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REGORAFENIB-stivarga- tercera linea de tratamiento para GIST

16 Nov

 

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Stivarga (Regorafenib)

Regorafenib, fabricado por Bayer, es el tercer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de GIST. 

 El fármaco Regorafenib (nombre comercial Stivarga ®) es eficaz para el tratamiento de Carcinoma metastásico de colon-recto (CCRm) y para GIST resistente a imatinib y sunitinib, las dos terapias aprobadas para su tratamiento hasta el momento. Stivarga ha demostrado eficacia clínica para GIST en el ensayo clínico de fase III de GRID, cuyos resultados fueron presentados en ASCO 2012 (American Society of Clinical Oncology):

Aquí puede descargar la documentación científica que demuestra la eficacia del fármaco Regorafenib (Stivarga ®)

  La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA-EEUU) ha aprobado Regorafenib para el tratamiento de pacientes con carcinoma de colon y recto el 27 de septiembre 2012 y para la terapia de tercera línea en el tratamiento de GIST el 25 de febrero 2013.

La comisión Europea (emea) aprobó Stivarga (Regorafenib) en agosto de 2013 para el cáncer colo-rectal metastático, y para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal-GIST- metastáticos o irresecables que han aprogresado o con intolerantes a un tratamiento previo con Imatinib o Sutinib el 28-07-2014.

Regorafenib(Stivarga) fué comercializado en España para los pacientes de GIST en marzo de 2015

MANOS

¿Cómo trabaja regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, KIT, PDGFR y Raf, además de la quinasa Tie2 relacionada con la angiogénesis.

Definición del NCI Diccionario de Drogas: Una pequeña molécula biodisponible por vía oral con posibles actividades antiangiogénicas y antineoplásicas.  El multicinasa inhibidor de Bay 73-4506 se une e inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, kit, PDGFR y Raf, que pueden ser activas en la inhibición de la angiogénesis del tumor y la proliferación de células tumorales. VEGFR son receptores de tirosina quinasas que desempeñan papeles importantes en la angiogénesis tumoral; las tirosina quinasas receptoras RET, KIT, PDGFR la serina / treonina-quinasa Raf específica, están implicadas en la señalización de las células tumorales.

¿Cómo debo tomar mi regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib se debe tomar por la mañana con un desayuno bajo en grasa (alrededor de 8 gramos de grasa). El consumo de una comida rica en grasas con regorafenib disminuye su biodisponibilidad.

¿Cuál es la dosis típica y el calendario de regorafenib (Stivarga)?

La dosis indicada es 160 mg por día, que se consigue con cuatro pastillas 40 mg. Un ciclo de tratamiento incluye tres semanas de fármaco al día seguido por una semana sin fármaco (de descanso).En los ensayos clínicos de regorafenib para GIST, muchos pacientes requieren una reducción de la dosis, para disminuir los efectos secundarios. Por lo tanto, su médico determinará la mejor dosis para usted una vez que haya comenzado el tratamiento, dependiendo de si se presentan efectos secundarios muy adversos.

¿Qué medicamentos presentan interacciones con regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib es metabolizada por la enzima CYP3A4 hepática, por lo que los alimentos, las hierbas, y las drogas que cambian los niveles de esta enzima afectarán a la absorción regorafenib. 

Evite las sustancias que inducen (aumento) de CYP3A4 debido a que estos reduciran la dosis efectiva de regorafenib:

  • La hierba de San Juan

  • rifampicina

  • fenitoína

  • carbamazepina

  • fenobarbital

Evite sustancias que inhiben (disminución) de CYP3A4 debido a que estos aumentaran la dosis efectiva de regorafenib:

  • jugo de toronja(pomelo)

  • claritromicina

  • itraconazol

  • ketoconazol

  • nefazadona

  • posaconazol

  • telitromicina

  • voriconazol

 

MÁS INFORMACIÓN SOBRE INTERACCIONES DE STIVARGA CON OTROS MEDICAMENTOS en :

Interacciones de Regorafenib STIVARGA con otros medicamentos

 

ALGUNOS DATOS SOBRE- Regorafenib- Stivarga

Regorafenib , según informan  médicos que están utilizando este fármaco , es una medicamento que funciona, se observó respuesta positiva y la estabilización de la enfermedad dentro de los 2-4 meses después del inicio de la terapia. . No es una respuesta rápida en el tiempo como es el caso, sin embargo, con Gleevec y Sutent. La buena eficacia es, por desgracia compensado por su toxicidad, en muchos casos, muy  importante.  

 

La dosis estándar es de 160 mg administrados al día por 3 semanas seguido por una semana sin tratamiento. Es posible que, como fue en el caso de Sutent, se estudie la posibilidad de administrar una dosis continua,  más baja. 

 

Los médicos han informado, sobre la base de sus observaciones , que se debe mantener la terapia de Regorafenib  en caso de que ocurra progresión de la enfermedad, debido a que el tiempo para la progresión secundaria parece ser igual al tiempo de grabado para la primera progresión, lo que no ocurre con Gleevec y Sutent. En otras palabras, si un paciente que está siendo tratado con Regorafenib se mantiene estable durante un año (o más ‘) y a continuación, tiene una progresión de la enfermedad, continuando con  la terapia de Regorafenib  tendrá otro año (o más) de la estabilidad, antes de que el diámetro de la enfermedad ofrezca signos de deterioro adicional. Esto es nuevo en el campo de los agentes seleccionados.

 

INFORMACIÓN SOBRE LA SEGURIDAD DE STIVARGA ® (REGORAFENIB):

Efectos secundarios

1.- HEPATOTOXICIDAD

 ·         Hepatotoxicidad grave y a veces mortal se ha observado en los ensayos clínicos.

·         Monitorear la función hepática antes y durante el tratamiento.

·         Interrumpir y luego reducir o suprimir Stivarga cuando la hepatoxicidad  que se manifiesta por elevación de las pruebas de la función hepática o necrosis hepatocelular, es sevara y persistencia.

 

 

Lesión hepática grave inducida por fármacos con resultado de muerte se produjo en el 0,3% de los 1.200 pacientes tratados con Stivarga en todos los ensayos clínicos. En el cáncer colorrectal metastásico (CCRm),la insuficiencia hepática grave se produjo en el 1,6% de los pacientes del grupo Stivarga y en el 0,4% de los pacientes en el grupo placebo, todos los pacientes con insuficiencia hepática tenían enfermedad metastásica en el hígado. En el tumor del estroma gastrointestinal (GIST), la insuficiencia hepática grave se produjo en el 0,8% de los pacientes en el tratamiento con Stivarga. 

Se deben hacer análisis de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el Stivarga y vigilar al menos cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento. A partir de entonces, monitorear mensualmente o con mayor frecuencia según criterio clínico. Monitorear la función hepática semanalmente en pacientes que experimentan elevadas las funciónes hepática hasta la mejoría al menos de 3 veces el límite superior normal (ULN) o los valores basales. Retener temporalmente y luego reducir o suspender de forma permanente Stivarga, dependiendo de la gravedad y la persistencia de la hepatotoxicidad que se manifiesta por elevación de las pruebas de la función hepática o necrosis hepatocelular.

2. HEMORRAGIAS

Stivarga provocó un aumento de la incidencia de hemorragia. La incidencia global (Grados 1-5) fue del 21% y 11% con Stivarga frente al 8% y 3% con el placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastático y GIST, respectivamente.

Hemorragia mortal ocurrió en 4 de 632 (0,6%) de los pacientes tratados con Stivarga e involucró a los tractos respiratorio, gastrointestinal o genitourinario. Permanentemente interrumpir Stivarga en pacientes con hemorragia severa o que amenace la vida y monitorear los niveles de INR con mayor frecuencia en los pacientes tratados con warfarina.

