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NUEVO ARTICULO: Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances

13 Ago

En Julio/2021, los especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma/GIST Shreyaskumar R. Patel , y Peter Reichardt , publicaron en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33974733/ Una revisión actualizada del panorama del tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal avanzados que publicamos resumido en nuestro BLOG:

En el mes de agosto de 2021 los especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma/GIST: Priscila Barreto-Coelho, Philippos Apolinario Costa, Andrea P Espejo-Freire, Emily Jonczak, Gina D’Amato y Jonathan C Trent han publicado en touchREVIEWS in Oncology & Haematology : Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances.

El articulo está en la misma linea del que publicamos en Julio/2021 y tambien publicamos UN RESUMEN DEL TEXTO ORIGINAL Y AL FINAL DE LA PUBLICACIÓN PODEIS ACCEDER AL TEXTO ORIGINAL Y COMPLETO

Autores: Priscila Barreto-Coelho, Philippos Apolinario Costa, Andrea P Espejo-Freire, Emily Jonczak, Gina D’Amato, Jonathan C Trent

Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances

Visión general

Los Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son conocidos como paradigma para la terapia dirigida y la inhibición de mutaciones conductor oncogénicos. El conocimiento molecular de esta malignidad ha llevado al desarrollo de fármacos para su tratamiento, que se centran en la inhibición / vía de KIT. Sin embargo, el tratamiento de los GIST refractarios a estos fármacos sigue siendo una necesidad clínica insatisfecha, especialmente en el entorno avanzado / metastásico de la enfermedad, cuando se observa con mayor frecuencia. Se están buscando activamente estrategias terapéuticas dirigidas a KIT , vías posteriores de KIT u otros tratamientos novedosos, y son de extrema importancia para el futuro de estos pacientes.

RESUMEN

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimatosos más comunes del tracto gastrointestinal (GI) y representan 0.1 a 3.0% de todas las neoplasias malignas GI y 80% de todos los sarcomas GI.  Si bien los GIST pueden ocurrir en todo el tracto gastrointestinal, con una incidencia similar en hombres y mujeres, el 60% de los casos generalmente se presentan en el estómago y alrededor del 30% en el intestino delgado.  Los GIST pueden ocurrir a cualquier edad, pero son más comunes entre las edades de 40 y 60 años.  Los GIST que ocurren fuera del tracto GI son menos frecuentes y tienden a desarrollarse en el epiplón, mesenterio y retroperitoneo.

El descubrimiento de que los GIST presentan expresión inmunohistoquímica de CD34 y KIT respalda la hipótesis del origen de las células intersticiales de Cajal y los GIST diferenciados de leiomiosarcoma, leiomiomas y schwannomas gástricos. Si bien se sabe que los GIST surgen del mismo linaje que las células intersticiales de Cajal, aún no está claro si surgen de estas células o de sus precursoras.  Los GIST surgen cuando los genes responsables de la expresión de la tirosina quinasa sufren una mutación que conduce a un crecimiento neoplásico que involucra el linaje de las células intersticiales de Cajal. Cuando es metastásico, la diseminación es principalmente hematógena, más comúnmente al hígado y al peritoneo. 

La mayoría de los GIST, aproximadamente el 80%, son impulsados ​​por una mutación de ganancia de función en el oncogén KIT Aproximadamente el 5-10% de los GIST son impulsados ​​por una mutación activadora mutuamente excluyente en el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFR α ),  Mientras que en KIT y PDGFR α las mutaciones pueden ser esporádicas, también pueden ser heredadas, lo que lleva a GIST familiares mucho más raros. 

En raras ocasiones, existe un GIST de tipo salvaje que carece de mutación en KIT o PDGFR α , comprometen un grupo heterogéneo de mutaciones que incluyen deficiencia de NF1, BRAF, HRAS, N-TRK y SDH, y se pueden observar en síndromes tumorales como como tríada de Carney, síndrome de Carney-Stratakis y neurofibromatosis tipo I. 

Han pasado aproximadamente dos décadas desde el descubrimiento de la mutación impulsora más común ( protooncogén KIT ), que condujo al desarrollo de muchas terapias dirigidas activas para GIST. Desde 2010, se han logrado nuevos hallazgos que amplían nuestro conocimiento más allá de la inhibición de KIT y PDGFR α . 

Aquí, nuestro objetivo es revisar los últimos avances en el tratamiento de GIST metastásico y las perspectivas de futuro.

Tratamiento

La resección quirúrgica es el tratamiento estándar para los GIST localizados para lograr un resultado quirúrgico R0 (óptimo) con la extirpación completa, dejando una cápsula intacta. Sin embargo, el riesgo de recurrencia local o enfermedad metastásica puede ser tan alto como 40 a 50%, y por lo general se disemina al hígado y / o la cavidad abdominal. GIST es un ejemplo del desarrollo exitoso de agentes diana contra las alteraciones impulsoras críticas en el cáncer, y ha llevado a un cambio en el resultado de este tumor previamente considerado “quimiorresistente”.

Inhibidores de la tirosina quinasa

Los descubrimientos de las mutaciones α de KIT y PDGFR y su papel en la biología de GIST han sido fundamentales para comprender la enfermedad y su diagnóstico, pero lo más importante, para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). En 2001, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó por primera vez el mesilato de imatinib para tratar GIST malignos / metastásicos y / o irresecables. Antes de la aprobación de este fármaco, los regímenes de quimioterapia aún no habían demostrado su eficacia en el tratamiento de los GIST, y se informó que la mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica o recurrente era de 12 a 19 meses. 

El mesilato de imatinib es una proteína-TKI que inhibe el receptor tirosina quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de células madre, KIT , lo que reduce la proliferación celular e induce la apoptosis.  Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento no quirúrgico en el entorno GIST avanzado / metastásico y muestra una actividad significativa en este grupo de pacientes. Desde entonces, el imatinib sigue siendo recomendado, no solo como la terapia estándar de primera línea para los GIST avanzados, sino también como terapia adyuvante para los GIST localizados de alto riesgo por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), National Comprehensive Cancer Network ( NCCN) Task Force y la Sociedad Japonesa de Oncología Clínica (JSCO). 

Actualmente, el imatinib se recomienda a una dosis estándar de 400 mg / día; el tipo de mutación del tumor influye en su respuesta. Los tumores que albergan mutaciones del exón 11 de KIT son más sensibles al imatinib, mientras que los GIST con la mutación del exón 9 de KIT experimentan una respuesta menos favorable a menos que se traten con 800 mg / día. Los GIST con mutaciones en el exón 18 D842V de PDGFR α son resistentes a imatinib.  A pesar de esto, imatinib en la dosis de 400 mg / día sigue siendo la terapia inicial estándar para GIST metastásico, y el aumento de la dosis a 800 mg / día se considera una opción para los pacientes que progresan, particularmente en el mutante del exón 9 de KIT.

Aunque el imatinib mejora significativamente tanto la Supervivencia Libre de Progresión como la Supervivencia Global en pacientes con GIST avanzados, la mayoría de los pacientes tratados con imatinib eventualmente desarrollarán resistencia, ya sea principalmente (dentro de los 180 días de tratamiento) o secundariamente (después de 180 días de tratamiento).  

Los GIST resistentes a imatinib siguen dependiendo de la señalización de KIT para la supervivencia y la proliferación de las células, así como de las vías de señalización PI3K/objetivo de la rapamicina, la RAS/RAF/MEK/MAPK, y de la inhibición de la vía descendente de KIT, que sigue siendo una posible diana en estos tumores.

Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, actualmente hay otros cuatro fármacos que actúan sobre esta misma vía y que están aprobados por la FDA para el tratamiento de los GIST, quedando el imatinib como tratamiento de primera línea.

Sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa multiobjetivo oral con actividad contra KIT, PDGFR α y receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), fue el segundo fármaco aprobado por la FDA para tratar GIST resistentes / metastásicos y se considera un tratamiento de segunda línea para estos pacientes. Si bien se ha demostrado que es útil para las mutaciones del exón 13/14 que involucran el sitio de unión de ATP, como imatinib, tiene poca actividad para las mutaciones que afectan el bucle de activación, como el exón 17/18. Su eficacia se demostró en un ensayo clínico en 2003 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00075218).  Desafortunadamente, la progresión clínica y la farmacorresistencia al sunitinib evolucionan posteriormente, generalmente en el plazo de 1 año de tratamiento. 

Regorafenib es una terapia de tercera línea aprobada por la FDA, que fue aprobada en 2013 y actúa sobre las vías KIT, PDGFR, VEGFR y BRAF. Su eficacia se demostró en un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron 57 hospitales de 17 países, con un total de 199 pacientes que debían haber progresado o ser intolerantes a las terapias con imatinib y sunitinib.  Los eventos adversos más comunes informados fueron hipertensión, reacción cutánea de manos y pies y diarreaAdemás, un ensayo de fase II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02606097) mostró que regorafenib podría tener un beneficio de SLP cuando se usa por adelantado para pacientes con GIST que albergan mutaciones en el exón 17 con enfermedad estable en comparación con aquellos que experimentan progresión de la enfermedad. Por tanto, en esta población específica, regorafenib puede utilizarse independientemente del uso de imatinib o sunitinib. 

Recientemente, la FDA aprobó dos nuevos inhibidores de la tirosina quinasa para pacientes con GIST, en los que el imatinib y el sunitinib han fallado. Ripretinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de control por interruptor que inhibe ampliamente KIT y PDGFR α. La señalización de cinasa a través de un mecanismo de acción dual, fue aprobada en enero de 2020 para pacientes que progresaron con tres o más inhibidores de cinasa, incluido imatinib. La eficacia se evaluó en el ensayo INVICTUS (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03353753), un estudio controlado en 129 pacientes con GIST tratados previamente con imatinib, sunitinib y regorafenib. Los pacientes recibieron 150 mg. de ripretinib o placebo, diariamente hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.  Posteriormente, el ripretinib se evaluó en un estudio de fase I con un aumento de la dosis de una dosis diaria a dos veces al día (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02571036). Esto se presentó en ESMO 2020, demostrando un beneficio clínico de SSP en todas las líneas de tratamiento, con un perfil de seguridad similar. 

A pesar de los hallazgos prometedores en los inhibidores de la tirosina quinasa , ninguno de ellos se dirige al PDGFR α Asp842Val (D842V), la principal mutación del conductor en el 5-6% de los GISTAvapritinib se evaluó en el ensayo clínico de fase I NAVIGATOR (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02508532), que incluyó pacientes con GIST PDGFR irresecable mutante α D842V independientemente de la terapia previa o la presencia de otras mutaciones, que progresaron con imatinib y uno o más TKI, o que solo recibieron imatinib previamente. Se mostró alta actividad y seguridad en ambos grupos de pacientes, y en febrero de 2020, la FDA aprobó el uso de avapritinib para el tratamiento de adultos con GIST no resecable o metastásico que alberga una mutacion PDGFR α exón 18 , incluyendo PDGFR α mutaciones D842V.  

La Tabla 1 refleja todos los inhibidores de la tirosina quinasa aprobados por la FDA para los tumores del estroma gastrointestinal no resecables o malignos mencionados.

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Nuevos inhibidores de la tirosina quinasa y ensayos clínicos

A pesar de las opciones de tratamiento actuales para los GIST resistentes / metastásicos, todavía existen necesidades no satisfechas. Se han probado en GIST muchos otros inhibidores de la tirosina quinasa que están aprobados para diferentes enfermedades, pero siguen sin estar aprobados por la FDA y solo se pueden usar como “uso compasivo”. Estas opciones son especialmente relevantes en los casos en los que no se dispone de ningún otro tratamiento disponible y / o la participación en un ensayo clínico no es factible para el paciente ( tabla 2 ). 

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Otro posible objetivo dentro de la vía de flujo descendente de KIT es el factor de transcripción ETV1, un regulador de las células intersticiales de Cajal que desempeña un papel importante en el desarrollo de GIST. La inhibición dual de KIT y ETV1 por imatinib y el inhibidor de MEK MEK162 se ha informado en la literatura tanto in vitro como in vivo . 

Actualmente, un estudio de fase II está explorando el efecto de imatinib en combinación con MEK162 en pacientes con GIST avanzado no tratado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01991379). 

En 2019, Rosenbaum et al. publicó un estudio de fase I sobre la combinación de MEK162 (binimetinib) con pexidartinib (un potente inhibidor de CSF1R, KIT y FLT3) en pacientes con GIST avanzado o metastásico que progresaron con imatinib; se encontró que era tolerable y tenía SSP y SG de 6,1 y 14,6 meses, respectivamente (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03158103). 

Más recientemente, se presentó en ASCO 2020 un estudio de fase II de binimetinib en combinación con imatinib en pacientes con GIST avanzado no tratado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01991379), con un criterio de valoración principal de la tasa de respuesta objetiva RECIST 1.1. Se alcanzó el criterio de valoración principal, lo que indica que esta combinación es muy eficaz en GIST avanzados sin tratamiento previo. 

Además, en la última Conferencia Anual de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo, Trent et al. presentó el resultado de un ensayo de fase I que evaluó un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa, PLX9486, combinado con otro fármaco diana, como sunitinib, y mostró cómo esta combinación podría ser factible y tolerable en la mayoría de los pacientes. Informaron un beneficio clínico, con una mediana de SLP de 12 meses en el grupo sin tratamiento previo con PLX9486 y de 11 meses para el grupo completo de 18 pacientes que participaron en el ensayo. 

Aparte de los fármacos que se están desarrollando en la vía KIT corriente abajo, se han estudiado varios inhibidores de quinasas múltiples con una potente actividad contra GIST.

 Dovitinib, un inhibidor de VEGFR 1-3, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1-3, PDGFR β y KIT, se estudió en ensayos de fase II. En el primer ensayo, se incluyeron pacientes con GIST refractarios a imatinib y sunitinib, y se encontró que dovitinib tenía actividad con una mediana de SLP de 3,6 meses; en el segundo ensayo, se analizaron los pacientes que progresaron con imatinib y la mediana de SLP fue de 4,6 meses.

Valatinib, un inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR, también se probó en un ensayo de fase II en pacientes con GIST que eran resistentes a la primera y segunda líneas de tratamiento, y fue aprobado por la FDA, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 5,8 meses. cuando se utiliza como terapia de segunda línea, y 3,2 meses cuando se utiliza como terapia de tercera línea. 

Para los tumores mutantes de PDGFR α , se demostró que crenolanib, un bencimidazol biodisponible por vía oral, tiene actividad contra GIST mutante de PDGFR α D842V en un ensayo de fase II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01243346). Actualmente, un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo de crenolanib oral versus placebo oral en combinación con la mejor atención de apoyo en pacientes con GIST avanzado o metastásico con una mutación D842V en el PDGFR α , está en curso.

El papel de la inmunoterapia

En la última década, hemos asistido a una revolución en los tratamientos contra el cáncer al pasar de las terapias estándar (quimioterapia y radiación) al uso de inmunoterapias basadas en anticuerpos que modulan las respuestas inmunitarias contra los tumores, partiendo de la idea de que estas terapias estándar pueden potenciar la actividad inmunitaria. Las células inmunitarias infiltradas en el tumor, que incluyen células T CD8+ (citotóxicas) y células T reguladoras (células supresoras), crean redes inmunosupresoras independientes y desempeñan un papel en la vigilancia y la progresión del tumor. El equilibrio entre ellas está regulado por citocinas, proteínas de punto de control y otros tipos de células inmunitarias. La primera generación de inmunoterapia basada en anticuerpos, denominada bloqueo de puntos de control inmunitarios, funciona bloqueando las interacciones de receptores y/o ligandos de moléculas, como el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), que participan en la disminución de la activación o la función de las células T.

