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Los gist menos frecuentes, pero que también existen: Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal(GIST)

7 May

 

 

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 Desde colectivo gist , conocedores de la existencia en nuestro colectivo de pacientes con “gist menos frecuentes, mas raros” publicamos un resumen actualizado sobre estos otros “gist menos frecuentes”,pero no por ello, inexistentes. 

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Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal

autores
  1. Priya Gopie1, * , 
  2. Lin Mei1, * , 
  3. Anthony C Faber2 , 
  4. Steven R Grossman1 ,
  5. Steven C Smith3 y 
  6. Sosipatros A Boikos
+Afiliaciones de Autor
1.              Massey Cancer Center ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 2.              Phillips Institute for Oral Health Research ,VCU School of Dentistry y Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 3.              departamentos de patología y cirugía ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU

 

Abstracto

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, que se cree derivan del crecimiento neoplásico de las células intersticiales de Cajal. Basándose en los avances recientes en el reconocimiento, la clasificación y el diagnóstico, en las últimas dos décadas se ha observado un cambio de paradigma con diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. Las mutaciones KIT y PDGFRA representan el 85-90% de la carcinogénesis de GIST. Sin embargo, el restante 10-15% de los GIST, que hasta hace poco fueron llamados  GIST de tipo salvaje, se ha encontrado que tienen una de las varias mutaciones , incluidos los genes SDHA, B, C, D, BRAF y NF1. Aunque la mayoría de estos GIST son esporádicos, se ha informado de familias con altas tasas de incidencia de GIST y otras manifestaciones clínicas asociadas albergan mutaciones en la línea germinal en las subunidades KITPDGFRA, SDH y NF1. El objetivo de este articulo es describir las mutaciones, las manifestaciones clínicas y las implicaciones terapéuticas de los GIST sindrómicos y hereditarios a la luz de los estudios recientes sobre su rango clínico patológico y su patogénesis.

 

 

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Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del sistema gastrointestinal (GI) con más de 5000 casos nuevos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos, (600-800 en España). La mediana de edad es de 60 años en la mayoría de los estudios.; el estómago es el sitio primario más frecuente, con (~ 55%), seguido del intestino delgado (~ 30%) y el recto (~ 5%). En raras ocasiones, los GIST surgen en otras ubicaciones del sistema gastrointestinal (GI) o aparecen clínicamente como tumores primarios en otras vísceras.

Históricamente, el músculo liso se consideraba el tejido de origen de los GIST, dada la histomorfología predominante de células fusiformes y la expresión frecuente de marcadores de células musculares lisas. A finales de la década de 1990, un hallazgo clave en los GIST fue el descubrimiento de su similitud con las células intersticiales de Cajal, células estromales especializadas que sirven como marcapasos para el tracto gastrointestinal (GI). La proteína c-KIT (también conocida como CD117), que se expresa comúnmente tanto en células intersticiales de Cajal como en los GIST, es un factor crucial del crecimiento tumoral. La mutación de ganancia de función KIT está bien establecida como el impulsor molecular de la mayoría de los GIST, mientras que la expresión de la proteína c-KIT proporciona un marcador de diagnóstico de atención estándar. Además de las mutaciones KIT, se ha encontrado que los GIST albergan mutaciones en otros genes, incluyendo el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa (PDGFRA), subunidades del complejo succinato deshidrogenasa ( SDHx ), neurofibromina 1 ( NF1 ), protooncogén B-raf ( BRAF ) y, más recientemente, cambios epigenéticos ‘epimutación’ de SDHC. Hasta ahora se sabe que un subconjunto aún más pequeño de GIST hasta ahora no clasificados alberga mutaciones aún más raras, como PI3K3CACBL KRAS.

 

 

La mayoría de los GIST son esporádicos, pero en aproximadamente el 5% de los pacientes, los GIST son parte de uno de varios síndromes familiares. Estos síndromes incluyen el síndrome de Carney-Stratakis (CSS), la tríada de Carney, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de GIST familiar primario

 

 Estos GIST hereditarios raros, son el tema de este artículo. Desde el punto de vista de la organización, en este articulo, la discusión de los síndromes de GIST se organizará a lo largo de las dos clases moleculares generales de GIST antes mencionadas (SDH-NO deficiente y SDH-deficiente). 