 

3.- REACCIÓN CUTÁNEA MANO-PIÉ ( HFSR)

Stivarga provocó un aumento de la incidencia de la reacción cutánea mano-pie (HFSR) (también conocido como eritrodisestesia palmo-plantar [EPP]) y erupción cutánea severa, requiriendo frecuentemente modificación de la dosis. La incidencia global fue de 45% y 67% con Stivarga vs 7% y 12% con el placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastático y GIST, respectivamente. La incidencia de grado 3 HFSR (17% vs 0% en el cáncer colorrectal metastásico y el 22% frente al 0% en GIST), rash Grado 3 (6% frente a <1% en el cáncer colorrectal metastásico y un 7% frente al 0% en GIST), las reacciones adversas graves de eritema multiforme (0,2% frente a 0% en el cáncer colorrectal metastásico), y el síndrome de Stevens-Johnson (0,2% frente a 0% en el cáncer colorrectal metastásico) fue mayor en los pacientes tratados con Stivarga. Necrólisis epidérmica tóxica se produjo en 0,17% de los 1.200 pacientes tratados con Stivarga en todos los ensayos clínicos. Suspender Stivarga, reducir la dosis, o interrumpir de forma permanente en función de la gravedad y la persistencia de la toxicidad dermatológica.

 

4.-  HIPERTENSIÓN

Stivarga provocó un aumento de la incidencia de la hipertensión (30% frente al 8% en CCRm y 59% vs 27% en GIST con Stivarga frente a placebo, respectivamente). Crisis hipertensiva ocurrió en el 0.25% de los 1.200 pacientes tratados con Stivarga en todos los ensayos clínicos. No inicie Stivarga hasta que la presión arterial sea controla adecuadamente. Controle la presión arterial semanalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento y luego cada ciclo, o con mayor frecuencia, según criterio clínico. Temporal o permanente no tomar Stivarga cuando la hipertensión es severa o está descontrolada.

Stivarga aumentó la incidencia de isquemia miocárdica e infarto en cáncer colorrectal metastático (1,2% vs Stivarga 0,4% con placebo). No tomar Stivarga en pacientes que desarrollen nuevas o aguda isquemia cardíaca o infarto, y reanudar sólo después de la resolución de eventos isquémicos cardíacos agudos si los beneficios potenciales superan a los riesgos de una mayor isquemia cardíaca.

 

5.-  Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) ocurrió en 1 de 1.200 pacientes tratados con Stivarga en todos los ensayos clínicos. Lleve a cabo una evaluación para SLPR en cualquier paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, alteraciones visuales, confusión, o la función mental alterado. Confirmar el diagnóstico de SLPR con MRI y suspender Stivarga en pacientes que desarrollen SLPR.

 

6-  perforación gastrointestinal o fístula 

La perforación gastrointestinal o fístula se produjo en el 0,6% deV los 1.200 pacientes tratados con Stivarga en los ensayos clínicos. En GIST, 2,1% (4/188) de los pacientes tratados con Stivarga desarrolló fístula gastrointestinal o perforación: de estos, 2 casos de perforación gastrointestinal fueron mortales. Interrumpir Stivarga en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal o fístula.

7.- CIRUGIA

El tratamiento con Stivarga debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de la cirugía programada. Reanudar el tratamiento después de la cirugía se debe basar en el juicio clínico de cicatrización adecuada de la herida. Stivarga debe interrumpirse en pacientes con dehiscencia de la herida.

 

8.-Stivarga puede causar daño fetal 

 

Stivarga puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Use un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Stivarga,  debe decidir si se suspende la lactancia o suspenderel fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

9.- OTRAS REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones observadas más frecuentemente adversas (> o = 30%) en los pacientes tratados con Stivarga vs los pacientes tratados con placebo en el cáncer colorrectal metastásico, respectivamente, fueron: astenia / fatiga (64% vs 46%), disminución del apetito y de la ingesta de alimentos (47% vs 28%), HFSR / PPE (45% frente al 7%), diarrea (43% vs 17%), mucositis (33% frente a 5%), pérdida de peso (32% vs 10%), infección (31% vs 17 %), hipertensión (30% vs 8%), y disfonía (30% frente a 6%).

Las reacciones observadas más frecuentemente adversas (> o = 30%) en los pacientes tratados con Stivarga vs los pacientes tratados con placebo en GIST, respectivamente, fueron: HFSR / PPE (67% vs 15%), hipertensión (59% vs 27%) , astenia / fatiga (52% vs 39%), diarrea (47% vs 9%), mucositis (40% vs 8%), disfonía (39% vs 9%), infección (32% frente a 5%), disminución del apetito y la ingesta de alimentos (31% vs 21%), y erupción cutánea (30% frente al 3%).

 

EFECTOS SECUNDARIOS DETECTADOS EN EL ENSAYO CLÍNICO FASE II

Toxicidad

Hasta el 28 de julio del 2011, se han administrado 280 ciclos de regorafenib, con una mediana de ocho ciclos administrados por paciente (rango, dos a 17 ciclos). Las toxicidades de cualquier grado se producen en al menos el 25% de los pacientes se muestran en la Figura 2 . Las toxicidades observadas con más frecuencia de cualquier grado fueron reacción manos, pies y piel, fatiga, hipertensión y diarrea que ocurren en el 85%, 79%, 67% y 61% de los pacientes, respectivamente. La mayoría de ellos eran de grado 1 o 2 Fig. 2 ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc Nombre del objeto es zlj9991024190002.jpg

Fig. 2.

 Las toxicidades de cualquier grado,  se producen en> 25% de los pacientes.

Las toxicidades de grado 3 ocurren en ≥ 5% de los pacientes y todas las toxicidades de grado 4 se enumeran en la Tabla 2 , las cuales incluyen: la hipertensión, reacción en manos, pies y piel, e hipofosfatemia (sin secuelas clínicas) en el 36%, 24% y 15%, de los pacientes, respectivamente.

Tabla 2.

Las toxicidades de grado 3 Ocurre en> 5% de los pacientes y todos los toxicidades grado 4 *

Toxicidad Grado 3 Grado 4
No. % No. %
Hipertensión 12 36 0 0
Reacción manos, pies y piel 8 24 0 0
Hipofosfatemia  5 15 0 0
Erupción 3 9 0 0
Fatiga 2 6 0 0
Diarrea 2 6 0 0
Elevación de la lipasa  2 6 0 0
La hiperuricemia 0 0 2 6
Evento trombótico 0 0 1 3

* Por lo menos posiblemente relacionados con el estudio de drogas.

† Todas las elevaciones de la lipasa y la disminución de fosfato estaban asintomáticos.
 Las toxicidades de grado 3 Ocurre en> 5% de los pacientes y todos los toxicidades grado 4 *

Veintisiete (82%) de 33 pacientes precisaron reducción de la dosis en un cierto punto en el estudio basado en la toxicidad de protocolo definidos. Las razones más comunes para la reducción de la dosis fueron hipertensión y reacciones en manos, pies y piel. De los 27 pacientes con reducción de la dosis, 12 pacientes fueron a dosis reducidas de 120 mg, 11 pacientes a 80 mg, y cuatro pacientes a 40 mg por día. De los 15 pacientes a los que se les redujo la dosis por debajo de 120 mg por día, 11 posteriormente subieron la dosis de regorafenib de 120 a 160 mg por día, incluyendo un paciente que había sido reducido a 40 mg por día. En total, 11 pacientes toleraron una dosis final de 160 mg por día. Un adicional de 12 pacientes toleraron una dosis final de 120 mg por día.

GESTIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS

Cáncer Manag Res 2014; 6: 93-103.
. Publicado en Internet el 04 de marzo 2014 doi:  10.2147/CMAR.S52217
PMCID: PMC3949557
Estrategias proactivas para regorafenib en el cáncer colorrectal metastásico: implicaciones para la gestión óptima del paciente
Optimización de los resultados del tratamiento con Regorafenib: Dosificación Personalizada y Otras Estrategias de Apoyo a la Atención al Paciente.
Grothey A 1 , George S , van Cutsem E , Blay JY , Sobrero A , Demetri GD .
 y
 Gazala Khan , 1 Rebecca un musgo , Fadi Braiteh , 3, 4 y Marc Saltzman 5

 

TEXTOS ORIGINALES

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821824
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24623990

 SÍNTESIS DE LAS PUBLICACIONES

Regorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que inhibe varias quinasas relacionadas con la biología del tumor en varios cánceres, incluyendo el carcinoma colorrectal (CCR) y tumor del estroma gastrointestinal (GIST). En los ensayos de fase III, regorafenib mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con el placebo en pacientes con CCR metastático en los  que progresan las terapias estándar, después de todo disponibles, y prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado en los cuales al menos imatinib y sunitinib habían fallado. Por lo tanto, este agente es una promesa como un nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con CCR y GIST después de la progresión de la enfermedad después de todas las otras terapias aprobadas. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha muestran que este nuevo tratamiento tiene un perfil de efectos adversos muy diferentes a los de las quimioterapias citotóxicas tradicionales.

 

 Los efectos secundarios más comunes de regorafenib incluyen toxicidades dermatológicas y  toxicidades de las mucosas (especialmente la reacción en la piel de manos y pies, erupción, mucositis oral), síntomas constitucionales (por ejemplo, fatiga, náuseas y pérdida de peso), efectos vasculares (especialmente hipertensión) y sintomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea). Para ayudar a los profesionales de la salud a anticipar y gestionar los eventos adversos asociados con regorafenib, describimos nuestras experiencias en los ensayos clínicos y demostrar que este tipo de toxicidad se puede gestionar de manera efectiva con la observación estrecha de los pacientes desde el inicio de la administración, junto con las intervenciones apropiadas inmediatas, incluidas las modificaciones de dosis, si es necesario.

 Regorafenib es un inhibidor multicinasa oral que se dirige selectivamente a tres procesos patológicos clave implicados en la formación de cáncer – oncogénesis, la angiogénesis, y el microambiente del tumor FIGURA 1 5 , 6 Para este fin, regorafenib inhibe las proteínas de señalización clave implicadas en la oncogénesis, tales como BRAF y RAF1, así como quinasas del estroma que soportan el microambiente del tumor, tales como el factor de crecimiento del receptor derivado de plaquetas (PDGFR)-β y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. 5 Regorafenib también suprime los receptores de tirosina quinasas implicadas en la angiogénesis, incluyendo el VEGF receptor (VEGFR) -1, -2, y -3, y un regulador clave de la angiogénesis, la tirosina cinasa con inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico dominio de homología 2 (TIE-2). 5 En particular, la inhibición sinérgica de ambos VEGFR-2 y TIE-2 conduce a una mayor reducción de la angiogénesis que la inhibición de VEGF solo. 5 , 6 .

figura 1

 REGO 1

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Seguridad

Regorafenib es generalmente bien tolerado. Los eventos adversos más comunes (AEs) de cualquier grado que se producen en ≥ 10% de los pacientes incluyen fatiga, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, la reacción cutánea mano-pie (HFSR), también conocido como eritrodisestesia palmo-plantar o PPE , la diarrea, la mucositis, la pérdida de peso, infección, y la hipertensión ( Tabla 1 ). 12 Además, se observaron mayores niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), y la hiperbilirrubinemia en algunos pacientes ( Tabla 2 ). La mayoría de las elevaciones de la AST, ALT y bilirrubina fueron grado 1 y 2 EA, y clínicamente no significativas. 11 En particular, la tasa de interrupción debido a eventos adversos relacionados con el fármaco fue baja en los pacientes tratados con Regorafenib (8,2% vs 1,2% para el placebo pacientes tratados), lo que sugiere que muchos acontecimientos adversos se pueden administrar en general en el transcurso del tratamiento.

Tabla 1

La incidencia de eventos adversos (≥ 10%) en individuos tratados con regorafenib .

Evento adverso
Regorafenib (N = 500)
Placebo (n = 253)
Todos los grados (%)
Grado ≥ 3 (%)
Todos los grados (%)
Grado ≥ 3 (%)
Astenia / fatiga
64
15
46
9
Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos
47
5
28
4
HFSR / PPE
45
17
7
0
Diarrea
43
8
17
2
La mucositis
33
4
5
0
Pérdida de peso
32
<1
10
0
Infección
31
9
17
6
Hipertensión
30
8
8
<1
Disfonía (cambios en la voz)
30
0
6
0
Dolor
29
3
21
2
Fiebre
28
2
15
0
Erupción 1
26
6
4
<1
Hemorragia
21
2
8
<1
Dolor de cabeza
10
<1
7
0
Notas:
1 erupción representa los eventos de erupción medicamentosa, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción popular, y erupción cutánea pruriginosa. Datos tomados de Stivarga
® Información (Regorafenib) comprimidos de prescribir, de Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc. Copyright © 201312
Abreviaturas: HFSR, reacción cutánea mano-pie; PPE, eritrodisestesia palmo-plantar.
Tabla 2

La incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática en los pacientes de la población de seguridad que tenían pruebas de función hepática

Evento adverso
Regorafenib (N = 500)
Placebo (n = 253)
Todos los grados (%)
Grado 3 (%)
4 º Grado (%)
Todos los grados (%)
Grado 3 (%)
 Grado 4 (%)
La hiperbilirrubinemia
45
10
3
17
5
3
Aumento de AST
65
5
1
46
4
1
El aumento de ALT
45
5
1
30
3
<1
Nota: Datos tomados de Stivarga ® Información (Regorafenib) comprimidos de prescribir, de Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc. Copyright © 2013 12
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.

Curiosamente, la mayoría de los acontecimientos adversos se produjeron al inicio del tratamiento, durante los ciclos 1 y 2, y su incidencia disminuyó durante los siguientes ciclos de tratamiento  ( Figura 3 ). 16 Además, la dosificación de regorafenib se mantuvo relativamente estable después de tres ciclos de tratamiento, no habiendo evidencia de toxicidad acumulativa. 12 , 17 Estos datos sugieren que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco disminuyen con el tiempo, y que la gestión proactiva AE desde el principio puede ayudar a disminuir la incidencia o la gravedad de los eventos adversos que ocurren durante el curso del tratamiento, permitiendo así un mejor cumplimiento del tratamiento y la adherencia a la terapia.

Figura 3

Evolución temporal de los eventos adversos emergentes del tratamiento en el ensayo clínico.

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Gestión de los efectos adversos

La experiencia clínica ha demostrado que ciertos efectos secundarios asociados con regorafenib, sobre todo el síndrome de mano-pié (HFSR), erupciones en la piel, y la hipertensión, también están asociados con otros TKIs. 18. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en el desarrollo de estas toxicidades no están bien comprendidos. 18 ha sido sugirió que HFSR puede ser un efecto indirecto de la inhibición combinada de VEGFR y PDGFR. 19 La inhibición de estos receptores podría potencialmente interferir con los mecanismos de reparación vasculares, que resulta en el HFSR en las zonas de alta presión que están expuestos a trauma subclínica. 19 En cuanto a la hipertensión inducida, se ha propuesto que el aumento de la presión arterial puede ser el resultado de anormalidades en la función endotelial debido a la alteración de la angiogénesis. 18 Si bien es necesario un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que subyacen a estas toxicidades inducidas por TKIs; recomendaciones sobre cómo gestionar de forma proactiva los eventos adversos durante el curso del tratamiento puede ayudar a optimizar el cumplimiento del tratamiento y la adherencia a la terapia.

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SÍNDROME DE MANO-PIÉ (HFSR)

El  47% de los pacientes tratados con regorafenib experimentan HFSR. El HFSR puede desarrollarse poco después de que un paciente comienza el tratamiento, por lo general dentro de las primeras 2-4 semanas de iniciar el tratamiento. 19 , 20. El HFSR se manifiesta generalmente en las superficies de la piel donde hay presión o fricción, y se caracteriza por lesiones hiperqueratósicas localizadas asimétricas rodeadas de zonas eritematosas. Las zonas afectadas se vuelven lesiones escamosas dolorosas que pueden formar ampollas y espesuras, lo que interfiere significativamente con las actividades cotidianas del paciente.