El microambiente de los GIST está poblado por células inmunitarias que infiltran el tumor; este microambiente es importante para potenciar la función antitumoral del imatinib, ya que los TKI pueden manipular el sistema inmunitario. En estudios preclínicos en modelos de ratón con GIST mutante en KIT, se demostró que imatinib tiene un efecto antitumoral al inhibir directamente las tirosina quinasas en las células tumorales, e indirectamente a través del sistema inmunitario al activar las células CD8+ e inducir la apoptosis de las células T reguladoras.

Los inhibidores de puntos de control aún no están aprobados para el tratamiento de pacientes con GIST, pero varios ensayos clínicos han investigado la eficacia de la inmunoterapia en este tumor.

La tabla 3 ilustra los ensayos en curso/terminados que tenían como objetivo evaluar la respuesta de la inmunoterapia en GIST.

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D’Angelo et al. presentaron un ensayo de fase Ib con el bloqueo combinado de KIT y CTLA-4 en ocho pacientes con GIST refractario y mostraron pocas respuestas duraderas de Choi.

En 2018, un ensayo de fase Ib/II evaluó la eficacia y la seguridad de un anticuerpo anti-PD-1, denominado spartalizumab (PDR001), más imatinib. El ensayo incluyó a pacientes con GIST metastásico o irresecable con fracaso previo con imatinib, sunitinib o regorafenib.

La combinación de inmunoterapia y un segundo agente (no inmunoterapia) en el tratamiento del GIST avanzado es objeto de varios ensayos clínicos: imatinib más ipilimumab (fase I); axitinib (anti-VEGFR/KIT/PDGFR) más pembrolizumab (fase II); ciclofosfamida metronómica más pembrolizumab (fase II); spartalizumab (PDR001) más imatinib (fase Ib/II); y PLX3397 (TKI) más pembrolizumab (fase I/IIa), que tuvo que finalizar de forma prematura debido a la insuficiente evidencia de eficacia clínica.

El bloqueo dual de dos proteínas de punto de control diferentes con inhibidores de PD-1 y CTL-4 también se está estudiando en la población de GIST avanzado, pero con algunos informes contrastados. Mientras que el estudio de fase II de nivolumab en monoterapia frente a nivolumab combinado con ipilimumab, presentado en ASCO 2020 informó de beneficios tanto en la respuesta como en el control de la enfermedad en pacientes con GIST muy pretratados (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02880020),57 los resultados de la ampliación de la cohorte Alliance A091401 del ensayo de fase II de nivolumab +/- ipilimumab para pacientes con sarcoma metastásico informaron de que ninguno de los dos conduce a tasas de respuesta confirmadas en GIST.

La terapia celular y el GIST también se están estudiando, pero todavía se encuentran en el ámbito preclínico. Katz et al. informaron de que las células T receptoras de antígenos quiméricos, producidas con actividad anti-KIT que se une a las células GIST, producen interferón-gamma y lisan las células in vitro, lo que resulta en una reducción significativa del crecimiento del tumor.

En los últimos 20 años se han producido importantes avances en el tratamiento de los GIST, desde el descubrimiento del primer TKI hasta los cinco agentes diferentes aprobados por la FDA para el tratamiento de los GIST avanzados y metastásicos. Dado que la mayoría de los pacientes acaban siendo refractarios a los agentes disponibles, sigue habiendo una necesidad terapéutica no cubierta. Las tecnologías de edición del genoma tienen un enorme potencial en la investigación de la biología del sarcoma y el desarrollo de terapias, ya que se cree que los sarcomas se desarrollan a partir de alteraciones genéticas en las células progenitoras mesenquimales, lo que ofrece interesantes oportunidades para el futuro.

Los pacientes con GIST deben ser consultados y remitidos a centros expertos en sarcomas para la gestión y el tratamiento de la enfermedad, debido a los diversos matices y novedades que conlleva su tratamiento.

texto integro y original

https://touchoncology.com/gastrointestinal-oncology/journal-articles/advanced-and-metastatic-gastrointestinal-stromal-tumours-review-of-current-knowledge-and-latest-advances/

Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR)/Sarcoma&GIST

  • Hospital Sant Pau (Barcelona)
    Dr. Isidro Gracia: Igracia@santpau.cat – Director de la Unidad Funcional de Tumores Músculo-esqueléticos
    Dra. Ana Sebio: Asebio@santpau.cat – Oncólogo Médico
    Dr. A. López Pousa: Alopezp@santpau.cat – Oncólogo Médico 
    Sra. Sonia Casanova: Scasanova@santpau.cat – Gestora de casos de la Unidad Funcional de Tumores Músculo-esqueléticos

  • Institut Català d’Oncología Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona)
    Unidad de Gestión de Pacientes: gestiodepacients@iconcologia.net, tel. 932607799

  • Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona) Dra. Claudia Valverde: cvalverde@vhio.net  

  • Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia)Dr. Roberto Díaz Beveridge: diaz_rob@gva.es
     

Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) de sarcomas en la infancia:

  • Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío (Sevilla)
  • Hospital Universitario La Paz (Madrid) 
  • Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona)
  • Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia)

nota de colectivogist

Los pacientes de GIST con mutaciones :

SDH deficiente, RAF V600E, NF 1, RAS, PI 3K, IGF-1R, TRK fusion

Deberían ser evaluados en un Centro de Referencia

punto de encuentro y de información de los pacientes de GIST”

Concluimos el mes dedicado a la concienciación del sarcoma&GIST publicando una actualización del tratamiento para los tumores GIST avanzados.

29 Jul

Concluimos el mes dedicado a la concienciación del sarcoma&GIST publicando una actualización del tratamiento para los tumores GIST avanzados.

Actualización realizada por dos prestigiosos especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma &GIST

AUTORES

Shreyaskumar R. Patel , MD Peter Reichardt , MD 

1 Departamento de Oncología Médica del Sarcoma, División de Medicina del Cáncer, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston Texas,

2 Oncología y cuidados paliativos, Sarcoma Center, Helios Klinikum Berlin ‐ Buch, Berlín Alemania,

Una revisión actualizada del panorama del tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal avanzados

PUBLICAMOS UN RESUMEN DEL TEXTO ORIGINAL Y AL FINAL DE LA PUBLICACIÓN PODEIS ACCEDER AL TEXTO ORIGINAL Y COMPLETO

Antes de la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), la supervivencia general de los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzados o metastásicos era de 10 a 20 meses debido a la falta de terapias aprobadas. En los últimos 20 años, se ha establecido un algoritmo de tratamiento para pacientes con GIST avanzados, que incluye imatinib, sunitinib y regorafenib como terapias de primera, segunda y tercera línea, respectivamenteRecientemente, se han aprobado 2 nuevos inhibidores de la tirosina quinasa: ripretinib para terapia de cuarta línea y avapritinib como terapia de primera línea en pacientes que albergan el receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRA) mutaciones del exón 18 D842V. Además, se están investigando varias terapias experimentales que podrían promover la atención individualizada del paciente. Todas estas terapias tienen diferentes grados de eficacia y perfiles de seguridad que justifican una revisión actualizada del panorama del tratamiento. Este artículo de revisión resume los datos de eficacia y seguridad actualmente disponibles para los inhibidores de la tirosina quinasa convencionales junto con las terapias experimentales y recientemente aprobadas.

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Figura 1

Algoritmo de tratamiento para pacientes con GIST avanzados. El azul indica el algoritmo de tratamiento convencional; naranja indica terapias recientemente aprobadas. un Avapritinib está aprobado sólo para PDGFRA exón 18 mutaciones D842V en Europa, TODAVIA NO ESTÁ APROBADO EN ESPAÑA- se accede al fármaco como "uso extendido". b Ripretinib aún no está aprobado en Europa y por tanto tampoco está aprobado en España- se accede al fármaco como "uso extendido" . GIST significa tumor del estroma gastrointestinal; PDGFRA, receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Terapias dirigidas aprobadas

Imatinib, terapia de primera línea

El mesilato de imatinib se aprobó para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo debido a que se dirige eficazmente a la tirosina quinasa Bcr ‐ Abl. 