 

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GIST familiares NO deficiente en SDH (mutaciones en KITPDGFRA o NF1)

1.- GISTs sindrómicos modificados por KIT

 

El descubrimiento histórico de mutaciones activadoras de c-KIT en GIST se informó en 1998.Ahora está bien establecido que el 75% de los GIST albergan mutaciones KIT, y los hallazgos farmacológicos posteriores han demostrado que es un objetivo terapéutico clínicamente importante. KIT codifica la tirosina quinasa receptora c-KIT, un receptor de tirosina cinasa tipo III, que es el receptor del factor de células madre (SCF). . La comprensión contemporánea de la patogenia molecular de los GIST subraya que la mutación KIT y sus vías de señalización dependientes son el sello distintivo de los GIST y distintos de otros tipos de sarcomas.

Más allá de los GIST esporádicos mucho más comunes con la mutación somática de KIT, estudios recientes han establecido que los casos GIST familiares poco frecuentes están relacionados con mutaciones heredables de la línea germinal de KIT. De hecho, hasta la fecha se han encontrado más de 31 familias y 6 individuos con mutaciones en la línea germinal en KIT , con mayor frecuencia en el exón 11 pero también en los exones 8, 9, 13 y 17.En consonancia con su función oncogénica, el patrón de herencia en estas familias es autosómico dominante, y la edad más reciente de diagnóstico de GIST es de 15 años, con una edad media de 40-50.Estas familias a menudo tienen otras manifestaciones clínicas, que incluyen acalasia, melanoma, múltiples lentigos, hiperpigmentación perioral y perineal y urticaria pigmentosa. Los GIST en estos pacientes tienden a tener histología de células fusiformes y se pueden ver en cualquier parte del tracto GI, incluidos el esófago, el estómago y el intestino delgadoLos GIST mutados en KIT (ya sean somáticos o germinales) tienden a no metastatizar a los ganglios linfáticos. No hay diferencias importantes en comparación con los GIST esporádicos KIT mutados en términos de tratamientos médicos y quirúrgicos, ni un claro predominio femenino.

En los GIST mutados en KIT (somáticos), imatinib es el tratamiento estándar.

En los GIST mutados con KIT familiar (germinales), la respuesta al imatinib puede ser variable, en función del genotipo tumoral específico.

2.- GISTs sindrómicos modificados por PDGFRA

 

De los GIST esporádicos que no albergan mutaciones KIT somáticas, PDGFRA es la mutación oncogénica más común. PDGFRA es un receptor de tirosina cinasa tipo III, un homólogo cercano de c-KIT. La mutación de PDGFRA induce la activación de la quinasa constitutiva e interactúa con c-KIT. De acuerdo con su superposición funcional, estas mutaciones son mutuamente excluyentes en GIST Muy similar a la observación antes mencionada de familias con la mutación KIT de la línea germinal y la predisposición a los GIST, recientemente se ha identificado una contraparte familiar rara de los GIST mutantes esporádicos de PDGFRA.Se han descrito tres familias y un individuo que albergan mutaciones de PDGFRA en la línea germinal ; las manifestaciones clínicas en estas familias son variables, incluyendo lipomas, tumores fibrosos en el tracto GI y manos grandes. En general, las mutaciones de PDGFRA en GIST se agrupan en los exones 12 (dominio regulador de yuxtamembrana), 14 (dominios de tirosina quinasa-región de unión a ATP) y 18 (lazo de activación). Curiosamente, los GIST mutantes de PDGFRA tienen principalmente histología epitelioide; surgen principalmente en el estómago. Por lo general, los pacientes con GIST mutados con PDGFRA tienden a no tener metástasis en los ganglios linfáticos. Específicamente en los GIST sintomáticos mutantes de PDGFRA, hay un fuerte predominio. En contraste con el hallazgo en parentescos afectados por la mutación germinal KIT , los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA nunca tienen hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal, en lugar de tener solo hiperplasia focal.

Más allá del raro escenario de los GIST hereditarios relacionados con la mutación de PDGFRA, en los GIST modificados con PDGFRA en general, el tipo de mutación se asocia con importantes resultados clínicos y terapéuticos. Las mutaciones en los exones 12, 14 y 18 muestran una respuesta variable a imatinib, sunitib y regorafenib. La mayoría de las mutaciones de PDGFRA se identificaron en el exón 18, que se cree que estabiliza el ciclo de activación de la quinasa.La mutación única más frecuente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T que causa la sustitución de aminoácidos D824V, ocurre en el 70% de todas las mutaciones de PDGFRA y en el 5% de los GIST metastáticos. Se considera la mutación más común que transmite resistencia primaria al imatinib y la mediana de supervivencia es de solo 12,8 meses en comparación con 48-60 meses en promedio para los GIST tratados con imatinib. Debido a esta resistencia primaria a imatinib o sunitinib, se han utilizado enfoques alternativos, como dasatinib o crenolanib, y se cree que tienen una mayor actividad. Afortunadamente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T , a pesar de ser la mutación de PDGFRA más común en GIST esporádicos, nunca se ha informado en los mutantes de la línea germinal.