La gestión de HFSR debe comienzar con las medidas profilácticas que se describen a continuación. 16

La gestión proactiva de los efectos secundarios debe implementarse antes de desarrollar lesiones en la piel; este enfoque puede reducir la gravedad y acortar la duración de la enfermedad. 16 Antes del tratamiento, los pacientes deben eliminar las callosidades en las manos y los pies. Se recomienda una piedra pómez para callos o una remoción “rough spot” y, cuando esté indicado, una pedicura y / o manicura pueden ser útiles. Para ayudar a prevenir la formación de callo durante el tratamiento, los pacientes deben evitar los puntos de presión y elementos que rozan, pellizcan, o crean fricción. Los puntos de presión y las áreas sensibles deben protegerse con guantes de algodón / calcetines. Los pacientes deben llevar zapatos bien acolchados, zapatos que le queden bien. Los pies se deben sumergir en agua tibia y sales de Epsom y se debenl usar plantilla o plantillas que ayudan a proteger las áreas sensibles de los pies.

 

Las manos deben estar protegidas con guantes acolchados cuando participan en actividades que puedan irritar o dañar la piel. Cremas no basadas ​​en urea deben aplicarse  para suavizar la piel de las manos y los piesmientras que las cremas que contienen queratolíticos, urea o ácido salicílico al 6% puede utilizarse con moderación en (hiperqueratósicas) las zonas afectadas. 

Cremas a base de ácido alfa hidroxi (5% -8%) se pueden aplicar generosamente dos veces al día para exfoliar suavemente la piel callosa. 16

El uso profiláctico de crema a base de urea no es correcto, el uso tópico profiláctico de crema a base de urea se ha demostrado que ayuda a prevenir y / o retrasar la incidencia de HFSR asociado con sorafenib.

 

Medidas adicionales para reducir al mínimo el riesgo de HFSR incluyen evitar el agua caliente al lavar, ducharse y bañarse, y evitar la ropa que frota o irrita la piel.

Si bien estas medidas prácticas se pueden usar para administrar los sintomas de los efectos secundarios de grado 1, la gestión eficaz de los sintomas de grado 2 y grado 3 puede requerir modificaciones de la dosis o interrupciones.

La reducción de la dosis y / o la interrupción temporal de regorafenib,  en los casos graves o persistentes, la interrupción del regorafenib se debe considerar ( Tabla 3 ).

El 32% de los pacientes tratados con Regorafenib tiene síntomas de HFSR durante el ciclo 1, pero sólo el 5% en el ciclo 8 (todos HFSR grado 1) ( Figura 3 ). 16

La incidencia de HFSR sobre ciclos posteriores sugiere que la gestión proactiva de los efectos secundarios puede ser eficaz en reducir la frecuencia y gravedad de esta condición.

Tabla 3

Directrices para la modificación de la dosis regorafenib

Interrumpir
• NCI CTCAE de grado 2 HFSR / PPE que es recurrente o no mejora dentro de 7 días a pesar de la reducción de la dosis;interrumpir el tratamiento durante un mínimo de 7 días para el grado 3 HFSR
• grado sintomático 2 hipertensión
• Cualquier NCI CTCAE de grado 3 ó 4 AE
Reducir a 120 mg
• La primera aparición de grado 2 HFSR de cualquier duración
• Después de la recuperación de cualquier grado 3 o 4 AE
• Grado 3 AST elevación / ALT; sólo reanudará si el beneficio potencial supera el riesgo de hepatotoxicidad
Reducir a 80 mg
• Recurrencia de grado 2 HFSR a la dosis de 120 mg
• Después de la recuperación de cualquier grado 3 o 4 AE en la dosis de 120 mg (excepto hepatotoxicidad)
Suspender de forma permanente
• Si no se tolerará mg dosis de 80
• Cualquier ocurrencia de AST / ALT> 20 x LSN
• Cualquier ocurrencia de AST / ALT> 3 × ULN con bilirrubina concurrente> 2 x LSN
• Recurrencia de AST / ALT> 5 x LSN pesar de la reducción de la dosis a 120 mg
• Cualquier grado 4 reacciones adversas; sólo reanudará si los beneficios potenciales superan los riesgos
Nota: las modificaciones de dosis regorafenib recomendado sacado de Stivarga ® Información (Regorafenib) comprimidos de prescripción, de Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. 12
Abreviaturas: AE, evento adverso; ALT, alanina aminotransferasa; AS, aspartato aminotransferasa; CTCAE, Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos; HFSR, reacción cutánea mano-pie; Instituto Nacional del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer; PPE, eritrodisestesia palmo-plantar; LSN, límite superior de la normalidad.

si2

Hipertensión

La hipertensión es un efecto secundario común y está asociada con la mayoría de TKIs y los inhibidores de la angiogénesis .

 “hipertensión” se define como una presión arterial sistólica de ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica de ≥ 90 mm ​​Hg. 24

Además, los pacientes con presión arterial sistólica de 120-139 mmHg o presión arterial diastólica de 80-89 mmHg se consideran prehipertensos y estos pacientes pueden requerir un control adicional de la presión arterial adicional. 24

 

La hipertensión ocurre en el 28% de los pacientes tratados con Regorafenib 11 En la mayoría de los pacientes, la aparición de hipertensión se produjo durante el primer ciclo de tratamiento regorafenib.

 

La presión arterial debe medirse y controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento, de acuerdo a la práctica médica habitual. 16 Después de iniciar el tratamiento, la presión arterial debe controlarse semanalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento y los pacientes deben ser advertidos de que deben realizar periódicamente el control de la presión arterial en casa. 25 Los pacientes también deben ser advertidos de que deben registrar sus lecturas de presión sanguínea en un diario y notificar al equipo de atención médica de cualquier elevacion.

Para tratar la presión arterial alta durante el tratamiento regorafenib, hay varias clases de agentes antihipertensivos orales que se pueden prescribir para controlar la hipertensión inducida por el tratamiento. 25 Estos incluyen diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, dihidropiridina y los antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridínicos, la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores y antagonistas de los receptores de angiotensina.

Se recomienda el uso de dos agentes cuando la presión arterial es> 20/10 mmHg por encima del rango de la presión arterial objetiva; generalmente uno de estos medicamentos será un diurético tiazida. 24

Todas las clases de antihipertensivos se han utilizado con éxito para controlar vía de señalización VEGF, hipertensión inducida por el inhibidor-sobre una base individual del paciente. 25

Además del cuidado y la revisión de la monitorización de la presión arterial, la gestión eficaz de la hipertensión inducida por el tratamiento podría requerir modificaciones de la dosis Regorafenib. Modificaciones de las dosis recomendadas se resaltan en la tabla 3 .

 

si4

Alteraciones hepáticas

Anomalías de las pruebas de función hepática (PFH) han sido observadas en pacientes tratados con terapia TKIs 26 , 27 . Estas anomalias sin embargo, son principalmente eventos de grado 1 y 2 eventos. 11 Estas anomalias se produjeron al inicio del tratamiento, durante los ciclos 1 y 2, y eran fácilmente manejable con la modificación de la dosis o la interrupción. 11 anomalías  graves o insuficiencia hepática ocurren en un pequeño número de pacientes. 11

Por lo tanto, se aconseja que la función hepática se monitorice antes y durante el tratamiento con regorafenib. 16 La detección temprana de anormalidades de la función hepática requiere una vigilancia activa del paciente, incluyendo pruebas de función pulmonar, al menos cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento. Después de los 2 primeros meses, pruebas de función hepática deben realizarse al menos cada mes; sin embargo, un control más frecuente puede ser necesario para algunos pacientes. Además, los pacientes con pruebas de función hepática elevadas deben ser controlados semanalmente hasta la mejora a menos de tres veces el límite superior de la normalidad o de la línea de base (véase la Tabla 4) para la clasificación de las elevaciones LFT).