Este compuesto también inhibe la actividad de KIT y PDGFRA

Después de 1 mes de tratamiento con 400 mg de imatinib una vez al día, 1 paciente con un GIST avanzado mostró evidencia histológica y radiológica de actividad anticancerosa (disminución de la densidad de células tumorales y del volumen del tumor). 

En el estudio inicial de fase 1, las dosis más bajas (400 mg una vez al día, 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día) fueron bien toleradas, pero 500 mg dos veces al día resultaron en toxicidades limitantes de la dosis (DLT), que incluyen disnea, edema, y náuseas severas. 

En el ensayo aleatorizado de fase 2, el 53,7% de los pacientes tratados con 400 o 600 mg una vez al día lograron respuestas parciales (RP) y el 27,9% presentó enfermedad estable (SD) después de 9 meses de tratamiento. Sin embargo, el 13,6% de los pacientes desarrolló una resistencia temprana al tratamiento con imatinib. 

El seguimiento reveló una mOS de 57 meses, independientemente del régimen de tratamiento. 

En el ensayo de fase 3 que comparó 400 mg una vez al día y 400 mg dos veces al día, los pacientes tuvieron tiempos de mOS de 55 y 51 meses, respectivamente; la tasa de respuesta general fue del 45% para cualquier estrategia de dosificación Tabla 11). 

De los 117 pacientes que progresaron con imatinib en dosis bajas (400 mg una vez al día) y pasaron a una dosis alta (400 mg dos veces al día), el 31% logró una respuesta objetiva . 

En el seguimiento de diez años, la tasa de supervivencia general fue del 19,4% para los pacientes que recibieron 400 mg una vez al día y del 21,5% para los pacientes que recibieron 400 mg dos veces al día. 

Los datos del seguimiento de 10 años también indicaron que la edad (<60 años), el tamaño de la lesión más grande (más pequeña) y las mutaciones KIT (exón 11) se asociaron con un mejor pronóstico. 

En un metanálisis grande, los pacientes con una mutación del exón 9 de KIT demostraron un mayor beneficio de supervivencia libre de progresión con 400 mg dos veces al día versus 400 mg una vez al día.

En los estudios de comparación de dosis, las dosis altas de imatinib tenían más probabilidades de producir reducciones y discontinuaciones de la dosis. 

En el estudio de fase 3, el 43% de los pacientes en el brazo de dosis baja y el 63% en el brazo de dosis alta experimentaron toxicidades de grado 3 a 5. Estas toxicidades graves incluyeron anemia, toxicidad cardíaca, toxicidad gastrointestinal y hemorragia. Hubo 2 y 9 muertes en los brazos de dosis baja y alta, respectivamente, que posiblemente estuvieron relacionadas con el tratamiento, con una contribución del tumor mucho más probable. Específicamente, 4 pacientes en el brazo de dosis alta murieron debido a una hemorragia gastrointestinal. 

Los pacientes que responden bien al tratamiento con imatinib a menudo se reevalúan para la intervención quirúrgica  ​(Figura 11). 

Si la progresión es focal, el tratamiento local de la lesión en progresión (es decir, cirugía o ablación dirigida al hígado) y la continuación de la misma dosis de TKI son una opción. 

Si se produce una progresión difusa, los pacientes pueden optar por pasar a 400 mg de imatinib dos veces al día. Aunque pasar a la dosis más alta puede ser beneficioso para los pacientes con GIST que albergan una mutación del exón 9 de KIT, el aumento potencial de los eventos adversos (EA) a menudo conduce a la necesidad de una reducción de la dosis.

 Los pacientes pueden dejar de responder al imatinib debido al desarrollo de mutaciones secundarias adquiridas durante el tratamiento. Aproximadamente el 12% de los GIST albergan resistencia primaria a imatinib y aproximadamente el 40% de los pacientes desarrollan resistencia secundaria. En estos casos, la siguiente opción es cambiar a la terapia de segunda línea aprobada, sunitinib.

Sunitinib, terapia de segunda línea

Sunitinib fue aprobado en 2006 para pacientes con GIST avanzados después de la progresión con imatinib. 

Sunitinib inhibe múltiples receptores tirosina quinasas, incluidos PDGFRA y KIT. 

En un ensayo inicial, sunitinib proporcionó un beneficio clínico al 36% de los pacientes que progresaron con imatinib.

La dosis máxima tolerada se estableció en 50 mg una vez al día con un programa recomendado de 4 semanas de tratamiento seguido de 2 semanas de descanso después de que los pacientes que tomaban dosis más altas experimentaran fatiga, náuseas y vómitos. 

En un estudio separado, la mediana de tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes resistentes o intolerantes al imatinib fue de 27,3 semanas para los pacientes que recibieron sunitinib y de 6,4 semanas para los pacientes que recibieron un placebo. 

EA frecuentes (grado 3 o superior) fueron fatiga, diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), hipertensión, neutropenia y linfopenia; El 4% de los pacientes que tomaron sunitinib desarrollaron hipotiroidismo. 

En otro estudio, el tratamiento con sunitinib con pautas posológicas alternativas (dosis continua de 37,5 mg una vez al día u otras modificaciones) proporcionó una supervivencia más prolongada que la pauta posológica recomendada (50 mg una vez al día, 4 semanas con, 2 semanas sin). 

Las modificaciones continuas de la dosificación de sunitinib incluyeron reducciones a 25 o 12,5 mg una vez al día o un aumento a 50 mg una vez al día. 

La mOS fue de 23,5 meses para los pacientes con un esquema de dosificación alternativo y de 11,1 meses para los pacientes con el esquema de dosificación recomendado.

Los investigadores teorizaron que los ajustes de dosis permitían a los pacientes evitar toxicidades y continuar el tratamiento por más tiempo; esto enfatiza la necesidad de mantenimiento de la dosis y cuidados de apoyo.

 La proporción de pacientes que interrumpieron sunitinib debido a EA fue mayor con el programa recomendado frente a programas alternativos (34% frente a 26%). De manera similar a los estudios anteriores, los EA relacionados con el tratamiento más comunes fueron la diarrea, la fatiga y la EPP. 

Los pacientes también pueden desarrollar resistencia a la terapia con sunitinib. Algunos pacientes desarrollan mutaciones en el bucle de activación del gen KIT y se vuelven resistentes a tratamientos posteriores ; tales mutaciones pueden cambiar la proporción de KIT inactivo a KIT activo y hacer que sunitinib sea ineficaz. En caso de resistencia a sunitinib, los pacientes pueden comenzar la terapia de tercera línea aprobada, regorafenib.

Regorafenib, terapia de tercera línea

Regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa, oral y multidireccional, que actúa contra KIT y PDGFRA, entre otros.

En un estudio de fase 1 en pacientes con tumores sólidos, se determinó que el esquema de dosificación óptimo para regorafenib era de 160 mg una vez al día en un esquema de 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso. 

Cuando se administró en pacientes con GIST avanzados después del fracaso de imatinib y sunitinib, regorafenib demostró un beneficio clínico en el 75% de los pacientes con una mPFS de 10 meses. 

En el estudio de fase 2, los EA más comunes de cualquier grado fueron PPES, fatiga, hipertensión y diarrea

En el análisis retrospectivo, el 20% interrumpió el tratamiento con regorafenib debido a EA, pero ninguno de estos pacientes tuvo una reducción de dosis previa; esto indicó una falla en el manejo efectivo de las toxicidades asociadas

La investigación muestra que la atención de apoyo y el mantenimiento de la dosis pueden extender el uso de regorafenib en pacientes que experimentan EA. 

Hasta hace poco, no existían opciones de tratamiento aprobadas para los pacientes que progresaban con el tratamiento con regorafenib después del fracaso de imatinib y sunitinib. En mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU aprobó el nuevo TKI ripretinib para su uso como terapia de cuarta línea en pacientes con GIST avanzados. 

