En este artículo, los investigadores de gist responden a importantes preguntas acerca de sus protocolos de tratamiento. Ellos reclaman pruebas generalizadas de mutación, que es la clave para el diagnóstico y el tratamiento preciso.
DEBATE Interdisciplinario : PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO GIST
Moderador:
Peter Hohenberger (Division of Surgical Oncology and Thoracic Surgery, Department of Surgery, Medical Faculty Mannheim of the University of Heidelberg, Mannheim , Germany).
Participantes:
Michael Montemurro (Department of Medical Oncology, Lausanne University Hospital CHUV, Lausanne , Switzerland).
Chandrajit P. Raut (Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA , USA; dCenter for Sarcoma and Bone Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA , USA; eHarvard Medical School, Boston, MA , USA).
Piotr Rutkowski (Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Institute – Oncology Center, Warsaw , Poland.)
Pregunta 1:
¿Cuál es su política de tratamiento en pacientes diagnosticados con sangrado intraluminal (hemorragia digestiva alta) en el aparato digestivo producida por un (GIST) mayor de 10 cm?
¿Decidiría una resección inmediata o lo trataría con inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) (imatinib), si el tumor es sensible a la droga?
Hohenberger:
Siempre intentaríamos tratar un gist primario de estomago que se vuelve sintomático por sangrado, con una terapia neoadyuvante con imatinib.
Lo inmediato seria la suspensión de la proliferación de tumores y la rápida reducción de la perfusión tumoral (detectable por Resonancia Magnética, Tomografía Computarizada con contraste y por Tomografia de Emisión de Positrones (PET)) casi siempre se espera que detenga la sangría.
El requisito previo es que una mutación sensible a imatinib esté presente.
Dado que a menudo toma unos días que el conocimiento de las mutaciones estén disponibles, también comenzaríamos de inmediato el tratamiento con imatinib, también puede ocurrir que sea un tumor de células fusiformes que también tiene los signos característicos del GIST.
La tasa de efectos secundarios es baja, mientras que la probabilidad de respuesta es alta.
Hemos visto solo uno o dos pacientes de los más de 90 pacientes tratados con intención neoadyuvante, donde no funcionó la estrategia – finalmente se diagnosticó al paciente con un PEComa (neoplasia de células epitelioides perivasculares).
Montemurro:
Si el sangrado es grave o si existe una respuesta potencial a los TKI no cambiaría el alcance de la cirugía, regularmente decidimos la resección inmediata. La imagen identificaría ambos factores de riesgo (grandes áreas de necrosis, etc.) y potencial de embolización del tumor.
Si el sangrado no es potencialmente mortal o si puede haber una reducción del GIST, el tamaño permitiría una resección posterior con mejores resultados funcionales, decidiríamos iniciar el tratamiento con TKI y, a menudo, mantener al paciente hospitalizado por unos días.
Esta es una decisión multidisciplinar que debe tomarse junto con el paciente. En caso de duda nosotros regularmente decidimos la resección inmediata.
Raut:
Supongo que estos pacientes tienen mutaciones sensibles a imatinib. Hay al menos tres escenarios diferentes que involucran sangría intraluminal:
En el primer escenario, hay pacientes con un hallazgo incidental de una masa submucosa sangrante (encontrada por otras razones en una endoscopia superior indicada) o aquellos con anemia sometidos a una evaluación endoscopica. En las anteriores casuisticas , el sangrado no suele ser sintomático. En tales pacientes, casi me gustaría recomendar siempre imatinib neoadyuvante para un gist primario de 10 cm. El objetivo de la terapia sería una contracción suficiente para intentar una resección laparoscópica.
En un segundo escenario, puede haber pacientes en el otro extremo: sangrado que amenaza la vida. Para tales pacientes, procedo inmediatamente a la cirugía.
En medio, tenemos un tercer escenario – pacientes con relativamente sangrado enérgico, a menudo sintomático, que se descubre que tiene una masa por endoscopia, y el sangrado puede ser controlado. En este subconjunto de pacientes, considero imatinib neoadyuvante. Sin embargo, dada nuestra preocupación por que vuelva a sangrar, seguimos a estos pacientes muy de cerca, con frecuentes controles de hematocrito. Encuentro que el imatinib puede tener un efecto de tratamiento tan excelente que el sangrado puede detenerse de la hialinización progresiva del tumor.
Si el paciente tiene una mutación insensible a imatinib, como PDGFRA D842V, entonces no recomendaría imatinib neoadyuvante bajo ninguna circunstancia.