Tabla 4

Manejo de las alteraciones de la función hepática relacionada Regorafenib-: clasificación de las anomalías a

Los niveles séricos de LFT
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
 Grado 5º
ALT / AST
> ULN a 3 × ULN
> 3 a 5 × ULN
> 5 a 20 x LSN
> 20 x LSN
     NA
Bilirrubina b
> LSN a 1,5 × LSN
> 1,5 a 3,0 × LSN
> 3 a 10 x LSN
> 10 x LSN
     NA
Notas:
ª clasificación de los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Terminología Comunes para Reacciones Adversas (versión 3.4.2010)
b excepción: los pacientes con el síndrome de Gilbert que desarrollan niveles elevados de transaminasas deben ser manejados de acuerdo con las recomendaciones formuladas por los respectivos elevación observada de ALT y / o AST.
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; LFT, pruebas de función hepática; NA: no aplicable;LSN, límite superior de la normalidad.

En algunos casos, puede ser necesario un cambio en la dosis regorafenib o una interrupción en el programa de tratamientoTabla 5 ).

Tabla 5

Gestión de las anomalías de la función hepática relacionada Regorafenib: directrices dosis de modificaciónª

Grado 1
ALT y / o AST elevaciones
Aparición
Las medidas recomendadas
≤ grado 2
≤ 5 x LSN
Cualquier suceso
• Continuar el tratamiento
     
• Controlar la función hepática semanal hasta las transaminasas vuelven a MENOR 3 x LSN (grado 1) o la línea de base
≥ Grado 2 con la bilirrubina concurrente> 2 x LSN
> 3 × ULN
Cualquier suceso b
• Interrumpir el tratamiento de forma permanente
     
• Controlar la función hepática semanal hasta la resolución o volver a la línea de base
Grado 3
> 5 × a ≤ 20 × ULN
Primera aparición
• Tratamiento de interrupciones
     
• Monitorear las transaminasas semanalmente hasta que los niveles regresen a MENOR 3 x LSN o línea de base
     
• Los pacientes pueden reiniciar el tratamiento si el riesgo potencial es mayor que el riesgo de toxicidad en el hígado
     
• Para reiniciar el tratamiento, reducir la dosis de 1 comprimido (40 mg) y controlar la función hepática semanal durante al menos 4 semanas
Reaparición
• Interrumpir el tratamiento de forma permanente
Grado 4
> 20 x LSN
Cualquier suceso
• Interrumpir el tratamiento de forma permanente

 

Notas:

ª clasificación de los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Terminología Comunes para Reacciones Adversas (versión 3.4.2010)

b excepción: los pacientes con el síndrome de Gilbert que desarrollan niveles elevados de transaminasas deben ser manejados de acuerdo con las recomendaciones formuladas por los respectivos elevación observada de ALT y / o AST.

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; LSN, límite superior de la normalidad.

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Diarrea

El 34% de los pacientes tratados con Regorafenib sufren diarrea (principalmente de grado 1 y 2), Estas tasas son similares a las observadas con otros TKIs, incluyendo sunitinib, sorafenib, e imatinib, que se han descrito que causa diarrea en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. 28

El tratamiento inicial de la diarrea leve a moderada puede incluir modificaciones en la dieta y el uso de medicamentos antidiarreicos, como la loperamida, octreotida . 28 , 29

 

La diarrea debe tratarse rápidamente, ya que la pérdida de líquidos y electrolitos asociados con diarrea persistente o grave puede dar lugar a la deshidratación peligrosa para la vida. 29

Los pacientes que experimenten diarrea persistente o grave deben ser monitorizados para detectar anormalidades en los electrolitos, como niveles bajos de magnesio y potasio, y para la atención de las hemorroides sangrantes. Tratamiento de la diarrea debe incluir una ingesta diaria de por lo menos ocho vasos de líquidos diarios y comidas pequeñas y frecuentes, con alimentos de alto contenido de fibra soluble (por ejemplo, plátanos y arroz) y evitar  todos los productos que contienen lactosa,  alcohol y suplementos que incidan en la osmolaridad.29 La adhesión a estas recomendaciones dietéticas, junto con el uso de medicamentos contra la diarrea, cuando sea necesario, pueden proporcionar un control adecuado de la diarrea y reducir la necesidad de reducir la dosis de regorafenib o suspender el tratamiento.

 

si5

Comorbilidades potenciales

 

La fatiga es una condición común en los pacientes con cáncer que afecta a la calidad de vida e interfiere con el normal funcionamiento. 30 La causa de la fatiga relacionada con el cáncer no es del todo comprendida, pero puede que no sea directamente imputable a la terapia.

El 47% de los pacientes tratados con Regorafenib. El manejo inicial de la fatiga comienza con exclusión de causas tratables, reversibles comunes de la fatiga, como el dolor, trastornos del sueño, y la anemia – condiciones que se puede mejorar con el tratamiento médico. 30Dado que el hipotiroidismo puede contribuir a la fatiga severa, los pacientes que recibían regorafenib y que experimentan fatiga severa deben ser evaluados para la disfunción tiroidea. Después de la solución de posibles factores contribuyentes, los pacientes con fatiga relacionada con el cáncer pueden ser tratados con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. 30

 

Para los pacientes con fatiga leve, los enfoques no farmacológicos como la atención individual, el manejo del estrés o la terapia para el sueño puede ser suficiente; pacientes con fatiga de moderada a severa pueden beneficiarse de un tratamiento farmacológico. 30 Las intervenciones también pueden ser implementadas para asegurar que el paciente tiene la nutrición y la hidratación adecuada, lo cual puede ayudar a reducir la fatiga. 31 , 32

Hipofosfatemia asintomática ocurre en un 5% de los pacientes que reciben regorafenib. Mientras que la etiología de la hipofosfatemia asociada con la terapia TKI no se conoce, es un hallazgo de laboratorio común en pacientes sometidos a tratamiento con TKIs. 27 , 33

Llipasa elevada es otra anomalía de los analisis clinicos común asociada con la terapia con TKI. 26 , 27 , 33 , 34 Aunque no se sabe por qué se observan estos efectos, los niveles de fósforo y lipasa deben ser monitoreados frecuentemente durante los ciclos iniciales del tratamiento y durante todo el curso del tratamiento, ya que algunos pacientes pueden requerir modificaciones de la dosis o  interrupciones en algún momento durante la terapia.

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Dosificación

La dosis recomendada es de regorafenib 160 mg (4 x 40 mg comprimidos diarios). 12 Esta dosis debe tomarse por vía oral con una comida baja en grasa, una vez al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. 12 Mientras que 160 mg es la DOSIS prescrita de acuerdo a la información de prescripción, la reducción de la dosis puede ser necesario para una adecuada gestión DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS

 p1

La adherencia del paciente al tratamiento

La adherencia del paciente al tratamiento puede ser un reto con agentes anticancerígenos orales. La complejidad y la duración del tratamiento, los frecuentes cambios en el régimen, y los efectos secundarios son barreras comunes a la adherencia al régimen de tratamiento prescrito. Mayor comunicación entre los pacientes y  médicos pueden ayudar a superar estas barreras. Frecuentes visitas a los  pacientes y estimular a los pacientes a expresar sus preocupaciones pueden ayudar a establecer un sentido de colaboración que pueden mejorar la adherencia y facilitar la gestión de LOS EFECTOS SECUNDARIOS.

REFERENCIAS
REFERENCIAS EFECTOS SECUNDARIOS DE REGORAFENIB
MÁS INFORMACIÓN PARA PALIAR LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE STIVARGA, EN NUESTRA WEB:

http://www.gistespaña.es/Ventanas/tratamientos-actuales.htm#efs

r0

Criterios para modificaciones de la dosis de Regorafenib

 (datos extraídos del ensayo clínico FASE II)

Cuadro 1

Reducción de dosis
Predefinidas Nivel de dosis (PO mg una vez por día)
Nivel de dosis 0 (dosis estándar)
160
Primera reducción (nivel de dosis-1)
120
Segunda  reducción (nivel de dosis – 2)
80
Tercera  reducción (nivel de dosis – 3)
40
Abreviatura: PO, por vía oral.