TABLA 1

Resultados de la eficacia de los ensayos fundamentales para los inhibidores de tirosina quinasa aprobados para el tratamiento de GIST

DrogaPoblaciónTasa de respuesta global,% (IC del 95%) cSLP, mediana (IC del 95%), mesesSG, mediana (IC del 95%), meses
Imatinib a1L GIST4518 (16-21)55 (47‐62)
Avapritinib bGIST mutante de PDGFRA D842V93 (77-99)NENE
Sunitinib2L GIST75,5 (2,6‐6,5)NE
Regorafenib3L GIST4.54,8 (4,1‐5,8)NR
Ripretinib≥4L GIST9,4 (4,2-17,7)6,3 (4,6‐6,9)15,1 (12,3-15,1)

Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; L, línea; NE, no estimable; NR, no informado; SG: supervivencia global; PDGFRA, receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas; SLP: supervivencia libre de progresión.

a Datos para una dosis de 400 mg una vez al día.

b Datos para una dosis de 300 mg.

c No se informó el IC del 95% para la tasa de respuesta general para imatinib, sunitinib y regorafenib.

Nuevas terapias dirigidas aprobadas

Ripretinib, terapia de cuarta línea

Ripretinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de control por interruptor que inhibe ampliamente un espectro de mutaciones de KIT y PDGFRA a través de un mecanismo de acción dual. 

A diferencia de los inhibidores de la tirosina quinasa convencionales, ripretinib se une específicamente tanto al bolsillo del interruptor como al bucle de activación para bloquear la quinasa en un estado inactivo y evitar la señalización descendente y la proliferación celular. El mecanismo de acción dual proporciona una amplia inhibición de la actividad quinasa KIT y PDGFRA, incluidas mutaciones primarias y secundarias de tipo salvaje y múltiples. Apuntando tanto al bolsillo del interruptor ( KIT exones 13 y 14) como al bucle de activación ( KIT exones 17 y 18) permite que ripretinib sea eficaz contra una variedad de GIST resistentes al tratamiento, ya que los inhibidores convencionales generalmente no funcionan bien contra ambos tipos de mutaciones. 

Ripretinib demostró una eficacia prometedora en un estudio de fase 1 en pacientes que recibieron 150 mg de ripretinib una vez al día como terapia de segunda línea (mPFS, 10,7 meses), terapia de tercera línea (mPFS, 8,3 meses) o terapia de cuarta línea (mPFS, 5,5 meses). 

Además, un aumento de la dosis a 150 mg dos veces al día proporcionó un beneficio clínico adicional para los pacientes de segunda línea (mPFS, 5,6 meses) y de tercera / cuarta línea (mPFS, 3,7 meses). 

Además de una eficacia prometedora, ripretinib tiene un perfil de seguridad bien tolerado. En el estudio de fase 1, la mayoría de los EA fueron menores y los eventos comunes incluyeron alopecia, mialgia, náuseas, fatiga, PPES y espasmos musculares. El perfil de seguridad fue similar durante el período de 150 mg una vez al día y el período de aumento de la dosis (150 mg dos veces al día); esto demostró que ripretinib fue igualmente bien tolerado. 

Los EA más comunes (grados 1 y 2) informados por los pacientes con ripretinib en el estudio de fase 3 fueron alopecia, mialgia, náuseas, fatiga y PPES.

La mayoría de los EA se clasificaron como leves (grados 1 y 2), y el evento de grado 3 o 4 más común fue un aumento de la lipasa, que se observó en 4 pacientes. Solo el 6% experimentó acontecimientos adversos que llevaron a reducciones de la dosis y el 5% interrumpió el tratamiento con ripretinib debido a acontecimientos adversos. 

Entre los pacientes que recibieron ripretinib en el estudio de fase 3, el 4,7% desarrolló un nuevo carcinoma cutáneo de células escamosas y el 2,4% desarrolló melanoma. 

Se recomiendan evaluaciones dermatológicas de rutina para los pacientes que toman ripretinib.

 Cuando se evaluaron las medidas de resultado informadas por el paciente, los pacientes que recibieron ripretinib informaron una mejor calidad de vida y funcionamiento general en comparación con los pacientes que recibieron un placebo. 

El perfil de seguridad bien tolerado de ripretinib y su eficacia de amplio espectro contra varias mutaciones lo convierten en una opción atractiva para los pacientes que luchan contra las toxicidades o la resistencia relacionadas con el tratamiento.

 Aunque actualmente está aprobado para su uso como terapia de cuarta línea o superior en GIST avanzados, también se está investigando para su uso como terapia de segunda línea en un estudio de fase 3 aleatorizado de ripretinib versus sunitinib. Los resultados del estudio INTRIGUE pueden tener un impacto significativo en el algoritmo de tratamiento actual para pacientes con GIST avanzados (Figura 11). 

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Avapritinib, terapia de primera línea para los pacientes con PDGFRA exón 18 mutaciones D842V

En enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó avapritinib para su uso como terapia de primera línea en pacientes con GIST avanzado que alberga un PDGFRA mutación D842V exón 18.

 La aprobación de avapritinib subraya aún más la importancia de los perfiles mutacionales en los GIST avanzados debido a que el PDGFRA exón 18 mutación D842V es altamente resistente a otros TKIs. 

En el ensayo NAVIGATOR de fase 1, se determinó que la dosis óptima era de 300 mg una vez al día.

 Entre los pacientes que recibieron 300 mg de avapritinib una vez al día que tenía PDGFRA exón 18 mutaciones D842V, la tasa de respuesta global fue del 93% (respuesta completa, 4%; PR, 89%; SD, 7%). 

La mayoría de los EA relacionados con el tratamiento fueron leves (grados 1 y 2) y los eventos más comunes fueron náuseas, diarrea, disminución del apetito y fatiga. A la dosis de 300 mg una vez al día, el EA de grado 3 más común fue la anemiaLa aparición de dificultades cognitivas fue de especial interés en estos pacientes. En la población de seguridad, el 40% desarrolló una dificultad cognitiva (deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, estado de confusión o encefalopatía). Además, 2 pacientes tenían hemorragia intracraneal considerada posiblemente relacionada con el fármaco del estudio. En la población de seguridad, el 54% de los pacientes interrumpieron el tratamiento, pero la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento fue menor en el grupo de mutación del exón 18 D842V de PDGFRA (34%).

Terapias de investigación

Se investigaron varias estrategias alternativas en pacientes con GIST avanzados porque, hasta la reciente aprobación de ripretinib, no había más opciones de tratamiento para los pacientes en los que fallaron las primeras 3 líneas de tratamiento. Estas estrategias incluyen inhibidores de quinasas aprobados para otras formas de cáncer, inmunoterapias, terapias combinadas y terapias alternas o cíclicas; 

En la tabla 2 se proporcionan ejemplos de estas estrategias terapéuticas.