Rutkowski:
Los GIST localmente avanzados se definen como aquellos tumores que potencialmente pueden beneficiarse del tratamiento neoadyuvante con Imatinib a través de una disminución de tamaño y de vulnerabilidad. Los tumores muy grandes también pueden ser candidatos potenciales para la terapia preoperatoria porque tienden a ser extremadamente frágiles e hipervasculares, con un riesgo importante de rotura y / o sangrado intraoperatorio. Mi personal enfoque de imatinib neoadyuvante en GIST gástrico depende de si la reducción limitaría el alcance de la resección o mejoraría las condiciones de la cirugía, y, obviamente, si el estado mutacional indica sensibilidad al imatinib.
El tratamiento citorreductor neoadyuvante en GIST localizado tiene como objetivo facilitar la resección con márgenes microscópicamente claros, para disminuir la extensión y la morbilidad del procedimiento quirúrgico, y minimizar las micrometástasis tumorales. La terapia neoadyuvante puede reducir la necesidad de extensas resecciones multiorgánicas y disminuir el riesgo intraoperatorio de rotura del tumor desvitalizado, así como el derrame de células tumorales activas en la cavidad peritoneal (que está estrechamente relacionado con el riesgo de diseminación de la enfermedad). Además, disminuye la necesidad de transfusiones de sangre como consecuencia del sangrado tumoral de la cirugía intraoperatoria[1–5]. La figura 1(en texto original) ilustra un gist gástrico localmente avanzado KIT exón 11, detectado debido a hemorragia gastrointestinal, que respondió a imatinib 400 mg diarios, dando como resultado una contracción significativa del tumor; el sangrado se detuvo a la semana de terapia. En mi opinión, esto permitió una completa extirpación del tumor mediante resección en cuña.
Cuando se usa el tratamiento neoadyuvante, se administra imatinib hasta lograr la máxima respuesta. Por lo general, después de 6-9 meses, cuando dos procedimientos de imagen consecutivos (por lo general por TAC) no muestran más regresión del tumor (meseta), esto se considera el punto de máxima respuesta.
Los candidatos adecuados para el imatinib preoperatorio son aquellos pacientes
que pueden beneficiarse de la reducción del tumor antes de la operación, es decir, pacientes en los que la terapia preoperatoria con imatinib permite una resección ahorradora de órganos con márgenes negativos, evitando la cirugía de mutilación, la rotura tumoral intraoperatoria y / o gran pérdida de sangre. Obviamente, esta estrategia neoadyuvante es especialmente atractiva para localización de tumores quirúrgicamente exigentes, por lo que no es comúnmente utilizado por mí en el GIST gástrico. En algunos casos seleccionados, el tumor primario a veces puede incluso permitir la cirugía laparoscópica en lugar de cirugía abierta a través de una extensa laparotomía de línea media. Naturalmente, estos pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente por multidisciplinares para optimizar resultados clínicos. Basado en la evaluación de tamaño, ubicación e índice mitótico, la mayoría de los gist primarios tratados con imatinib preoperatorio se consideran de alto grado o tumores de riesgo intermedio. Esto los hace candidatos para tratamiento con imatinib adyuvante. De acuerdo con las directrices vigentes, imatinib debe administrarse postoperatoriamente hasta 36 meses.
PREGUNTA 2
¿Cuál es su estrategia en GIST rectal?
¿Cuándo consideras la terapia neoadyuvante?
¿Cuál es su enfoque para la resección del tumor?
¿Resección anterior baja transabdominal (laparoscópica) (LAR) o resección transanal?
Hohenberger:
Para los GIST del recto solo hay una indicación primaria de resección si estan recubiertos por todos lados con tejido blando y se puede extraer sin comprometer el esfínter anal y funciona cuando está totalmente extirpado. Esto se aplica a los tumores con un máximo Tamaño de 2 a 3 cm, en el lado dorsal o lateral del recto. Es
importante llevar a cabo una resección completa de la pared rectal, incluyendo la retrorectal o tejido adiposo pararrectal que cubre el tumor y no es pura resección del recto y enucleación hacia el espacio retrorectal. Todos los GIST rectales que se desarrollan anteriormente (en los hombres hacia la próstata y en mujeres en el tabique rectovaginal) se benefician de un tratamiento con imatinib. Cabe señalar, en particular, que el GIST del recto es de bajo grado o de alto grado;es dificil asignar a estos tumores de riesgo intermedio. En caso de duda, siempre preferiríamos una terapia neoadyuvante.