3.-Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

NF-1 es un síndrome tumoral autosómico dominante que es causado por la mutación del gen NF1 localizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por manchas de café con leche, neurofibromas, feocromocitoma y en algunos casos, GIST. La NF-1 es relativamente común, con una prevalencia de 1: 4-5000, y tiene penetrancia completa pero expresión variable en términos de sus amplias manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 7% de los pacientes desarrollan un GIST durante su vida . La edad media del diagnóstico de GIST en pacientes con NF-1 es 49 años. Los GIST relacionados con NF-1 se localizan en el intestino delgado, a menudo son multifocales, tienen una morfología de células fusiformes y a menudo presentan antecedentes de hiperplasia de células de Cajal. Los pacientes con NF-1 también pueden tener otros tumores del GI, como los tumores neuroendocrinos (incluidos los somatostatinomas). Los GISTs sindrómicos NF-1 son usualmente pequeños con una baja tasa mitótica y generalmente un buen pronóstico, aunque 15-20% de los GIST relacionados con NF-1 pueden ser agresivos. No hay un claro predominio femenino en estos pacientes. Desde un punto de vista terapéutico, los GIST relacionados con NF-1 no han respondido bien al imatinib. Si bien no se informó la eficacia de imatinib, hay un informe de una respuesta a sunitinib. Actualmente, hay un ensayo en curso en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Diseñado para atacar los GIST relacionados con NF-1 a través de la inhibición de MEK (Nbib3109301).

El pronóstico de los GIST asociados a NF-1 es controvertido. En una cohorte, informada por Miettinen ,estos pacientes disfrutaron de un buen pronóstico general, con solo cinco de 35 pacientes muriendo de enfermedad metastásica. Por el contrario, dos informes de casos han afirmado que los GIST mutados con NF-1 solo mostraron una respuesta inicial al imatinib o fueron completamente resistentes al imatinib. Es de destacar que estos estudios tienen una discrepancia sustancial del estado proliferativo tumoral, el recuento mitótico y el tamaño del tumor, lo que puede explicar los diferentes resultados. Hacemos hincapié en que será necesaria una mayor experiencia en esta área, y el papel del tratamiento adyuvante con imatinib en los casos de síndrome NF-1 sigue siendo debatible.

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GIST deficientes en SDH (mutaciones SDHA , B , C , D ,epimutantes SDHC )

El complejo SDH

El complejo succinato deshidrogenasa (SDH), también conocido como complejo II, es un complejo enzimático heterotetramérico compuesto por las subunidades A, B, C y D, ubicado en la membrana mitocondrial interna. El complejo SDH fisiológicamente juega un papel tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena respiratoria. La mutación en cualquiera de las subunidades conduce a la inestabilidad del complejo y la degradación de la proteína de la subunidad SDHB. Por esa razón, la pérdida de expresión de SDHB, detectada por inmunohistoquímica (IHQ), se está utilizando cada vez más como un marcador del fenotipo deficiente en SDH, que posteriormente puede aclararse mediante estudios genéticos. La deficiencia de SDH conduce a la acumulación de succinato intracelular, que inhibe una amplia familia de enzimas denominadas dioxigenasas( Fig. 1 ). 

 

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Figura 1

Vías moleculares oncogénicas en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). (A) Las mutaciones más comunes en GIST mutado en KIT son el exón 11 (dominio yuxtamembrana), el exón 9 (dominio extracelular), el exón 13 (bolsillo de unión a ATP) y el exón 17 (lazo de activación). (B) Las mutaciones más comunes en GIST modificada por PDGFRA son el exón 18 (lazo de activación), el exón 12 (dominio yuxtamembrana) y el exón 14 (parte autoinhibidora del dominio yuxtamembrana). (C) La mutación de KIT o PI3K conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que da como resultado una señalización de crecimiento potenciada. (D) La mutación de PDGFRA , NF1 , BRAF oRAS conduce a la movilización de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Junto con ETV1 , estas señales provocan la activación inducida de la proliferación. (E) En condiciones normóxicas, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a sufre degradación por la hidroxilación mediada por la proteína del dominio prolil-hidroxilasa (PHD) mediante ubiquitinación. (F) La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima mitocondrial (heterotetramérica, complejo II). Las subunidades A / B son proteínas catalíticas localizadas en la membrana interna mitocondrial y las subunidades C / D son componentes de anclaje. La mutación inactivada de estas subunidades causa la acumulación de succinato intracelular, que inhibe competitivamente las proteínas PHD. La elevación posterior de la actividad de HIF-1a estimula la señalización hipóxica y la tumorigénesis asociada. (G) La acumulación de succinato conduce a la inhibición de las enzimas TET y KDM y cambios globales de ADN y metilación de histonas, respectivamente.