Cuadro 2

Los ajustes de dosis en respuesta a las cuentas neutrófilos y plaquetas Nadir del ciclo anterior

Grado
Neutrófilos Nadir (/ mm 3)
Nadir de plaquetas (/ mm 3)
Sincronización
Dosis *
1
≥ 1500
≥ 75,000
Tratar a tiempo
Sin cambios
2
1,000 a <1,500
50 000 a <75 000
Tratar a tiempo si se recupera
Sin cambios
≥ 3
<1,000
<50000
Reanudar el tratamiento cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1000 y el recuento de plaquetas es ≥ 75.000, si la dosis fue interrumpida durante el periodo de dosificación (días 1-21), el tratamiento a tiempo para los ciclos posteriores si los recuentos han recuperado en el día siguiente planificada 1
Disminuir en un nivel de dosis 
NOTA. El fármaco de estudio se llevó a cabo si un participante desarrolló recuento de neutrófilos <1.000 / l o recuento de plaquetas <50.000 / l en cualquier momento durante la administración del fármaco del estudio. El fármaco de estudio fue reiniciado según la Tabla A2.
* En el cálculo de las modificaciones de dosis, elija toxicidad más severa.
 Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.
·         Nadir se usa para hacer referencia al recuento hematológico (leucocitos, eritrocitos y plaquetas) más bajo para un paciente dado en un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, en algunos pacientes en tratamiento con quimioterapia tendrán un recuento de neutrófilos nadir una semana después de comenzar el tratamiento definido debido a la supresión de la médula.

CUADRO 3

Los ajustes de la dosis en respuesta a las cuentas del día 1 en dos ciclos y ciclos posteriores

Recuento de neutrófilos (/ mm 3 )
Recuento de plaquetas
 (/ mm 3)
Sincronización
Dosis para el ciclo actual*
≥ 1000
≥ 75,000
Tratar a tiempo
Ajustar la dosis en los recuentos de nadir en el ciclo anterior
<1,000
<75000
Retrasar hasta 4 semanas hasta que RAN ≥ 1.000 y las plaquetas ≥ 75,000 / mm 3†
Ajustar la dosis en los recuentos de nadir en el ciclo anterior
Abreviatura: ANC, el recuento absoluto de neutrófilos.
* Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.
 Si hay recuperación después de un retraso de 4 semanas, la administración del fármaco del estudio se suspendió.
·         Nadir se usa para hacer referencia al recuento hematológico (leucocitos, eritrocitos y plaquetas) más bajo para un paciente dado en un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, en algunos pacientes en tratamiento con quimioterapia tendrán un recuento de neutrófilos nadir una semana después de comenzar el tratamiento definido debido a la supresión de la médula.

CUADRO 4

Modificación de la dosis o retrasarla para toxicidades no hematológica en cualquier momento *

Grado de Toxicidad
Dosis Interrupción
Modificación de la Dosis
Dosis para ciclos posteriores
0-2
Tratar a tiempo
Sin cambios
Sin cambios
3
Demora hasta un grado ≤ 1 
Reducir el nivel de dosis 1
Si la toxicidad se mantiene ≤ grado 1, dosis nueva escalada se puede considerar a la discreción de tratar el investigador, si la dosis es re-escalado y la toxicidad (grado ≥ 3) se repite, la dosis permanente instituto reducción 
4
Demora hasta un grado ≤ 1 
Reducir en 1 nivel de dosis; interrupción permanente se puede considerar a la discreción del investigador tratar 

* Excepto reacción manos, pies y piel, hipertensión y elevación asintomática de la amilasa / lipasa y la hipofosfatemia; excluye alopecia y náuseas / vómitos / diarrea / hipersensibilidad a menos persistente y / o recurrente a pesar del tratamiento médico óptimo.
 Si hay recuperación después de un retraso de 4 semanas, la administración del fármaco del estudio se interrumpió de forma permanente.
 Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.

 CUADRO 5

Modificación de la dosis retrasarla para HFSR en cualquier momento

Piel Grado de Toxicidad
Aparición
Sugerencia de modificación de la dosis
1: El entumecimiento, disestesia, parestesia, hormigueo, tumefacción indolora, eritema o molestias en las manos o los pies que no altera las actividades normales del paciente
Cualquier
Mantener el nivel de dosis y considerar la terapia tópica para el alivio sintomático
2: eritema doloroso y tumefacción de las manos o los pies y / o incomodidad que afecta a las actividades normales del paciente
Primera
Mantener el nivel de dosis y considerar la terapia tópica para el alivio sintomático, si no mejora en 7 días, ver más abajo
Segunda (ninguna mejora a los 7 días)
Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelve a grado 0-1; al reanudar la administración del fármaco del estudio, disminuir la dosis en un nivel de dosis (a nivel de la dosis – 1) *
Tercera
Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelve a grado 0-1; al reanudar la administración del fármaco del estudio, disminuir la dosis de una dosis adicional (a nivel de la dosis – 2) * †
Cuarta
Interrumpir el tratamiento de forma permanente
 3: descamación húmeda, ulceración, dolor ampollas o severa de las manos o los pies o las graves molestias que provoca el paciente sea incapaz de trabajar o realizar actividades de la vida diaria
Primera
Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelve a grado 0-1; al reanudar la administración del fármaco del estudio, disminuir la dosis en un nivel de dosis (a nivel de la dosis – 1) *
Segunda
Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelve a grado 0-1; al reanudar la administración del fármaco del estudio, disminuir la dosis de una dosis adicional (a nivel de la dosis – 2) * †
Tercera
Suspenda la administración del fármaco permanentemente
NOTA. Para los pacientes que requieren una reducción de la dosis de grado 2 o 3 por sarpullido o HFSR, la dosis del fármaco del estudio podría ser aumentada a la dosis inicial después de un ciclo completo de tratamiento fue administrado con l dosis reducida sin la aparición de sarpullido o HFSR> grado 1.
Abreviatura: HFSR, reacción en manos, pies y piel.
* Si no hay recuperación después de un retraso de 4 semanas, la administración del fármaco del estudio se interrumpió de forma permanente
.  Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.

 CUADRO 6

Modificación de la dosis o retardarla para la hipertensión en cualquier momento

Grado de hipertensión
Administración
1
Considere la posibilidad de una mayor vigilancia de la presión arterial
2
Comience el tratamiento antihipertensivo y continuar regorafenib)
3
Mantenga regorafenib hasta que los síntomas se resuelven y la PA diastólica <100 mmHg; también tratar pacientes con los fármacos antihipertensivos (si la presión arterial previamente normal) o aumentar los medicamentos antihipertensivos actuales o añadir medicamentos antihipertensivos adicionales, cuando se reinicia regorafenib, reducir en un nivel de dosis*
Si la PA diastólica no se controla (<100 mmHg) con la adición de la terapia intensiva nueva o más, reducir otro nivel de dosis 
4
Suspenda el medicamento en estudio
Abreviatura: PA, la presión arterial.
* Los pacientes que requieren un retraso de> 4 semanas fueron retirados de protocolo. Si la presión arterial se mantuvo controlada durante al menos un ciclo completo, la dosis de re-escalamiento se permitió a discreción del investigador.
Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.

CUADRO 7

Modificación de la dosis retardarla para las elevaciones de amilasa o lipasa asintomáticas  en cualquier momento

Grado de toxicidad
Dosis interrupción
Dosis modificación
Dosis para ciclos posteriores
0- 3
Tratar a tiempo
Sin cambios
Iniciar la sustitución de fósforo y fósforo repetir aproximadamente cada 3 a 5 días hasta dentro de los límites normales
4
Demora hasta <grado 2 *
Reducir el nivel de dosis 1
Si los restos de toxicidad <grado 2, re-escalada puede ser considerada a discreción de tratar investigador dosis, si la dosis es re-escalada y toxicidad grado 4 se repite, instituto permanente de la dosis de reducción 

* Los pacientes que requieren retraso de> 4 semanas fueron retirados de la terapia de protocolo.
 Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.

