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GIST FAMILIAR

11 May

 

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“El sistema sanitario se debe basar en la equidad no en una falsa libertad de elección.
Los cimientos de las sociedades, familias e individuos son sus valores.
No es lo mismo construir sobre roca que sobre arena.
Que no te engañen”.

 

 

 

 GIST FAMILIAR –

 

 

Introducción

 

MUTACIONES DE LA LINEA GERMINAL

 

Una mutación es un cambio en el patrón de ADN de un gen que impide que el gen funcione correctamente. Si usted piensa en un gen como algo similar a un libro, el ADN es como las letras que componen las palabras de ese libro. Del mismo modo que usted puede tener una falta de ortografía en una palabra en un libro, se puede tener una falta de ortografía (o “mutación”) en el ADN de uno de sus genes. A diferencia de una mutación somática (que sólo está presente en las células tumorales), una mutación de la línea germinal está presente en cada célula de su cuerpo desde el momento de su concepción, por lo que puede ser transmitida o compartida entre los miembros de la familia.

 

Ha habido dos genes identificados hasta la fecha que están involucrados en GIST familiar. Se les llama c-kit y de PDGFRA (gen derivado de plaquetas receptor alfa del factor de crecimiento). Las mutaciones en el gen c-kit parecen ser más comunes. Si una persona tiene una mutación de la línea germinal en uno de estos genes, el gen puede no funcionar correctamente, lo que facilita el desarrollo de un GIST.

 

También puede haber otros genes susceptibles de favorecer el desarrollo  de un cáncer, que no se han descubierto todavía y que están asociados con GIST.

 

Cada familia (o “tribu”) con GIST familiar puede tener su propia mutación única de la línea germinal  en una parte diferente de un gen susceptible de favorecer el desarrollo  de un cáncer. Aunque la ubicación de la mutación de la línea germinal puede ser diferente de una familia a otra, la mutación permanecerá constante dentro de una misma familia: es decir, la ubicación de la mutación dentro del gen es el mismo para cada miembro de una familia.

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GIST esporádicos

 

La gran mayoría de los pacientes con GIST no heredó las mutaciones que causan GIST de sus padres.

 

En algún momento a lo largo de la vida de una persona se produce una mutación típicamente en el gen KIT, pero a veces en el gen de PDGFRA. Con esta mutación se inicia una cadena de acontecimientos que eventualmente se pueden convertir en GIST.

 

Es importante destacar que las mutaciones en KIT o PDGFRA se producen sólo en las células tumorales. El resto de las células del cuerpo tienen genes KIT y PDGFRA, pero no están mutadas.

 

 

 

 

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GIST familiar

Biología

 

Las personas con GIST familiar heredan un gen mutado de uno de sus padres. Es un tipo muy raro de GIST que afecta a dos docenas de familias en el mundo (este número está sujeto a cambios en la medida que aprendemos más sobre GIST). A diferencia de GIST esporádicos, las personas con GIST familiar tienen mutaciones en KIT o en PDGFRA en cada célula de su cuerpo.

 

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Los cromosomas de un varón humano.

 

 

Hay otro tipo de GIST familiar llamado síndrome de Carney-Stratakis. Estos pacientes también pueden tener otro tipo de cáncer llamado paraganglioma.

 

Este tipo de GIST familiar es causado por mutaciones en una de las subunidades de la proteína succinato deshidrogenasa (SDH). Para obtener más información, consulte  el síndrome de Carney-Stratakis  en el  sitio web GIST pediátrico .

 

En esta publicación  sólo se discutirán los GIST familiar con mutaciones en KIT; la mayoría de los patrones de comportamiento de GIST familiar con mutaciones PDGFRA son similares. En el caso de KIT, diferentes enfermedades, tales como la  mastocitosis pueden ocurrir, dependiendo de donde se produce la mutación en el gen KIT.

 

Los seres humanos tienen dos copias de cada cromosoma, excepto los cromosomas X e Y. También tienen dos copias del gen KIT, uno en cada copia del cromosoma 4.

