ESPAÑA QUE LO NECESITEN?????

1º.- FÁRMACO APROBADO POR LA FDA:  Agencia de Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

2º.-EL FÁRMACO DEBE SER APROBADO POR LA EMA- Agencia Europea de Medicamento. El tiempo medio de aprobación de fármacos en la UNIÓN EUROPEA es de 418 días más lento que en la FDA de EE.UU.

3º.- Hay que Negociar el precio del fármaco como paso obligatorio para su comercialización. La media en España es de un año y medio.

4º.- De cada una de las 17 Comunidades Autónomas, que tienen transferidas las competencias de Sanidad, han emergido Comisiones de Farmacia autonómicas que pueden delimitar más el uso de determinados fármacos antineoplásicos. Esto ha implicado que en nuestro país haya una inequidad muy marcada de acceso a fármacos en función del territorio donde se viva.

5º.- Por si esto fuera poco, en muchos hospitales se ha dotado a las comisiones de farmacia para que también diriman y tengan capacidad de decisión sobre el uso de los fármacos antineoplásicos. La situación de inequidad también alcanza las propias CCAA en función de a qué hospital uno pertenezca.

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 Las nuevas terapias contra el cáncer tardan hasta cuatro años en llegar a los pacientes

Desde que la Comisión Europea autoriza un nuevo tratamiento contra el cáncer hasta que el fármaco llega al paciente pasan hasta 48 meses en algunos hospitales públicos españoles. “Es mucho tiempo. Hay demasiados procesos burocráticos que entorpecen el uso de unos medicamentos que pueden cambiar el curso de la enfermedad. Estos procesos, además, son muy distintos entre comunidades autónomas y, en algunas de ellas, entre hospitales”, resume el presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)Álvaro Rodríguez-Lescure.

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Problemática de acceso a fármacos antineoplásicos en España

Desde 1995, la European Medicines Agency (EMA) adoptó el procedimiento centralizado para la obtención de la autorización de comercialización de fármacos que afecta a todos sus estados miembros Regulation (EC) No 726/20044. El Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) es el comité de la EMA responsible para esa tarea. Desde 2005, estas solicitudes son obligatorias para fármacos antineoplásicos5.  El tiempo medio de aprobación de fármacos en la UNIÓN EUROPEA es de 418 días más lento que en la FDA americana (387 días para procedimientos ordinarios y 180 días para fármacos prioritarios)6

El siguiente paso, tras la aprobación de la EMA- Agencia Europea de Medicamento-, implica negociar el precio del fármaco como paso obligatorio para su comercialización. Esta competencia recae en cada país miembro de la UE. De acuerdo con la directiva europea 89/105/EEC52, los gobiernos disponen de 120 días para llevar a cabo esta tarea7. Sin embargo, hay una enorme disparidad de tiempos en función de cada país miembro. Países como UK y Alemania son los más rápidos en disponer de precio para sus territorios mientras que España es uno, si no el que más, de los que más retraso acumula en este proceso de negociación de precio del fármaco. La mediana en nuestro país es de un año y medio. Es decir, que nuestros pacientes no sólo deben esperar los 418 días que se toma la EMA para el proceso de aprobación de un fármaco sino otros 530 días derivados del retraso de la negociación de precio del gobierno español. Todo esto suma unos 948 dias (más de 2 años y medio) desde que se dispone de evidencia de que un fármaco aporta mayor valor en eficacia y/o seguridad hasta que finalmente está comercializado en nuestro país. En España, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios es la responsable de decisiones de reembolso. La Comisión Inter-Ministerial para precios de fármacos es la encargada de negociar el precio con las compañías farmacéuticas. La responsabilidad final del establecimiento del precio recae en el gabinete de gobierno (consejo de gobierno) quien dará luz verde para la publicación del precio en el Boletín Oficial del Estado.