 

Colectivamente, se piensa que estos cambios estimulan la tumorigénesis en los sistemas multiorgánicos que demuestran una mayor incidencia de neoplasias en individuos con mutaciones germinales SDHx , que incluyen paragangliomas / feocromocitomas, GIST  entre un subconjunto, un tipo histológicamente distintivo de carcinoma de células renales. De manera importante, con respecto a los GIST, los GIST deficientes en SDH pueden deberse a cambios genéticos ( mutaciones SDHA B ,C D ) o epigenéticos ( metilación del promotor SDHC ). En principio, pueden ser esporádicos, debido a mutaciones somáticas dentro del tumor, o familiares, relacionadas con mutaciones en la línea germinal, aunque en la actualidad se cree que la gran mayoría son familiares. En términos de descripciones clásicas de las características de los síndromes, hay dos síndromes distintivos pero relacionados que tienen GIST deficientes en SDH como característica definitoria, tríada de Carney y Síndrome de Carney-Stratakis

Tríada de Carney

La triada de Carney se describió por primera vez en 1977, como una tríada de leiomiosarcomas gástricos (que ahora se conocen como GIST), paragangliomas y condromas pulmonares. También se ha informado que la tríada de Carney se asocia con leiomioma esofágico y adenoma cortical suprarrenal; el curso general en las personas afectadas tiende a ser indolente. Los GIST en la tríada de Carney son esencialmente de localización gástrica y tienden a ser multifocales, con histología epitelioide y un patrón de crecimiento plexiforme. En un informe de los NIH de EE. UU., Se demostró que el 95% de los pacientes afectados son mujeres, con una edad media de 22 años. En 2007, en un estudio de 37 pacientes con tríada de Carney, se identificó una deleción 1q12-q21 como el cambio contiguo más frecuente y más grande, una región que subtiende notablemente el locus del gen SDHC. Sin embargo, las mutaciones puntuales SDHx no se encontraron en este momento en individuos afectados. Por esta razón, en 2011 se propuso que los pacientes sin mutaciones SDHx pero con pérdida de SDHB por inmunohistoquímica(IHC) se deben considerar pacientes con tríada de Carney.

Más tarde, los estudios revelaron que en este mismo locus cromosómico 1q12-q21, los pacientes con tríada de Carney tenían hipermetilación del promotor de SDHC y, en consecuencia, reducían la expresión de mRNA de SDHC , lo que proporcionaba evidencia adicional que implicaba este locus.Muy recientemente, se encontraron mutaciones SDHx en pacientes con tríada de Carney, lo que sugiere que los diversos síndromes deficientes en SDH se superponen significativamente.

 

Síndrome de Carney-Stratakis

 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se describió por primera vez en 2002, como un síndrome de GIST gástrico familiar y paragangliomas, que se describió como separado de la tríada de ( Carney y Stratakis 2002 ). 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se hereda como un síndrome autosómico dominante con penetrancia incompleta, de modo que los pacientes afectados pueden tener el Síndrome de Carney-Stratakis completo con GIST y paragangliomas o  

Síndrome de Carney-Stratakis incompleto con solo GIST, y estar en riesgo de desarrollar paragangliomas en el futuro. Los pacientes están en riesgo, más raramente, también para otros tumores como carcinomas de células renales. Estos pacientes generalmente tienen un GIST multifocal gástrico, histología epitelioidea y mediana de edad en su tercera década. En términos de la patogenia molecular del síndrome, las mutaciones inactivantes constitucionales de SDHB , SDHC oSDHD se han confirmado en la gran mayoría de los pacientes de  Síndrome de Carney-Stratakis.

 Además, también se ha informado que el síndrome de adenomas pituitarios, paragangliomas y feocromocitomas (3PA) se asocia con mutaciones en la línea germinal de la subunidad SDH.