 

Los niños heredan una copia de cada gen de cada padre. Esto significa que un hijo de alguien que tiene GIST familiar es casi seguro que heredan una copia normal del gen KIT del padre que no tiene GIST familiar (ya que ambas copias del gen son normales) y tiene un 50% de probabilidades de heredar la copia mutante del gen KIT del padre que tiene GIST. Personas afectadas con GIST familiar normalmente tienen un gen normal KIT (denominado de tipo salvaje) y un gen KIT mutante.

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Genética

 

 

GIST familiar parece que se transmite de forma autosómica dominante y tiene una alta prevalencia. Esto significa que los niños que heredan la proteína KIT mutada tienen una alta probabilidad de desarrollar GIST a lo largo de sus vidas. Ha habido por lo menos un caso, sin embargo, en que una persona afectada no se desarrolló GIST hasta edad avanzada.. En este caso, la persona afectada (una mujer) fue diagnosticada con GIST a los 37 años, su madre fue diagnosticada a los 57 años, y su abuela fue diagnosticada a los 80 años. Esta familia tenía un una mutación de  KIT exón 11, que dio lugar a la supresión del codón 579. En otra familia, “la probabilidad de ser diagnosticada clínicamente con GIST fue del 91% a los 70 años entre los portadores documentados de la mutación familiar.”

 

 

 

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Patrón de herencia de GIST familiar (autosómica dominante).
(Adaptado de Wikipedia).

 

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Diagnóstico

 

 

Como los GIST esporádicos, los GIST familiares ha sido a menudo mal diagnosticados en el pasado. Con el descubrimiento del papel de Kit en 1998 y la aprobación de Glivec para GIST en 2002, es mucho más probable que se haga un diagnóstico correcto.

 

Históricamente, los GIST familiares pueden haber sido clasificado como leiomiosarcoma, neurofibromatosis, “sarcomatosis”, leiomiomas, y posiblemente otros.

 

Los síntomas iniciales son: anemia, fatiga, sensación de plenitud abdominal o distensión abdominal y dificultad para tragar (disfagia). La piel también puede verse afectada de varias maneras incluyendo hiperpigmentación (áreas oscuras). La hiperpigmentación generalmente se ha visto en los dedos, los codos, las rodillas, la cara y la ingle. En general, la pigmentación es más evidente en la infancia o la pubertad, con una tendencia a desaparecer con el envejecimiento.

 

Pruebas adicionales tales como la endoscopia, ultrasonido y tomografía computarizada puede ayudar a identificar anormalidades. Las muestras de tejido anormal o masas se recogen normalmente en un proceso conocido como una biopsia. Las biopsias se utilizan para ayudar en el diagnóstico del cáncer y de GIST. Las muestras de tejido se prepararon a partir de la muestra de biopsia.

 

Un método que el patólogo utiliza para clasificar tejidos se llama inmunohistoquímica. Usando esta técnica, el patólogo aplica varios “anticuerpos” a los tejidos. Estos anticuerpos son cada uno diseñado para reaccionar con características específicas (proteínas) en la superficie celular. El anticuerpo más importante que se aplica cuando se sospecha de un GIST es el anticuerpo del kit. Cuando estos anticuerpos se unen a su objetivo específico en la superficie de las células , se produce una “mancha” o cambio en el color de la muestra. Así que cuando se aplica el anticuerpo KIT, si la superficie de la célula tiene presente la proteína KIT en la superficie, la muestra se “mancha positiva”. Esto es lo que se conoce como “KIT positivo” y significa que esta célula tiene receptores KIT en su superficie. Con muy raras excepciones, los tumores GIST se manchan positiva para KIT

 

Una vez que el diagnóstico de GIST se ha obtenido para el paciente inicial, otros procedimientos de prueba pueden ser usados ​​para identificar a las personas afectadas si se sospecha de GIST familiar (véase el consejo genético y las pruebas de mutación).

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Historia natural

 

Las mutaciones de KIT se encuentran en todas las células del cuerpo en los GIST familiar, y la enfermedad tiende a tener un curso natural diferente a los de GIST esporádicos.

 

En los GIST esporádicos, un tumor se inicia en un solo lugar en el tracto digestivo. Si es encontrado y retirado lo suficientemente temprano, el paciente puede ser curado. Para muchos pacientes, sin embargo, el GIST se extenderá a otros sitios a través de un proceso conocido como metástasis. Esto probablemente ocurre cuando las células se separan y se extienden desde el tumor original por la sangre y se distribuye a otros lugares del cuerpo donde encuentran un nuevo hogar y, finalmente, crecen nuevos tumores.