TABLA 2

Estrategias terapéuticas de investigación seleccionadas para GIST avanzados

Agente terapéuticoIndicaciónEficaciaLa seguridad
Terapias dirigidas
Cabozantinib 61KI utilizado en cáncer de tiroides, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular; probado en GIST de tercera líneaSLP a las 12 semanas, 60%; mPFS, 6,0 meses; El 80% de los pacientes lograron una RP o una DELos EA más comunes relacionados con el tratamiento ≥ grado 3 fueron diarrea, PPES, fatiga e hipertensión.
Sorafenib 62KI utilizado en cáncer de riñón, hígado y tiroides; probado en ≥gist de tercera líneaPR o SD logrados en el 40% de los pacientes; mPFS, 7,2 mesesSe informaron EA relacionados con el tratamiento en el 72% de los pacientes; ninguno de los pacientes interrumpió.
Nilotinib 63 64KI utilizado para tratar la LMC del cromosoma Filadelfia; probado en ≥GIST de primera líneaPrimera línea: SSP a los 24 meses con nilotinib, 51,6%; con imatinib, 59,2%Primera línea: las tasas de interrupción del estudio debido a EA fueron del 8,0% con nilotinib y del 5,3% con imatinib; Los EA notificados con frecuencia en el brazo de nilotinib fueron erupción cutánea, náuseas y dolor abdominal.
Segunda / tercera línea: 4 de 12 pacientes alcanzaron la DESegunda / tercera línea: los EA más comunes fueron fatiga, anemia y anorexia; 1 paciente experimentó anemia de grado 4.
Dasatinib 65KI utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda; probado en GIST de segunda líneamPFS, 2,9 meses; PR reportado en el 25% de los pacientesSe produjeron acontecimientos adversos graves en el 24% de los pacientes e incluyeron derrame pleural, náuseas / vómitos y debilidad muscular.
Pazopanib 66KI utilizado en cáncer de células renales avanzado y sarcoma de tejido blando metastásico; probado en GIST de tercera líneamPFS con pazopanib, 3,4 meses; mPFS solo con atención de apoyo, 2,3 mesesSe informaron EA de grado 3 o superiores en el 72% de los pacientes tratados con pazopanib; el más común fue la hipertensión.
Ponatinib 67KI utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda; probado en ≥gist de tercera líneaCBR a ≥16 semanas para pacientes con una mutación primaria del exón 11 de KIT , 55%; sin una mutación primaria del exón 11 de KIT , 22%Diecisiete de los 35 pacientes interrumpieron el tratamiento; los EA más comunes fueron erupción cutánea, fatiga, mialgia y piel seca.
Inmunoterapia
Pembrolizumab 68Anticuerpo anti-PD-1 utilizado para tratar múltiples formas de cáncerTasa de no progresión a los 6 meses, 11,1%Los EA fueron leves e incluyeron fatiga, diarrea y anemia.
Nivolumab + ipilimumab 69Anticuerpo anti-PD-1 utilizado para tratar múltiples formas de cáncer; probado en ≥GIST de segunda líneamPFS con nivolumab solamente, 8 semanas; con nivolumab + ipilimumab, 8.43 semanasFatiga de grado 3 (1 paciente en el brazo de nivolumab solo) y diarrea (1 paciente en el brazo de nivolumab + ipilimumab).
Terapia de combinación
Imatinib + peginterferón α ‐ 2b 70Se administra interferón para promover la actividad antitumoral; utilizado para tratar la hepatitis C y el melanoma; probado en ≥gist de tercera líneaLos 7 pacientes tenían RC o RP; SG a los 3,6 años de seguimiento, 100%Todos los pacientes experimentaron fiebre baja temporal y síntomas similares a los de la gripe; neutropenia de grado 3 (3 pacientes) y erupción cutánea (2 pacientes).
Imatinib + buparlisib 71Inhibidor de la fosfoinositida 3 ‐ quinasa utilizado experimentalmente para tratar el cáncer de mama; probado en GIST de tercera líneaSin PR o CR; mPFS, 3,5 mesesSe informaron EA relacionados con el tratamiento en el 98,3% de los pacientes; El 45% de estos pacientes tenían EA de grado 3-4; los más frecuentes fueron náuseas y fatiga.
Imatinib + binimetinib 72Inhibidor de MAPK utilizado para tratar el melanoma metastásico; probado en GIST de primera líneaDe 38 pacientes, 26 tenían RP; mejor tasa de respuesta objetiva, 68,4%Las toxicidades de grado 3-4 incluyeron elevaciones de CPK, disminución de neutrófilos, erupción cutánea y anemia.
Terapias de ciclismo
Imatinib / regorafenib (ALT ‐ GIST) 73Imatinib durante 21 a 25 días, período de lavado de 3 a 7 días, regorafenib durante 21 días, período de lavado de 7 días; probado en GIST de primera líneaLas respuestas al imatinib solo y al tratamiento alternativo fueron similares; 1 paciente en terapia alterna tuvo RC, 23 PR y 15 SD; SLP al año, 86%Siete pacientes en terapia alterna interrumpieron debido a toxicidad; El 38% de los pacientes en terapia alterna tenían EA graves.
Sunitinib / regorafenib 74Sunitinib durante 3 días, regorafenib durante 4 días, sin lavado; probado en GIST de cuarta líneaSe logró la DE en 4 pacientes; mPFS, 1,9 meses; mOS, 10,8 mesesTodos los pacientes experimentaron EA relacionados con el tratamiento, pero la mayoría fueron leves (grados 1 y 2); 4 pacientes experimentaron EA de grado 3 de hipertensión o PPES.
Reexposición a imatinib (DERECHA) 75Reexposición a imatinib para pacientes que progresaron con imatinib y sunitinib; probado en GIST de tercera líneamPFS con imatinib, 1,8 meses; con placebo, 0,9 mesesLas toxicidades de grado 3 o superiores incluyeron anemia, fatiga e hiperbilirrubinemia.

Abrir en una ventana separada

Abreviaturas: EA, evento adverso; ALL, leucemia linfocítica aguda; ALT ‐ GIST, tumor del estroma gastrointestinal de régimen alterno; CBR, tasa de beneficio clínico; CML, leucemia mieloide crónica; CPK, creatinina fosfoquinasa; CR, respuesta completa; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; KI, inhibidor de quinasa; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; mOS, mediana de supervivencia global; mPFS, mediana de supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; PD ‐ 1, proteína 1 de muerte celular programada; SLP: supervivencia libre de progresión; PPES, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar; PR, respuesta parcial; SD: enfermedad estable.

Otros inhibidores de la cinasa utilizados en diferentes tipos de cánceres y probados en pacientes con GIST avanzados incluyen cabozantinib, sorafenib, nilotinib, dasatinib, pazopanib y ponatinib  ​(Tabla 2).

 Con la aprobación de ripretinib, no está claro si continuará el uso de este tipo de inhibidores. 

Sin embargo, los resultados preliminares prometedores con cabozantinib pueden proporcionar a los pacientes una opción de tratamiento adicional.

La combinación de imatinib e interferón mostró una eficacia prometedora en un pequeño número de pacientes, mientras que la combinación de imatinib y buparlisib, inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa, no tuvo ningún efecto como tratamiento de tercera línea.

Las terapias cíclicas, como la alternancia rápida entre imatinib y regorafenib o entre sunitinib y regorafenib, han demostrado solo beneficios modestos, pero pueden ser opciones para la atención individualizada del paciente. 

La reexposición a imatinib como terapia de tercera línea extendió la supervivencia libre de progresión de los pacientes, pero no fue tan eficaz como regorafenib como opción de tercera línea.

CONCLUSIONES

El algoritmo de tratamiento tradicional para los GIST avanzados ha sido imatinib como tratamiento de primera línea, sunitinib como tratamiento de segunda línea y regorafenib como tratamiento de tercera línea. 

Ahora, sin embargo, el panorama del tratamiento de GIST está en evolución, y los pacientes con PDGFRA exón 18 mutaciones D842V tienen la opción de recibir avapritinib como terapia de primera línea. 

Además, los pacientes que progresan con imatinib, sunitinib y regorafenib ahora tienen la opción de recibir ripretinib como terapia de cuarta línea.

 Con la amplia eficacia de ripretinib y el perfil de seguridad favorable, esta terapia tiene el potencial de alterar el algoritmo de tratamiento actual, ya que se está investigando como una terapia de segunda línea versus sunitinib en un estudio aleatorizado .

Aunque estas son las terapias aprobadas actualmente, se están investigando varias estrategias alternativas que podrían avanzar aún más en la atención individualizada de los pacientes con GIST avanzados. 

Sin embargo, con todas las terapias, el manejo efectivo de los Efectos Adversos y la atención de apoyo son cruciales para garantizar la longevidad del tratamiento y el máximo beneficio clínico. 