CUADRO 8

Modificación de la dosis o retardarla para la hipofosfatemia asintomática

Grado de toxicidad
Dosis interrupción
Dosis modificación
Dosis para ciclos posteriores
0-2
Tratar a tiempo
Sin cambios
Iniciar la sustitución de fósforo y fósforo repetir aproximadamente cada 3 a 5 días hasta dentro de los límites normales
3-4
Demora hasta <grado 2* *
Reducir el nivel de dosis 1
Si los restos de toxicidad <grado 2, re-escalada puede ser considerada a discreción de tratar investigador dosis, si la dosis es re-escalada y toxicidad grado 4 se repite, instituto permanente de la dosis de reducción 
* Los pacientes que requieren retraso de> 4 semanas debe ir fuera de la terapia de protocolo.
 Las reducciones de dosis por debajo del nivel de dosis – 3 no se les permitía, si se requería dosis por debajo del nivel 3, la administración del fármaco del estudio se suspendió.

CUADRO 9

Comparación de la tasa de beneficio clínico según Genotipo

GENOTIPO
Beneficio Clínico
No.
%
IC del 95%
exón 9 (n = 3)
2
66,7
9,4-99,2
exón 11 (n = 19)
16
84,2
60,4-96,6
tipo salvaje (n = 8)
10
75,0
34,9-96,8

NOTA. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa de beneficio clínico entre los diferentes grupos utilizando la prueba exacta de Fisher.

CUADRO 10

Comparación por  pares de genotipo y Supervivencia Libre de Progresión(PFS)

GENOTIPO
p
Exon 9 v exón 11
0.01
Exon 9 v tipo salvaje
0.21
Exón 11 v tipo salvaje
0.14

Para obtener información completa sobre la prescripción, incluyendo recuadro de advertencias, visite www.stivarga-us.com .

 

 

PUBLICACIONES CIENTÍFICAS SOBRE STIVARGA EN DIFERENTES CONGRESOS

 ASCO_logo

ASCO 2013

ASCO: Sociedad Americana de Oncología Clínica

 

La Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica es considerada el principal foro internacional para la presentación de investigaciones científicas y la educación de avanzada en oncología clínica. El evento, que tiene una duración de cinco días, atrae a 30.000 asistentes de todo el mundo. Las actualizaciones y los resultados de estudios clínicos expuestos en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica representan el significativo progreso realizado cada año en la lucha contra el cáncer.
Para obtener más información sobre la sociedad y sus numerosos programas y servicios, visite www.asco.or

 

Se han presentado en ASCO 2013 varias publicaciones sobre REGORAFENIB- STIVARGA:     

1.- Los resultados de un ensayo de fase III (GRID) para evaluar regorafenib (REG) en metástasis de tumores del estroma gastrointestinal (GIST): El análisis de los resultados de los subgrupos basados ​​en las características previas al tratamiento

 ANTECEDENTES

REGORAFENIB- STIVARGA-, es un inhibidor oral del receptor de la quinasa  con actividad contra KIT, PDGFR, VEGFR, FGFRs, y otros objetivos oncológicos, demostró una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS) sobre el placebo (PL) en un estudio de fase III (GRID) de pacientes (pts) con GIST avanzado tras el fracaso de al menos imatinib (IM) y sunitinib (SU). Para entender el impacto de las características iniciales de los pacientes en el resultado, se realizó un análisis exploratorio de los efectos de  REGORAFENIB entre los subgrupos de pacientes en función del sexo, la edad y el índice mitótico de tejido GIST primario, así como la duración y el número de líneas de tratamientos anteriores.

Texto completo: 

http://meetinglibrary.asco.org/content/117101-132

  **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

CONCLUSIONES:

REGORAFENIB- STIVARGA-, tuvo una eficacia sustancial en todos los subgrupos de pacientes incluidos en este análisis.

2.- La actividad  “in vitro” y la actividad “in vivo” de regorafenib (REGO) en los tumores estromales gastrointestinales resistentes a los medicamentos (GIST).

ANTECEDENTES

Las mutaciones en KIT y PDGFRA son los acontecimientos cruciales de transformación en la mayoría de los GIST y los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) con actividad contra KIT y PDGFRA, como imatinib (IM) (tratamiento de primera línea) y sunitinib (SU) (tratamiento de segunda línea), son tratamientos efectivos en pacientes con GIST (pts). La resistencia a IM y SU se asocia con la evolución de la mutación secundaria de la quinasa. REGORAFENIB- STIVARGA-,  es un TKI con objetivos múltiples que inhibe KIT, PDGFR, y otros objetivos oncológicos y ha demostrado recientemente beneficio en pacientes con GIST metastásico después de la progresión de los tratamientos estándar. Se evaluó la actividad de REGORAFENIB- STIVARGA-,   in vitro e in vivo de REGORAFENIB- STIVARGA en comparación con IM, SU, y sorafenib-NEXAVAR- (SOR) (un multi-TKI estructuralmente relacionada con REGORAFENIB- STIVARGA).

Texto  original:

http://meetinglibrary.asco.org/content/113191-132

  **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador  Google Chrome

 

CONCLUSIONES:

Los estudios in vitro confirman que REGORAFENIB- STIVARGA  es un potente inhibidor de KIT exón 11 en GIST y parece tener una actividad más fuerte de SUNITINIB en la mayoría de las mutaciones de KIT en  GIST

3.- La supervivencia prolongada y el control de enfermedades en el ensayo de fase II académico de regorafenib en GIST: Respuesta basada en el genotipo.

Antecedentes:

 Regorafenib (REGO) es un inhibidor de tirosina quinasa de amplio espectro con actividad contra KIT, PDGFR, VEGFR, y FGFR. Los ensayos de fase II y III han demostrado una actividad significativa en pacientes (pts) con GIST avanzado tras el fracaso de al menos imatinib y sunitinib. Los pacientes  han seguido en el ensayo de fase II, y ahora se les hace un seguimiento a más largo plazo en relación con el genotipo del tumor primario y secundario ( KIT, PDGFRA) y la expresión de SDH

Texto original:

http://meetinglibrary.asco.org/content/113152-132

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

CONCLUSIONES:

 REGORAFENIB- STIVARGA es un agente activo en GIST avanzado. Controla la enfermedad avanzada y la supervivencia global sobre todo enpacientes con KIT exón 11, aunque con un pequeño tamaño de la estudio, no hay significación estadísticamente en los resultados entre los genotipos. Se observaron respuestas objetivas en 2 de 6 pts con GIST SDHB deficiente. Otros biomarcadores de respuesta y beneficio están bajo investigación activa.

4.- Análisis mutacional del ADN de plasma de pacientes en el estudio de fase III de GRID de regorafenib (REG) versus placebo (PL) un inhibidor de la tirosina quinasa (ITC)-refractario GIST: Correlación genotipo con los resultados clínicos.

Texto integro:

http://meetinglibrary.asco.org/content/114506-132

  **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador  Google Chrome

 

CONCLUSIONES:

Mutaciones de KIT relacionadas con IM y SU y la duración del tratamiento. Si bien de acuerdo con informes anteriores, la utilización para la toma de muestras de tejido, es valida es uso del análisis de ADN circulante a base de plasma de oncogenes diana. Las mutaciones secundarias de  KIT  parecen tener un impacto negativo en el pronóstico de GIST, mientras que el beneficio clínico de REG vs PL no fue influenciado por el estado mutacional de KIT

ESMO 1

ESMO 2013

 

ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica

http://www.esmo.org/

 

 

 

Acerca de la Sociedad Europea de Oncología Médica

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) es la organización profesional líder en Europa comprometida con el avance de la especialidad de oncología médica y la promoción de un enfoque multidisciplinar para el tratamiento y la atención del cáncer.

Se han presentado en ESMO 2013 varias publicaciones sobre REGORAFENIB- STIVARGA:     

 

1. Los efectos secundarios de   regorafenib -stivarga- disminuyen con el tiempo, aquí está el resumen de un documento presentado en la reunión ESMO/ ECCO 2013 .