 

En GIST familiar, las células a lo largo del tracto digestivo pueden sufrir cambios en múltiples ubicaciones desde todas las células que tienen las mutaciones de KIT. Dado que el receptor KIT / proteína no es importante para muchos tipos de células, sólo ciertos tipos de células, como las células intersticiales de Cajal (ICC), se verán afectadas negativamente. Las ICC son las células marcapasos del tracto gastrointestinal y son responsables de la prestación de los estímulos que causan los músculos del tracto gastrointestinal que hacen que se contraigan y se muevan los alimentos a través del tracto gastrointestinal.

 

Las células intersticiales de Cajal (ICC), expresan la proteína KIT y se sabe que es importante para su función y ciclo de vida. Como resultado todas las s células intersticiales de Cajal (ICC), que tienen mutaciones de KIT, hacen que los tumores tienden a formarse en más de una ubicación en el tracto gastrointestinal en lugar de un solo tumor primario en el tracto gastrointestinal (con posibles metástasis fuera del tracto GI). Antes de la formación de tumores, las áreas / células afectadas pueden tomar una apariencia precancerosa conocida como “hiperplasia”.

 

A pesar de la tendencia a desarrollar  múltiples tumores, los  GIST familiares pueden tener menos tendencia a propagarse a través de metástasis. La evolución clínica ha sido descrita como “poco activa”.

 

 

 

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Tratamiento

 

GIST es una enfermedad rara. Se recomienda buscar la consulta en un centro que cuente con una amplia experiencia en GIST. Esto es aún más importante con GIST familiar, ya que es aún más raro y no tiene el mismo curso natural que el GIST esporádicos.

 

“ La vigilancia cuidadosa para el desarrollo de los GIST es una práctica clínica razonable, el curso clínico indolente y multifocalidad de la enfermedad sugiere que la intervención quirúrgica debe ser diferida en ausencia de complicaciones. El papel de imatinib (Glivec) como una intervención terapéutica o preventiva en estos raros individuos aún está por definirse”.

 

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Asesoramiento Genético

Debido a los muchos factores a considerar sobre GIST familiar, las personas pueden querer buscar asesoría genética. Esto normalmente se recomienda si se sospecha de GIST familiar.

 

El asesoramiento genético  es el proceso por el que los pacientes o familiares en situación de riesgo de un trastorno congénito, se les informa sobre las consecuencias y la naturaleza de la enfermedad, la probabilidad de desarrollar o transmitir, y las opciones que se les ofrecen en la gestión y planificación de la familia a fin de evitar o paliar sus efectos.. Este complejo proceso puede ser visto a partir de un diagnóstico (la estimación real de riesgo) y los aspectos de apoyo.

 

Los consejeros genéticos trabajan como miembros de un equipo de atención de la salud, proporcionan información y apoyo a las familias que tienen miembros con defectos congénitos o enfermedades genéticas y para las familias que pueden estar en riesgo de una variedad de enfermedades hereditarias. Identifican las familias en situación de riesgo, investigan los problemas presentes en la familia, interpretan la información sobre la enfermedad, analizan los patrones y los riesgos de recurrencia y revisan las opciones disponibles con la familia de herencia.

 

 

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Pruebas mutacional

 

En algún momento, por lo general después de un consejo genético adecuado, miembros de la familia podrían ofrecer la opción de las pruebas genéticas. Si la persona afectada ha tenido pruebas de mutación (un examen común para GIST esporádicos), entonces ellos sabrán qué tipo mutación en  kit o PDGFRA tienen. A continuación, es posible probar esta misma mutación en los familiares. Se necesita el ADN de la persona en fase de pruebas. Esto se puede tomar a partir de una muestra bucal en algunos casos o de la sangre. El ADN se tamiza a continuación, para ver si contiene la misma mutación que el probando.