Con opciones de tratamiento en evolución y una gestión eficaz de la toxicidad, los pacientes con GIST avanzados viven más tiempo que nunca.

texto integro y original

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8252111/?fbclid=IwAR1ZNkoWyrXlEapIoKPw5l0EKaP_W1LyWo0s_G7X3ebB6TagsIm9W81sB4Y#cncr33630-bib-0061

nota de colectivogist

Los pacientes de GIST con mutaciones :

SDH deficiente, RAF V600E, NF 1, RAS, PI 3K, IGF-1R, TRK fusion

Deberían ser evaluados en un Centro de Referencia

Estado de los tratamientos GIST

18 Jun

 

 

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Medicamentos actuales y emergentes

 

 

 

“Existen muchas opciones terapéuticas disponibles, pero sigue siendo un desafío hacer coincidir el medicamento correcto con el paciente correcto”

 

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24131286_10155297864668250_3876653779865305361_nUn texto de

https://liferaftgroup.org/

 

Recuerdo en mi memoria … es junio de 2016, y acabo de asistir a la conferencia de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago. Aunque esta no fue mi primera conferencia en ASCO, algunas cosas fueron diferente esta vez. Primero, hubo un aumento significativo en carteles y presentaciones sobre inmunoterapia. En conferencias anteriores, este tema estuvo representado por aproximadamente el 20% de los carteles y presentaciones; ahora estaba más cerca del 70 u 80%, pero nada específicamente para GIST.

Esto nos llevó a otra cosa (o a la falta de esa “cosa”). No solo no se promocionaban nuevos medicamentos para GIST, sino que no parecía haber ninguno en el horizonte. Peor aún, cuando hablé con investigadores y clínicos sobre esto, descubrí que no había mucho interés en la investigación dedicada a GIST ya que ya había muchas terapias disponibles. También parecía haber una actitud de que otras enfermedades más sensibles a la inmunoterapia estaban “más calientes”.

 

Esto fue preocupante. Si bien teníamos la suerte de tener tres terapias aprobadas para GIST (Gleevec, Sutent, Stivarga), era bien sabido que no funcionaban para todos los pacientes. Además, cabe destacar que estos medicamentos se desarrollaron originalmente para otra enfermedad sin tener los GIST en mente, y que GIST había “ido de la mano”.

 

El futuro de los nuevos tratamientos para GIST parecía sombrío.

Sin embargo, aquí está esa “cosa” sobre el futuro. El futuro es difícil de predecir, porque puede (y a menudo lo hace) cambiar.

Afortunadamente para los pacientes con GIST, eso es exactamente lo que sucedió, y en el último par de años hemos visto una gran cantidad de medicamentos recientemente aprobados. Donde antes había tres dirigidos generalmente a pacientes con GIST, ahora hay seis, muchos dirigidos a subtipos específicos que antes no tenían nada, con un séptimo en camino. Quizás aún más emocionante: algunos de estos medicamentos se desarrollaron “desde cero” específicamente para GIST. Además, al contrario de lo que temíamos, está ocurriendo una nueva investigación en GIST, y puede haber aún más terapias a la vuelta de la esquina.

 

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La primera olaGlivec (imatinib), Sutent (sunitinib) y Stivarga (regorafenib)

 

 

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La historia de GIST podría dividirse en dos fases. Antes de Gleevec (imatinib) y después de Gleevec (imatinib).

 

 

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No se puede exagerar el impacto de Gleevec (imatinib) en los pacientes con GIST, y uno puede argumentar que tuvo un el impacto profundo en el mundo general del cáncer, ya que marcó el comienzo de la era de la terapia dirigida.

 

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Sin embargo, lo que muchos pueden no saber es que Gleevec (Imatinib) no se desarrolló originalmente para el GIST, sino para la Leucemia Mieloide Crónica (LMC).

 

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* 1ra, 2da, 3ra o 4ta línea se refiere a la secuencia en la que se dan los tratamientos
** Tenga en cuenta que Gleevec para LMC estuvo disponible como genérico en dicciembre de 2016 en España, sin embargo, la patente para Glivec para GIST expira en octubre de 2021 en España. 

 

 

Como se mencionó anteriormente, Glivec (imatinib) fue aprobado primero para otra enfermedad (LMC). Sutent (sunitinib) fue aprobado para CCR (carcinoma de células renales) y GIST el mismo día. Stivarga(regorafenib), como Gleevec, primero fue aprobado para otra enfermedad (cáncer colorrectal). Todos estos medicamentos apuntaban hacia un amplio conjunto de objetivos moleculares en lugar de un objetivo específico.

 

 

El impacto de Gleevec (imatinib) es realmente notable. Mientras que los datos para la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) informados en el ensayo y los  posteriormente comprobados, son bastantemas impresionantes (24 meses en el ensayo, y los números posteriores tienden a ser mucho más altos). Aunque no es la norma, lo que es aún más impresionante es la durabilidad de las respuestas. En nuestro Registro de pacientes de Life Raft Group (LRG) hemos rastreado a un puñado de pacientes que han seguido respondiendo durante veinte años o más.

 

Solo hay que mirar las noticias incluso hoy en día, donde los medicamentos oncológicos que informan un número medio de supervivencia libre de progresión (SLP) de 6 meses o menos son elogiados como “avances” para ver lo verdaderamente sorprendente que es eso.

 

Glivec cambió la situación, pero no todos los pacientes respondieron a esta terapia. Para los pacientes cuyos tumores progresaron mientras tomaban Glivec, se necesitaba otra opción.

 

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Esa opción estuvo disponible en 2006, cuando se aprobó Sutent (Sunitinib).

 

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Mientras que algunos de los objetivos moleculares de Sutent eran comunes a los objetivos de Glivec (KIT, PDGFRA), otros no lo eran (VEGFR). Además, algunos pacientes con submutaciones particulares (es decir, KIT exón 9 en comparación con KIT exón 11) parecían obtener mejores resultados con un medicamento que con el otro.

 

Si bien los números medios de supervivencia libre de progresión (SLP) no fueron tan altos como los observados con Glivec (recordando, por supuesto, que estos pacientes eran principalmente de segunda línea, por lo que la comparación no era realmente manzanas con manzanas), era mejor tener una segunda opción cuando fallaba Glivec que no tener nada en absoluto.

 

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Por lo tanto, había espacio para otra arma en el arsenal, y eso vino unos años más tarde en forma de Stivarga (regorafenib)

 

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Como se muestra en la tabla anterior, Stivarga alcanzó muchos de los mismos objetivos que Sutent, pero nuevamente, en algunos casos, los pacientes responderían a un medicamento, pero no al otro. Esto a menudo se debió nuevamente a una submutación específica. Sin embargo, el problema era que, en muchos casos, a los pacientes con GIST nunca se les realizaron pruebas mutacionales , lo que significa que simplemente se movieron a través de cada una de las líneas aprobadas a medida que los tumores progresaban. Obviamente, esta no era la forma óptima de tratar a los pacientes, y esa situación tenía que cambiar.

 

Life Raft Group (LRG) continuó hablando con los médicos y los organismos de normalización, y poco a poco, las tasas de pruebas de mutación aumentaron, pero a un ritmo mucho más lento de lo necesario. Afortunadamente, algunos cambios en los enfoques terapéuticos estaban en el horizonte que ayudarían ver la necesidad de pruebas mutacionales – cambios que describiremos en la siguiente sección.

 

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La próxima olaTerapias hiper-dirigidas

 

 

Es importante tener en cuenta que muchos cánceres raros no tienen terapias disponibles. Para 2013, los pacientes con GIST tuvieron la suerte de tener tres para elegir, o al menos algunos pacientes con GIST la tuvieron. Si bien hubo información anecdótica de que algunos de los medicamentos aprobados funcionaron mejor para combinaciones específicas de mutación y exón, ninguno de ellos fue aprobado para algo tan específico, sino que se basaron en indicaciones mucho más generales.

 

Aquí están las indicaciones para GIST tomadas de la información de prescripción de cada uno de los tres medicamentos aprobados, mencionados anteriormente.

 

 

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Como pueden ver, no hay combinaciones específicas de mutación/exón directamente mencionadas. Básicamente, solo identifican que el paciente debe tener GIST y luego especifican qué “línea” de medicación, es decir, cuándo secuenciarlos en función del fracaso de las terapias anteriores.