Montemurro:
Un buen resultado funcional es de alta relevancia para GIST rectal. Así, si una resección primaria no parece posible, nuestro procedimiento estándar es el tratamiento neoadyuvante [6, 7]. Para identificar gist que no responden, monitoreamos de cerca la evolución clínicamente y radiológicamente, a veces incluyendo PET, particularmente para lesiones poco definidas. Nuestros cirujanos rectales deciden qué técnica usar, según el tamaño, la ubicación, el margen esperado y la respuesta a la terapia neoadyuvante [8]. Continuar con imatinib, puede que con radioterapia, e incluso una segunda cirugía son opciones postoperatorias para resecciones marginales o progresión local / recaída [9].
Raut:
Generalmente realizo un LAR abierto o mínimamente invasivo para GISTs en los dos tercios superiores del recto y una reseción transanal para GIST en el tercio rectal inferior. Considero imatinib neoadyuvante para los GIST rectales del tercer tercio inferior si creo que la contracción del tumor facilitará una exposición fácil para una resección transanal y minimizará la posibilidad de necesitar realizar una resección abdominoperineal. Si el paciente tiene un GIST rectal más proximal que requiere un LAR, puedo aceptar un tamaño más grande para una resección laparoscópica que el que yo necesitaria para un gist en el tercio distal para la resección transanal.
Rutkowski:
Si no es posible eliminarlo localmente ( gist de 2–3 cm) , siempre considero la terapia neoadyuvante, especialmente porque la mayoría de estos gist albergan mutaciones KIT que son muy sensibles al imatinib. La estrategia neoadyuvante es especialmente
atractiva en sitios tumorales quirúrgicamente exigentes, como el recto distal, unión gastroesofágica, duodeno o esófago, donde la preservación de las funciones vitales es fundamental. La resección de los tumores primarios avanzados en estos sitios pueden estar relacionados con morbilidad y defectos funcionales. Prefiero la resección transanal [4].
PREGUNTA 3
En pacientes con rotura tumoral y posterior resección macroscópica completa del tumor, ¿ Consideras a esos pacientes para tratamiento adyuvante?. ¿Si hay una mutación sensible al fármaco? ¿Cuánto tiempo tratarías a esos pacientes?
Hohenberger:
En pacientes con una rotura tumoral real en la cavidad peritoneal , en la que se realizó una resección macroscópica R0, siempre se debe asumir que una contaminación del peritoneal existe en la cavidad (como en el cáncer gástrico perforado). Esto se aplica a la rotura primaria tumoral quirúrgica, así como a la rotura tumoral intraoperatoria. Tales pacientes se consideran metastatizados peritonealmente. Estos pacientes no necesitan una terapia adyuvante, necesitan un tratamiento permanente,en realidad, de por vida,con un fármaco contra la mutación tumoral detectada. En contraste, la erosión tumoral hacia el estómago o el intestino, no puede considerarse como rotura tumoral.
Montemurro:
Consideramos la ruptura de un tumor como un factor de riesgo importante para recidiva tumoral [10].Todos los pacientes con ruptura tumoral reciben imatinib postoperatorio durante al menos 3 años. Es cierto que esta política podría necesitar una revisión cautelosa: La rotura del tumor debe ser caracterizada más precisa de mayor a menor [11].
Raut:
Considero la ruptura tumoral (intraperitoneal en lugar de intraluminal) como equivalente a la enfermedad metastásica. Yo absolutamente recomiendo imatinib (si es una mutación sensible al fármaco). Incluso si puedo eliminar toda la enfermedad, le enfatizaría al paciente que durante toda la vida requiere terapia TKI.
Rutkowski:
La ruptura del tumor es un factor pronóstico muy negativo y puede cambiar la definición; debe considerarse la recomendación de imatinib de por vida, pero también depende de la extensión de la ruptura tumoral (grupo noruego).
En Polonia puedo usar terapia adyuvante durante 3 años.
La rotura del tumor, espontánea o iatrogénica, puede cambiar el GIST de riesgo bajo a riesgo alto o micrometastático. Todos los datos disponibles indican inequívocamente que un factor importante, negativo que influye en las recurrencias son la perforación tumoral o hemorragia intraperitoneal [8, 11–14].