Adicionalmente al proceso previo de fijación de precio en cada país para la comercialización del fármaco, existen otras barreras de acceso que suponen una enorme heterogeneidad entre los diferentes estados miembros de UE. Por ejemplo, aunque casi no hay retrasos en el acceso al fármaco tras la aprobación de la EMA en UK y Alemania, la agencia británica NICE puede condicionar definitivamente el acceso al fármaco en función de su informe.  En nuestro país, la realidad es enormemente compleja ya que el acceso al fármaco no se acaba en la decisión Ministerial de publicación del precio sino que en cada una de las 17 Comunidades Autónomas, que tienen transferidas las competencias de Sanidad.  De tal manera que han emergido Comisiones de Farmacia autonómicas que pueden delimitar más el uso de determinados fármacos antineoplásicos. Esto ha implicado que en nuestro país haya una inequidad muy marcada de acceso a fármacos en función del territorio donde se viva. Pero además, por si esto fuera poco, en muchos hospitales se ha dotado a las comisiones de farmacia para que también diriman y tengan capacidad de decisión sobre el uso de los fármacos antineoplásicos. Es decir, que la situación de inequidad también alcanza las propias CCAA en función de a qué hospital uno pertenezca. Se está dando la paradoja de que para la implementación de un fármaco, además de la ficha técnica y del estudio pivotal, se realizan informes de posicionamiento terapéutico desde el Ministerio, Comunidad, Hospital, Agrupaciones de Farmacias. El retraso adicional que puede significar las comisiones de farmacia de las CCAA o de los hospitales, puede incrementar en meses la posibilidad de concesión de los medicamentos. Aunque en estas comisiones autonómicas y locales participan distintos profesionales sanitarios, hay un peso importante por parte de la administración y de los servicios de farmacia en las mismas. De manera que el médico oncólogo prescriptor del fármaco es muy posible que no esté debidamente representado en dichas comisiones.

 

Problemática de Indefensión del paciente

A las dificultades de acceso a fármacos comentados, hay que añadir la indefensión que sufre el paciente.   El médico oncólogo le prescribe un fármaco sobre el que hay evidencia que puede mejorar su situación clínica y ese fármaco no llega por cualquiera de las barreras anteriormente expuestas. Los medios de comunicación se hacen eco de la relevancia de no perder tiempo en el rescate de víctimas de un accidente, pero parece no importar el tiempo perdido en la dispensación de fármacos que han demostrado sobradamente su eficacia clínica. La ley 29/2006 de 26 de Julio de garantías y uso racional del medicamento es la que regula todo el ámbito del acceso a fármacos en nuestro territorio nacional.  En dicha normativa no se aborda de forma clara la denegación de fármacos aprobados en nuestro país, sin embargo está ocurriendo de forma constante en muchos centros hospitalarios de nuestro país.

La realidad a la que asistimos refleja lo siguiente:

1.- La prescripción de un fármaco antineoplásico, autorizado y comercializado en nuestro país, por parte de un oncólogo médico no siempre va a ser dispensado. Las razones son: no estar incluidos en la comisión de farmacia autonómica o local, disponer (a juicio del farmacéutico) de equivalentes, restricciones dictaminadas por las comisiones citadas. Todo esto a pesar de estar recomendadas por las guías de práctica clínica europeas, los índices de posicionamiento terapéutico del Ministerio, o por las guías de práctica clínica de las sociedades científicas.

2.- NO se promueve el derecho a la información que el paciente debería de tener sobre el acceso a fármacos en condiciones especiales: Uso compasivo, Fuera de ficha técnica o como medicamento extranjero.

3.- El paciente no sabe a quién acudir cuando el oncólogo le prescribe un medicamento, sea autorizado o prescrito en condición especial, y el fármaco no se le suministra sin recibir en mucha ocasiones un informa de denegación.

4.- El paciente no entiende como oye hablar de equidad dentro del sistema de salud del territorio nacional y está siendo testigo de profundas inequidades de acceso a fármacos, algo por lo que vela el artículo 88 de la citada ley.

5.- El paciente no entiende como una agencia reguladora europea (EMA) que dispone de un comité evaluador multinacional, con líderes de opinión europeos, puede aprobar un medicamento en base a los estudios que avalan su eficacia y seguridad,  como la comisión interministerial llega a un acuerdo económico para la comercialización en nuestro país, y posteriormente la comisión de farmacia de un hospital tienen la potestad de denegar su uso.

6.- El paciente no sabe a quién tiene que dirigirse para defender su derecho de salud.

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Entrevista al doctor Heinrich: Avapritinib(BLU-285) podría ofrecer medicamentos de precisión a pacientes con GIST.

20 Nov

El agente en investigación avapritinib (BLU-285) demostró tasas de respuesta alentadoras en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzado (GIST) y en GIST impulsado por PDGFRα D842V, según los hallazgos presentados durante la Reunión Anual de 2018 de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo(CTOS) en Roma, Italia.  Celebrada en Roma(Italia) del 14 al 17 de noviembre de 2018.

Los hallazgos del ensayo clínico  NAVIGATOR de fase I (NCT02508532) mostraron una tasa de respuesta general (ORR) del 84% en pacientes con GIST impulsado por PDGFRα D842V y en  GIST como cuarta línea de tratamiento o posterior una  tasa de respuesta general(ORR) superior al 20%. Además, el 98% de los pacientes con GIST PDGFRα D842V y el 60% de los pacientes en cuarta línea o posterior  experimentaron reducción tumoral. 