Resumen número: 3827

Título del resumen:  

Evolución temporal de los eventos adversos en la fase III del estudio de GRID de regorafenib en los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST metastásico)

J. Blay (1) , PG Casali (2) , P. Reichardt (3) , YK Kang (4) , P. Rutkowski (5) , H. Gelderblom (6) , p Hohenberger (7) , C Kappeler (8) , I. Kuss (9) , GD Demetri (10)

ANTECEDENTES: 

Regorafenib (REG), un inhibidor oral de multiquinasa único, ha demostrado una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión frente a placebo (P, HR 0,27, p <0,0001) en el estudio de fase III internacional de GRID (NCT01271712, patrocinado por Bayer HealthCare). Para caracterizar mejor el perfil de seguridad de REG en RED, que investigó los y la intensidad de la dosis máxima tolerada en el tiempo.

MATERIALES Y MÉTODOS:

 Los adultos con GIST metastásico después del tratamiento con imatinib y sunitinib fueron aleatorizados 2:1 para recibir 160mg REG orales o P a juego una vez al día durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas. Los AA y alteraciones bioquímicas fueron evaluados en cada ciclo.

P: placebo
REG: Regorafenib- stivarga-
AA: acontecimientos adversos

RESULTADOS: 

La población de seguridad compuesto por 198 pacientes (pts): REG n = 132, P n = 66. La duración media del tratamiento fue de 22,9 semanas (intervalo: 9,3 a 50,9) en el grupo de REG y 7,0 semanas (5,1 a 25,9) en el grupo P.

Los efectos adversos emergentes de cualquier grado producido en los pacientes durante todo el tratamiento de REG. y P.  alcanzó el 92%, en de  grado medio fué el  24% y 53%, respectivamente, de grado 3 fue del 64% y 29%, respectivamente, y de grado 4 fue de 7% y 6%, respectivamente. Las muertes relacionadas  ocurrieron siete en REG y cuatro en P pts. Los eventos adversos más frecuentes adversos que ocurren en REG pts fueron hipertensión (59%), reacción cutánea mano-pie (HFSR) (57%), fatiga (50%), diarrea (47%), y la mucositis oral (41%). La frecuencia de estas reacciones adversas con el tiempo se muestra en la Tabla I. La incidencia de todos estos eventos adversos alcanzó su punto máximo en el ciclo 1 y a menores tasas de incidencia relativamente estables en ciclos posteriores.

Se modificó la dosis en el 72% de los pacientes en  REG pts y el 26% de los receptores en P. La proporción de la dosis planificada de REG disminuyó entre los ciclos 1 y 4 (89% de la dosis prevista recibida en el ciclo 1 y el 77% de la dosis prevista recibido en el ciclo 4), y la intensidad de la dosis era relativamente estable en los ciclos posteriores (dosis planificada recibida fue por encima de 72%).

CONCLUSIÓN:

 En el ensayo de GRID, la incidencia de acontecimientos adversos AA más común en el grupo REG alcanzó su punto máximo al principio del tratamiento, y fueron manejables con la modificación de la dosis; y los niveles más bajos de acontecimientos adversos se produjeron en ciclos de tratamiento posteriores, sin evidencia de toxicidad acumulativa. Pocos pacientes (6% REG, 8% P) requirieron la interrupción del estudio debido a eventos adversos.

 

 

TABLA I

Ciclo
1
2
3
4
5
6
7
8
n en riesgo
132
125
111
101
96
90
82
58
Hipertensión
42
23
17
23
10
11
15
12
HFSR
46
32
27
20
19
16
13
9
Fatiga
29
17
11
10
3
6
4
7
Diarrea
19
18
14
17
10
10
12
5
La mucositis oral
28
13
11
4
4
6
4
3
Total AEs (todos los grados)
99
89
80
76
66
56
52
52
Tabla: Frecuencia (%) de más común adversos emergentes del tratamiento con el tiempo en REG pts

OTRAS PRESENTACIONES SOBRE STIVARGA en la ESMO:

Para ver los siguientes resúmenes ir a este enlace e introduzca el número resumen en el cuadro de búsqueda.

2. Resumen número: 3830 de calidad relacionada con la salud de la vida (CVRS) de los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST avanzados) tratados con regorafenib (REG) vs placebo (P) en la fase III del ensayo GRID.

  J. Chang, PG Casali, P. Reichardt, YK Kang, JY Blay, Y. Wu, D. Odom, I. Kuss, GD Demetri

3.- Resumen número: 3831 análisis de exposición-eficacia de regorafenib (REG) y sus metabolitos M-2 y M-5 en el estudio de fase III de GRID en pacientes (pts) con metástasis de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) 

G. Demetri, JMW Smeets, PG Casali, P. Reichardt, YK Kang, H. Joensuu, P. Rutkowski, JY Blay, I. Kuss, Z. Jirakova Trnkova
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4.- Regorafenib-stivarga- supervivencia libre de progresión y supervivencia global

En una de las jornadas  patrocinadas por Bayer del congreso de la ESMO 2013, los doctores Heinz Josef Lenz y George Demetri, presentaron  sendas charlas acompañadas de sus respectivas diapositivas.

Nos han llagado las diapositivas sin el audio, pero aun así nos parecen interesantes y con un poco de atención se pueden seguir.

En especial nos parece interesante lo presentado por el doctor Demetri, y son los resultados del ensayo clínico fase III de Regorafenib-stivarga-  sobre la supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

Para acceder a estas diapositivas PINCHA en el siguiente enlace:

                                   http://crcgist.com/ecc-2013.html

y te saldrá la página que ponemos fotografiada debajo , pincha a la altura de cada presentación, la del doctor HEINZ y la del doctor DEMETRI, donde pone VIEW SLIDE  y ya puedes ver las diapositivas.

 

 

LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE Regorafenib STIVARGA

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1.- ensayo clínico FASE II

 

Eficacia y seguridad de Regorafenib en pacientes con metástasis y / o tumor estromal GI no resecable tras el fracaso de imatinib y sunitinib: un ensayo multicéntrico de fase II

 

AUTORES

 

Suzanne George , Qian Wang , Michael C. Heinrich , Christopher L. Corless , Meijun Zhu , James E. Butrynski , Jeffrey A. Morgan , Andrew J. Wagner , Edwin Choy , William D. Tap , Jeffrey T. Yap , Annick D. Van den Abbeele , Judith B. Manola , Sarah M. Solomon , Jonathan A. Fletcher , Margaret von Mehren ,y George D. Demetri

 

TEXTO INTEGRO

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3675695/

  

2.- ensayo clínico FASE III

 

Eficacia y seguridad de regorafenib para los tumores del estroma gastrointestinal avanzado tras el fracaso del tratamiento con imatinib y sunitinib (GRID): un estudio internacional, multicéntrico,,, ensayo de fase III aleatorizado controlado con placebo.

AUTORES

 George D. Demetri , Peter Reichardt , Yoon-Koo Kang , Jean-Yves Blay , Piotr Rutkowski , Hans Gelderblom , Peter Hohenberger , Michael Leahy , Margaret von Mehren , Heikki Joensuu , Giuseppe Badalamenti , Martin Blackstein ,Axel Le Cesne , Patrick Schöffski , Robert T Maki , Sebastian Bauer , Binh Nguyen Bui , Xu Jianming , Toshirou Nishida , John Chung , cristiana Kappeler , Iris Kuss , Dirk Laurent , Paolo Casali , y en nombre de todos los investigadores del estudio RED *
 

TEXTO INTEGRO

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3819942/

 

MÁS INFORMACIÓN SOBRE  STIVARGA EN LA PÁGINA WEB OFICIAL DE BAYER:

 

http://www.stivarga-us.com/index.html

 

 en la pagina web de las  ASOCIACIÓNES DE PACIENTES de GIST:

http://liferaftgroup.org/stivarga-for-gist/

http://www.gistsupport.org/treatments-for-gist/stivarga.php

y en nuestro BLOG:

https://colectivogist.wordpress.com/category/regorafenib-stivarga-experiencias-de-uso/

 

 

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