 

Afortunadamente, la siguiente ronda de medicamentos cambió ese enfoque. Todos apuntaron a subconjuntos más específicos: en algunos casos, mutaciones generales y combinaciones de exones, y en otros casos mutaciones / eventos genéticos muy específicos. Quizás lo más importante es que estas terapias requerían que los pacientes se sometieran a pruebas mutacionales específicas para asegurarse de que tenían estas mutaciones / eventos genéticos antes de recetarles el medicamento.

 

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El primero de estos nuevos medicamentos fue el larotrectinib, que cuando se aprobara se llamaría Vitrakvi.

 

Este fue un medicamento único en muchos aspectos: primero, no se aprobó para una enfermedad específica, sino para un objetivo particular – la fusión del gen NTRK.

 

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Las fusiones de genes ocurren cuando partes de dos genes se unen o se “fusionan”. Una analogía simple sería si usted y su amigo decidieran cambiarse de camisa. La camisa de “A” está con los pantalones de “B” y viceversa. Las fusiones de genes ocurren en varios tipos de cáncer, y Vitrakvi fue esencialmente aprobado para muchos de ellos simultáneamente, en cualquier lugar donde NTRK tenía un “compañero” de fusión (que es como se llama el otro gen que se fusiona con NTRK).

 

Las fusiones NTRK que existen en GIST son raras. La asociación de fusión más común es entre NTRK3 y ETV6.

Lo que también era único acerca de Vitrakvi era que requería que el paciente se sometiera a una prueba específica que verificara la presencia de una fusión NTRK antes de que pudiera prescribirse, lo que ayudó a marcar el comienzo de la era de medicamentos más específicos adaptados a la mutación única de un paciente.

 

Los pacientes en el ensayo tuvieron tasas de respuesta extremadamente altas durante períodos prolongados de tiempo.

 

Esto no es sorprendente teniendo en cuenta que el medicamento fue optimizado para la composición molecular específica del paciente. Este será un tema recurrente en las drogas por venir.

 

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Poco después se aprobó un segundo fármaco para las fusiones de NTRK, que era algo similar a Vitrakvi llamado entrectinib (Rozyltrek)

 

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La mayor diferencia entre los dos medicamentos es que Rozyltrek tiene un beneficio adicional para los pacientes con cáncer de pulmón, pero en cuanto a GIST son bastante similares, con efectos secundarios que varían un poco en algunos casos.

 

Si bien los dos medicamentos NTRK fueron una adición bienvenida, y especialmente debido a su énfasis en la necesidad de pruebas mutacionales, NTRK es extremadamente raro, por lo que en realidad el panorama no había cambiado tanto para la mayoría de los pacientes con GIST.

 

Afortunadamente, un par de medicamentos estaban en el horizonte. Estos medicamentos parecen haber alcanzado el “punto óptimo” de utilización de las pruebas mutacionales para apuntar a objetivos específicos que prevalecen en muchos pacientes y han sido diseñados desde el principio teniendo en mente a los pacientes con GIST.

 

 

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El primero de ellos es Ayvakit, aprobado el 9 de enero de 2020, conocido como avapritinib y BLU- 285 cuando estaba ensayo. Su aprobación inicial fue para pacientes con GIST metastásico con una mutación PDGFRA (que representa entre el 5 y el 8% de todos los pacientes con GIST), incluidos aquellos con la mutación D842V, una combinación que era resistente a todos los tratamientos aprobados previamente.

 

 

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¡¡¡¡Pendiente de su aprobación en Europa y España!!!!

 

Ensayos clínicos están en curso para todo, desde la segunda hasta la cuarta línea, incluidos los pacientes con mutaciones KIT. Blueprint Medicines requirió que los pacientes se sometieran a pruebas mutacionales como parte de su protocolo de prueba, y ahora que está aprobado, también requerirán pruebas para recibir el medicamento aprobado. Debido a esto, nuevamente no es una sorpresa que las tasas de respuesta observadas en el ensayo fueran significativamente más altas para algunos pacientes (específicamente D842V) de lo que estamos acostumbrados a ver. Para subrayar aún más la importancia de las pruebas mutacionales, Blueprint Medicines también ha creado una campaña a la que se puede acceder a través de la página:

 

mutationmatters.com.

 

Fracasa el ensayo VOYAGER: Avapritinib versus Regorafenib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal avanzado

 

 

Según los datos del ensayo VOYAGER, la compañía planea suspender el desarrollo de avapritinib en GIST más allá de GIST con mutación  PDGFRA exón 18.

¡¡¡¡¡¡¡¡No se comercializará como cuarta línea de tratamiento!!!!!!!!!

 

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más información sobre  Ayvakit, aprobado el 9 de enero de 2020 en EEUU, conocido como avapritinib y BLU- 285:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2020/05/04/ultima-hora-sobre-avapritinib/

 

 

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Al igual que Ayvakit, el ripretinib de Deciphera también es un medicamento dirigido, diseñado desde cero para GIST, que requiere una prueba de mutación para ser utilizado de manera efectiva. Lo que lo diferencia es que alcanza una variedad más amplia de objetivos, por lo que tiene el potencial de ser aún más beneficioso.

 

“” Deciphera Pharmaceuticals,  anunció el 15 de mayo de 2020 que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó QINLOCK ™ (ripretinib) para el tratamiento de pacientes adultos con tumor avanzado del estroma gastrointestinal (GIST) que han recibido tratamiento previo con 3 o más inhibidores de la quinasa, incluido el imatinib “.

 

¡¡¡¡Pendiente de su aprobación en Europa y España!!!!

 

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más información sobre RIPRETINIB

 

 

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INFORMACIÓN DEL ENSAYO INTRIGUE EN ESPAÑA

 

 

ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib (sutent)

 

Segunda línea de tratamiento

 

El ensayo clínico fase III INTRIGUE 2ª línea de tratamiento en GIST ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib.

 

 

Centros participantes:

 

 Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Hospital Sant Pau. Barcelona

Complejo Hospitalario de Vigo (CHUVI)

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario La Paz. Madrid

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga

Hospital de Basurto. Basurto. Bilbao

Hospital Universitario HM Sanchinarro. Madrid

 

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Programa de “acceso ampliado o extendido” a  ripretinib de Deciphera 

Los pacientes que no puedan entrar en el ensayo clínico  y hasta que dicho fármaco sea aprobado por las autoridades regulatorias, se puede solicitar su uso “como uso extendido o ampliado”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncologo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Pueden solicitarlo  pacientes que hayan  recibido tratamiento previo con al menos 2 de los medicamentos aprobados para GIST : imatinib, sunitinib y regorafenib.

 

 

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GIST PEDIÁTRICO NF1

 

El 10 de abril de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU aprobó selumetinib (KOSELUGO, AstraZeneca) para pacientes pediátricos, de 2 años de edad y ADULTOS, con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) que tienen neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos e inoperables.

 

MÁS INFORMACIÓN

 

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selumetinib-neurofibromatosis-type-1-symptomatic-inoperable-plexiform-neurofibromas

 

 

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En resumen, el panorama para GIST ha cambiado mucho desde que dejé esa reunión de ASCO en 2016. Donde una vez habíamos tenido solo tres tratamientos disponibles dirigidos ampliamente a pacientes con GIST y no abordamos algunos subtipos, ahora tenemos seis, algunos de los cuales están diseñados para apuntar a subtipos específicos. El fundamento de las pruebas mutacionales también se ha vuelto mucho más claro, y las compañías farmacéuticas están comenzando a exigirlo como un precursor para recetar sus medicamentos un desarrollo del que todos podemos estar felices.

 

Estoy bastante seguro de que continuaremos viendo progreso para los pacientes con GIST en el futuro cercano y más allá. Aunque aceptamos el progreso realizado, reconocemos que todavía tenemos un largo camino por recorrer mientras todavía no hay tratamientos disponibles para subconjuntos más raros de GIST!!!!!!!!

 

 

 

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“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”