El autor principal del estudio, Michael C. Heinrich, MD, del Knight Cancer Institute de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon en Portland, Oregon, presentó los hallazgos durante la reunión.

En una entrevista con Targeted Oncology , Heinrich habló sobre el estudio NAVIGATOR, los próximos pasos para el desarrollo de avapritinib y cómo esta terapia podría cumplir la promesa de medicina de precisión para pacientes con esta enfermedad maligna. 

MichaelHeinrichENTREVISTA

ONCOLOGÍA DIRIGIDA:  ¿Cuáles son los hallazgos clave del estudio NAVIGATOR en pacientes con GIST? 

Heinrich: El hallazgo clave es que respalda nuestra visión de la medicina de precisión para toda la oncología, pero particularmente en GIST, que consiste en conocer tipos particulares de mutaciones en diferentes tipos de GIST y diseñar racionalmente los medicamentos que serían más beneficiosos en términos de efectividad y también seguridad.

En eso también se basan en los medicamentos existentes que tienen algún beneficio, especialmente en la primera línea de tratamiento, no tanto en la segunda y en la tercera línea, pero hemos llegado a descubrir que existen razones particulares para que las drogas no funcionen. 

Avapritinib(BLU-285) se basa en los 15 años de conocimiento de que existen mutaciones particulares contra las que los medicamentos existentes no funcionan, y hacer un mejor medicamento para atacar esas mutaciones secundarias conducirá a mejores resultados. Lo que los resultados muestran es que en pacientes con GIST mutación  D842V , que es un tipo menos común de GIST, pero un GIST que no responde a ninguna terapia disponible. El 98% de los pacientes tratados con avapritinib tuvieron una contracción del tumor. Esto es realmente sorprendente para cualquier enfermedad y cualquier medicamento, y mucho menos para esta enfermedad en la que esperaríamos una tasa de respuesta cercana al 0% para cualquier otra cosa que pudiéramos hacer. 

También encontramos que, de acuerdo con la forma en que se desarrolló el fármaco y para lo que fue diseñado, en pacientes tratados con 1 a 6 líneas de terapia anteriores, también responderían al avapritinib.

En el futuro, podemos pasar de una vista estática del tumor del paciente, que es su biopsia de hace 10 años de su tumor original, a la comprensión, en el momento en que necesitamos cambiar las terapias, qué sucede con sus tumores según un análisis  de su sangre, podríamos seleccionar o deseleccionar poblaciones que se beneficiarían en mayor o menor medida de avapritinibEn el futuro, nos gustaría explorar eso en un estudio prospectivo en el que los pacientes son aleatorizados en función de lo que sucede con sus mutaciones en la sangre. 

ONCOLOGÍA DIRIGIDA:  ¿Cuáles son los próximos pasos en el desarrollo de avapritinib, y se prevé una aprobación por  la FDA (EE.UU.)? 

Heinrich:  Creemos que los resultados son muy prometedores para GIST mutación PDGFRA D842V, que no tiene un tratamiento efectivo, y para pacientes con GIST, que no tienen ningún tratamiento, como cuarta línea o mas tratamiento. Nuestros datos son lo suficientemente convincentes como para presentar una nueva solicitud de medicamento el próximo año en esas indicaciones.

SE PRETENDE COMERCIALIZAR EN EL PRIMER SEMESTRE DE 2019

Existe actualmente un estudio aleatorizado de fase III de avapritinib versus el tratamiento estándar actual de tercera línea, que es regorafenib. Esperamos en el próximo año completar la inscripción de ese estudio para ver los resultados, pero en base a nuestros resultados preliminares de nuestra fase I, seríamos optimistas de que avapritinib sería superior al regorafenib en ese contextoMás emocionante, o menos desarrollada en este momento, es la idea de mover avapritinib a la segunda línea, pero en lugar de basarlo en la línea de la terapia, seleccionar pacientes según el estado de mutación. Si tienen el tipo de perfil de ADN tumoral circulante(análisis de sangre)que predice de manera óptima la respuesta de avapritinib, serían aleatorizados versus sunitinib, que es la terapia actual, para ver el resultado.

Predeciríamos que en la población seleccionada o deseleccionada de manera óptima, eso aumentaría la eficacia en la segunda línea. A la inversa, creemos que los pacientes con sunitinib también podrían beneficiarse, ya que los pacientes que se beneficiarían más con sunitinib recibirían sunitinib en lugar de ingresar a este estudio aleatorizado. Creemos que tiene el potencial de aumentar los resultados de segunda línea tanto para los pacientes favorecidos con avapritinib como para sunitinib. 