Notablemente, sin embargo, se ha observado que los GIST deficientes en SDH que surgen en estos síndromes tienen respuestas pobres a la terapia tradicional con imatinib. Se cree que esta tasa de respuesta general deficiente se relaciona con la falta de las mutaciones activadoras de la tirosina quinasa que conducen la tumorigénesis como en los GIST compatibles con SDH (ya sean síndromes o esporádicos) con mutaciones KIT o PDGFRA

 

 Por lo tanto, los inhibidores más amplios de la quinasa multiarget se han convertido en candidatos para el tratamiento futuro. Cabe destacar que, en un estudio en humanos de las subpoblaciones GIST deficientes en SDH, el subconjunto mutado SDHA presentó una supervivencia impresionantemente larga con el uso de sunitinib después de imatinib .En un estudio de fase I / II que incluyó un total de 97 GIST metastásicos resistentes a imatinib, de los cuales 9 fueron GIST de tipo salvaje, sunitinib fue más activo enmutantes KIT exón 9 y GIST de tipo salvaje que en mutaciones KIT exón 11. . En el grupo de fallas de tratamiento después de imatinib y sunitinib, la administración de regorafenib mostró actividad significativa. Del mismo modo, pazopanib demostró una respuesta potencial en pacientes muy pretratados, aunque solo se reclutaron cinco pacientes con GIST de tipo salvaje en este estudio de fase II. En el contexto adyuvante, los subanálisis de GIST de tipo salvaje en el ensayo ACOSOG Z9001 ( Corless et al ., 2014 ) (32 pacientes) y SSGXVIII (19 pacientes) ( Joensuu et al ., 2012 ) no detectaron ningún beneficio

 

Un informe reciente de los NIH pediátricos y de clínicas de GIST de tipo salvaje respalda aún más la afirmación de que la progresión de la enfermedad depende en gran medida de la biología del tumor, independientemente de la ubicación y los márgenes de resección

 

La mayoría de los pacientes sobreviven con la progresión de la enfermedad, lo que indica que los GIST de tipo salvaje son una enfermedad indolente general. Además, particularmente para GIST sindrómicos competentes SDH con mutaciones oncogénicas de línea germinal, en la actualidad no hay datos que sugieran que deben tratarse de forma diferente, con respecto a la terapia adyuvante / neoadyuvante, que sus contrapartes esporádicas.

Como muchos GIST de tipo salvaje sobreexpresan el receptor 1 de IGF, el ensayo SARC-022 fase 2 probó un nuevo TKI, linsitinib, que da como resultado una inhibición significativa del receptor 1 de IGF. Los hallazgos preliminares no fueron muy prometedores, ya que no se pudo observar respuesta objetiva.  Actualmente hay 2 estudios en curso, específicos para tumores deficientes en SDH: uno que usa el inhibidor de la glutaminasa CB-839 (NCT 02071862) y otro que emplea un inhibidor de la metiltransferasa de DNA de nueva generación, la guadecitabina (SGI-110).

 

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Recomendaciones para GIST familiares / sindrómicos

A los pacientes con GIST y las características clínicas que sugieran un tipo de GIST sindrómico / hereditario, tal como se resume en la Tabla 1 , se les debe ofrecer una prueba apropiada de línea germinal para el fenotipo clínico específico. Una vez que se identifica la mutación en cualquiera de los genes KIT / PDGFRA / SDH A, B, C, D / NF1, se debe elegir el tratamiento local y sistémico apropiado, y se deben ofrecer pruebas genéticas a los parientes de primer grado.

tabla 1

GIST sindrómico.

Tipo
Gene
Años
Sexo
Patología, sitio
Genética
Caracteristicas
Mutación de la línea germinal de KIT
KIT exon 8, 9, 11, 13, 17
40-50
N / A
S> E, estómago / intestino delgado
AD / HP
Diversa tasa de proliferación, hiperplasia ICC / trastorno de motilidad, pigmentación de la piel, tumores esporádicamente no GIST
Mutación de la línea germinal dePDGFRA
PDGFRA exón 12, 14, 18
40-50
N / A
M / E> S, estómago
AD / HP
Polipo fibroide inflamatorio, lipoma GI, sin hiperplasia ICC, manos grandes observadas
NF tipo 1
NF-1
49
N / A
S> M, intestino delgado
AD / HP, expresión variante
Manchas de café con leche, neurofibroma, pecas, paraganglioma, hiperplasia de la CCI / trastorno de la motilidad
Tríada de Carney
Hipermetilación del promotorSDHC
~ 15
F> M
E> S, estómago
N / A
Paraganglioma, condroma pulmonar, adenoma cortical suprarrenal
Síndrome de Carney-Startakis
SDH X-mutación
~ 23
F> M
E> S, estómago
UN CHAPUZÓN
Paraganglioma
  • AD, autosómica dominante; E, epitelioide; HP, alta penetrancia; ICC, célula intersticial de Cajal; IP, penetración incompleta; M, mixto; S, célula fusiforme