En el estudio realizado por nuestro grupo [12], la tasa estimada de supervivencia sin recaída a los 5 años fue solo del 17% en un grupo de pacientes con rotura tumoral en comparación con el 55% en el resto de los pacientes y fue un factor pronostico independiente estadísticamente significativo. El curso postoperatorio, properatorio o durante la resección de pacientes con rotura tumoral fue similar a la de los pacientes con resección R2 macroscópica incompleta. En el estudio de McCarter et al. [8], el riesgo de recurrencia dentro del grupo R1 parecía ser impulsado en gran medida por la presencia de rotura tumoral o sangria intraperitoneal: Hølmebakk et al. [11] trató de definir mejor la importancia clínica de la perforación tumoral e informó que las tasas de recurrencia después de la resección del tumor primario aumentaron después de roturas tumorales mayores definidas como derrames de tumores, fracturas de tumores o resección fragmentada, perforación intestinal en el sitio del tumor, sangrado, ascitis, infiltración tumoral microscópica en un organo adyacente y biopsia quirúrgica abierta, pero no después de perforaciones de tumores menores.
(Penetración del tumor peritoneal, laceración peritoneal iatrogénica, y márgenes microscópicamente involucrados). Además, según un análisis de las bases de datos de dos ensayos adyuvantes, es decir, SSG XVIII y ACOSOG Z9001, la ruptura del tumor mantiene su importancia para la supervivencia desfavorable sin recurrencia en una población de pacientes con GIST tratados con imatinib adyuvante [14].
Para resumir, siempre considero a los pacientes con rotura tumoral para la terapia adyuvante (si existe una mutación sensible a imatinib);el grado de ruptura del tumor debe incluirse en la toma de decisiones (así fue descrito por el grupo noruego). En Polonia, puedo usar terapia adyuvante durante 3 años, aunque existen recomendaciones que sugieren que se considere el imatinib de por vida [3].
PREGUNTA 4
¿Que opinas sobre el estudio mutacional en los tumores primarios?
¿Hay un umbral con respecto al tamaño?
¿Indica usted la prueba en el tumor primario, o esperarías hasta la progresión del tumor?
Hohenberger:
Desde un punto de vista científico, realizamos pruebas mutacionales en todos los tumores de nuestros pacientes.En la practica, las pruebas mutacionales están indicadas para todos los pacientes que requieren terapia de medicamentos. Esto naturalmente también se aplica a los conceptos de tratamiento neoadyuvante. Una y otra vez nos encontramos con que los pacientes fueron tratados con imatinib solo debido al tamaño y la tasa mitótica del tumor, y más tarde resulta que tienen una mutación D842V, N822K o que no tienen mutación alguna.
Hay una tasa de aproximadamente 15-20% de los pacientes con tumores que no son sensibles al imatinib, existe un potencial significativo de toxicidad innecesaria. También iniciamos un análisis mutacional en pacientes con GIST de alto riesgo incluso si aún no se pueden detectar metástasis. En caso de detección posterior de metástasis, no tenemos que esperar los resultados, de si hay mutaciones inusuales presentes.
Montemurro:
Nuestra población se compone principalmente de pacientes con GIST primario metastásico o grande, que a menudo recibe TKIs ya sea neoadyuvante, adyuvante, o ambos. Solo una minoría de nuestros pacientes no necesita TKIs. Por lo tanto, realizamos pruebas mutacionales en todos los pacientes para identificar a aquellos con GIST resistente a TKI.
Raut:
Ahora ordeno rutinariamente pruebas de mutación para todos los pacientes con GIST. En nuestra institución, esto se puede ordenar como una prueba clínica, y el seguro generalmente paga por tales pruebas.Yo no uso ningun corte particular por el tamaño. Aparte de esto, tenemos una investigación en curso analizando mutaciones secundarias en pacientes con progresión tumoral sometidos a cirugía, en un esfuerzo por comprender mejor el paisaje genómico de mutaciones primarias y secundarias en clones individuales.
Rutkowski:
En nuestro Centro, todos los casos de GIST excepto los tumores de riesgo bajo y muy bajo son evaluados para el estado mutacional de KIT / PDGFRA. En toda Polonia también es obligatorio el genotipo del tumor antes de la iniciación de la terapia adyuvante, como para laa mutación D842V PDGFRA y GIST de tipo salvaje no se recomiendan para el tratamiento postoperatorio , no se paga este tratamiento. En lo personal, siempre indico pruebas en el momento del diagnóstico, por lo que no se espera hasta la progresión tumoral para tener más decisiones personalizadas basadas en evidencia en cada caso individual [15].
texto integro, imágenes y referencias:
DEBATE Interdisciplinario : PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO GIST
fuente /informa
Colectivo Gist España 
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