 

 

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Comunicado SEOM – Avances en Cáncer Hereditario y Consejo Genético

 

Los Avances en Cáncer Hereditario y Consejo Genético

Miércoles, 23 de Abril de 2014 13:34

 

En febrero de 2013, hace un año, en SEOM iniciamos una campaña de comunicación bajo el lema “En Oncología cada avance se escribe con Mayúsculas”. Esta campaña tiene como objetivo dar a conocer la evolución y los avances médicos que se han sucedido en estas últimas décadas en el tratamiento de los diferentes tumores.

Mensualmente y desde entonces, la Sociedad está emitiendo notas de prensa con los hitos más destacados en las diferentes patologías oncológicas. Para el mes de abril, y coincidiendo el próximo día 25 de abril con el Día del ADN que conmemora la descripción de la estructura de la doble hélice, y la finalización con éxito del Proyecto Genoma Humano en 2003, destacamos los avances más importantes en Cáncer Hereditario y Consejo Genético.

Actualmente, consideramos que entre el 5% y el 10% de todos los cánceres son hereditarios y al menos un 20% presentan agregación familiar.

Algunos de los avances o hitos más relevantes en cáncer hereditario han sido:

  • •  En 1865 Gregor Mendel publicó las hoy llamadas leyes de Mendel que clásicamente se considera que rigen la herencia genética.

 

  • •  La primera descripción de una familia con cáncer de mama hereditario fue publicada en 1866 por el cirujano francés Paul Broca. En 1913 el patólogo Warthin publicó la primera descripción de una familia afecta de la entidad que actualmente se conoce como Síndrome de Lynch.

 

  • •  En 1925 Cuthbert Dukes estableció la importancia de construir un árbol genealógico y creó el primer registro de familias con miembros afectados por poliposis en el Hospital de St. Mary en Londres, Inglaterra.

 

  • •  En 1940 se creó la primera clínica para la atención de enfermedades hereditarias en la Universidad de Michigan de EE.UU.

 

  • •  En 1953, Watson y Crick describieron la estructura del ADN.

 

  • •  En 1986 Kary Mullis desarrolla la técnica de biología molecular conocida como reacción en cadena de la polimerasa.

 

  • •  Entre 1987 y 1993 se localizaron mediante análisis de ligamiento los principales genes implicados en cáncer colorrectal y cáncer de mama hereditario: APC, MSH1, MSH2 BRCA1 y BRCA2.

 

  • •  Entre los años 1999 y 2002, diversos investigadores demostraron los beneficios del screening mediante colonoscopia periódica en la reducción de la mortalidad por cáncer de colon en afectos de Síndrome de Lynch (Järvinen et al.), o de la salpingooforectomía bilateral profiláctica en la reducción de riesgo de padecer cáncer de mama/ovario en portadoras de mutación en BRCA1/2 (Rebbeck et al).

 

  • •  A principios del 2001 se creó la Sección de Cáncer Hereditario de la SEOM. El objetivo principal de la misma es aglutinar a todos aquellos profesionales del cáncer hereditario de manera que se pudiese mejorar la atención a las familias de riesgo así como iniciar aspectos formativos y de investigación dentro de la Sección.

 

  • •  Con la finalización en abril del 2003 del Proyecto Genoma Humano, cuyo objetivo fundamental fue determinar la secuencia de pares de bases químicas que componen el ADN e identificar los más de 20.000 genes del genoma humano, el papel del consejo genético es de vital importancia.

 

  • •  En los últimos 10 años se vienen implantando de forma progresiva en las distintas Comunidades Autónomas Unidades de Consejo Genético y de alto riesgo en Cáncer Hereditario. Estas Unidades valoran el riesgo de cada individuo de una determinada familia susceptible de desarrollar un cáncer. Estos programas tienen como objetivo hacer prevención primaria (por ejemplo mediante cirugías “preventivas” o reductoras de riesgo que disminuyen la probabilidad de padecer algunos tipos de cáncer) y secundaria (se logra un diagnóstico precoz con elevadas posibilidades de curación).

 

  • •  Entre los principales retos presentes en cáncer hereditario está la aplicación de modernas técnicas de ultrasecuenciación o secuenciación masiva del genoma que permitirán estudiar en poco tiempo múltiples genes de predisposición al cáncer. El principal desafío para el futuro es poder aplicar todo el conocimiento en genómica del cáncer en el manejo clínico de las familias e individuos en riesgo.

 

 

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