 

No existen recomendaciones quirúrgicas especiales para los GIST mutantesfamiliares con KIT / PDGFRA / NF1, a diferencia de los GIST esporádicos con tales mutaciones. Sin embargo, en contraste, los pacientes con GIST deficiente en SDH tienden a tener un beneficio limitado de una cirugía extensa o repetida, ya que la cirugía en estos pacientes tiene un beneficio clínico limitado debido a metástasis precoces tempranas, la naturaleza multifocal general de los tumores y, sin embargo, paradójicamente indolente curso de la enfermedad En un informe reciente de NIH, que presenta los datos de seguimiento en una cohorte de 76 pacientes, la supervivencia sin complicaciones a 5 y 10 años fue de 23.7 y 16.3%, respectivamente.

La cirugía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH parece no tener un papel curativo, y la recomendación es que la cirugía se debe considerar principalmente en el contexto paliativo, en casos de dolor, obstrucción o hemorragia GI.

La vigilancia postoperatoria con tomografía computarizada o 18 F-FDG PET TAC se ha sugerido previamente cada 3-6 meses para la vigilancia de los GIST sindrómicos

 

Los pacientes con GIST deficientes en SDH, que tienen un curso más indolente y están siendo diagnosticados a una edad más temprana, deben ser escaneados principalmente con MRI para minimizar la exposición a la radiación

 

Los pacientes con GIST con deficiencia de SDH también deben tener MRI anual completa y catecolaminas en orina o plasma para detectar paragangliomas. 

 

Otras modalidades de imágenes que se han usado para los paragangliomas son 68 Ga-DOTATATE, 18 F-DOPA y 18 F-FDA.

Se deben usar modalidades similares para los portadores con mutaciones SDHx , ya que están en riesgo de desarrollar GIST o paragangliomas. 

 

La endoscopia digestiva alta con ecografía y biopsia asociada es importante para la biopsia y el diagnóstico, pero tiene un papel limitado para propósitos de vigilancia.

El imatinib tiene un papel muy limitado en los GIST deficientes en SDH, mientras que en los otros síndromes, la respuesta al imatinib es variable, de acuerdo con el genotipo específico.

 

 

Resumen

Gist es el primer tumor sólido tratado con terapia diana, el éxito en la última década en el tratamiento de los GIST se basa en la creciente comprensión de su biología molecular básica. Aunque los GIST todavía representan un grupo muy heterogéneo de tumores, con mucho que aprender tanto en sus formas esporádicas como síndromes / familiares, el valor predictivo y pronóstico del estado de la mutación en esta enfermedad se ha vuelto ampliamente aceptado como estándar de atención. 

 

Dado que el genotipo de cada GIST individual tiene un impacto sustancial en la respuesta al tratamiento, el pronóstico y la resistencia a los fármacos, el objetivo traslacional actual es proporcionar regímenes cada vez más personalizados que incorporen el estado mutacional de un GIST, factores histológicos y datos como mutaciones secundarias. Los conceptos de aprovechar datos moleculares de alto rendimiento para proponer terapias de combinación o análisis de estructura / función de mutaciones individuales para el descubrimiento de nuevos objetivos se están convirtiendo rápidamente en metas previsibles, en lugar de solo ambiciosas en el horizonte. Curiosamente, las observaciones de estos diferentes grupos de GIST familiares y sindrómicas han confirmado en las familias humanas la importancia central de muchas de las mutaciones conductoras observadas (y ahora dirigidas terapéuticamente) en los GIST esporádicos más comunes. Sospechamos que en los próximos años, los estudios de los GIST sindrómicos, especialmente el grupo con deficiencia de SDH, continuarán impulsando la ciencia y el tratamiento de esta enfermedad.

 

 

texto integro y original

http://erc.endocrinology-journals.org/content/25/2/R49.full

 

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MAS INFORMACIÓN en nuestro BLOG:

https://colectivogist.wordpress.com/2017/02/06/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente-la-dificultad-de-tratamientos-para-todos-los-gist/

 

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