ONCOLOGÍA OBJETIVO  ¿Hasta qué punto es tolerado el avapritinib hasta ahora? 

Heinrich: Creo que generalmente es bien tolerado. Menos del 9% de las personas suspendieron el medicamento debido a eventos adversos, lo cual es una tasa baja para muchos TKI. Sentimos que los efectos secundarios eran consistentes con la inhibición del KIT en PDGFRA, que es el objetivo. Si alcanzamos el objetivo, hay ciertos efectos secundarios que vamos a esperar, y los observaremos. 

En comparación con los agentes de segunda y tercera línea, creo que el perfil de efectos secundarios es mucho mejor. Muchos pacientes lo avalarían. He tenido pacientes que dicen: “No me he sentido tan bien en años”, que se debe en parte a que el medicamento está funcionando y en parte porque tiene menos efectos secundarios de los que tenían anteriormente. 

ONCOLOGÍA DIRIGIDA  ¿Cómo podría el avapritinib cambiar el panorama del tratamiento para el GIST? 

Heinrich:  Esperamos que para GIST mutación D842V : GIST , se aprobaría y sería la terapia de primera línea para esos pacientes. Creemos que en pacientes como la cuarta línea y posteriores, no hay una terapia que tenga eficacia y haya sido aprobada. Avapritinib tiene una fuerte actividad para esos pacientes. 

A medida que continúan los estudios aleatorios de tercera línea, predecimos que eventualmente se convertirá en el agente de tercera línea y potencialmente en el agente de segunda línea para pacientes con ciertos genotiposDe manera optimista, probablemente sea el mejor agente para la terapia de primera línea, pero el imatinib tiene muy buenos resultados en cuanto a eficacia y seguridad, por lo que sería una empresa mucho más grande tratar de pasar a la terapia de primera línea

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¿Puedes decir algo sobre el ensayo clínico en curso de VOYAGER? 

Heinrich: Es un estudio aleatorizado para pacientes en tercera o cuarta línea que nunca han recibido regorafenib, el tratamiento estándar. Los pacientes son aleatorizados a regorafenib o avapritinib. Si los pacientes reciben regorafenib primero y progresan, entonces pueden recibir avapritinib, por lo que todos tienen la oportunidad de obtener avapritinib primero o segundo. 

ONCOLOGÍA DIRIGIDA:  ¿Cómo se caracteriza el panorama del tratamiento para el GIST y cuáles son algunas preguntas abiertas de investigación? 

Heinrich:  Hay otro agente en desarrollo, DCC-2618, que tuvo resultados presentados en esta reunión por la Dra. Suzanne George, que también muestra una actividad prometedora. Ambos fueron diseñados racionalmente. Entonces, ¿para qué se aprobará avapritinib? ¿Para qué se podría aprobar el DCC-2618?

Varios estudios diferentes han analizado el ADN tumoral circulante, por lo que hay algo de valor: ¿cómo lo usamos, qué tipo de decisiones tomamos en función de los resultados, cuándo deberíamos hacerlo? Estas son preguntas abiertas, pero eso es emocionante. Saber lo que estaba mal en el tumor de un paciente, tener un medicamento que solucionara lo que estaba mal y hacerlo es un enfoque mucho mejor que decir: “Usamos esto primero, usamos este segundo, usamos este tercero, no lo hacemos”. realmente nos importa su tumor, no nos importa nada individual sobre usted, estas son las formas en que hacemos las cosas ”. En una enfermedad heterogénea, diversa y diferente, el paciente tiene mutaciones diferentes, eso ya no tiene sentido.  

La idea de la oncología de precisión es comprender la biología de la enfermedad (lo que está roto) y aplicar, de la manera más precisa posible, la solución a la misma. Nos estamos moviendo del mundo de la radiación y la quimioterapia, que son eficaces para muchos tipos de cáncer, pero son instrumentos un tanto contundentes, no están individualizados, no son precisos, es lo mismo para todos. 

Creemos que, en el futuro, para cualquier paciente, en lugar de decir: “Usted tiene la enfermedad X”, sería mejor decir: “Usted tiene la enfermedad X con las siguientes anomalías, que serían sensibles a los siguientes medicamentos, ”Y elegir una terapia basada en eso

TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL

https://www.targetedonc.com/conference/ctos-2018/avapritinib-could-deliver-precision-medicine-to-patients-with-gist-says-heinrich?fbclid=IwAR3n9N6uLaDkcvaA9cbUYx8whVX2KFq92VZLLFU_oqKc8cXgEqGL1pSbQtM

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