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Informe de la Conferencia ESMO sarcoma y GIST, 2016: Estrategias en la gestión de los GIST

12 May

 

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Informe de la Conferencia ESMO sarcoma y GIST, 2016: Estrategias en la gestión de los GIST

AUTOR

Jonathan C. Trent, MD, PhD. Co-Director, Centro musculoesqueléticos. Director, el sarcoma de Investigación Médica Programa de Profesor de Medicina de la Universidad de Florida, Miami, Florida

 

La 6ª Conferencia de la ESMO sarcoma y GIST de febrero 16-17 de 2016, se llevó a cabo en Milán, Italia. El programa cubre una amplia gama de cuestiones fundamentales, todo delineado por una facultad amplia de Europa y los EE.UU., incluyendo a los mejores clínicos en sarcomas, patólogos y biólogos. El objetivo de la conferencia era fusionar las perspectivas clínica y traslacional en un solo evento educativo de alto perfil, por lo que es una oportunidad única en cánceres poco comunes, tales como los sarcomas de tejidos blandos y los GIST.

Los algoritmos clínicos son a menudo un cuento con moraleja, aunque son convenientes y proporcionan un buen criterio para la toma de decisiones. Los algoritmos que rodean el diagnóstico y tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son ejemplos notables de cómo los datos de muchos ensayos ayudaron a validar las opciones dentro del árbol de decisión.

Los datos que se presentaron en las últimas sesiones científicas de la Sociedad Europea de Oncología Médica, Milán, Italia, sugieren una excelente piedra de toque para evaluar los progresos realizados hacia el diagnóstico y tratamiento de GIST en una serie de frentes, incluyendo los avances en la detección de los GIST después de la resección , la estratificación del riesgo de los pacientes antes de someterse a dicha cirugía, y las directrices para el tratamiento con imatinib, de las consideraciones que forman parte de enfoques para tratar más eficazmente la enfermedad y reconocer las limitaciones de este tipo de tratamiento. 

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Nuestra presentación en la  ESMO ofrece una “instantánea”, una delimitación de algunos temas centrales en la gestión de los GIST después de la cirugía. 

 

En el análisis de los diseños de los ensayos pivotales en GIST, un cuadro claro está emergiendo en temas clave, incluyendo:

  • Evaluar el potencial maligno de GIST en función del tamaño y el índice mitótico
  • Las tasas de supervivencia después de la cirugía
  • La justificación de imatinib adyuvante
  • Supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con mutaciones del exón 9

Numerosos ensayos clínicos proporcionan datos para determinar lo que se puede esperar con respecto a estas cuestiones. Los ensayos incluyen: ACOSOG Fase III, la EORTC, SWOG, la SGE XVIII (Scandinavian Sarcoma Group), ImadGIST, SSG XXII, y persisten. 

 

 

 

 

 

 

 

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Revisando conceptos básicos y epidemiológicos de GIST

 


Las percepciones sobre GIST han evolucionado, y ahora que se ve mucho más como una entidad en sí misma, una mejor comprensión de su relación con otros sarcomas también ha evolucionado. Los sarcomas gastrointestinales se pensaba que eran raros. Sin embargo, una mejor comprensión de la patobiología de estos tumores ha llevado a revisar su incidencia. El número estimado de los GIST diagnosticados cada año en los Estados Unidos es de aproximadamente 5000-6000 casos. 

Los estudios europeos utilizando una definición más clara de los GIST basado en el marcador antígeno CD117 han dado lugar a un diagnóstico más preciso de los GIST. Esto es evidente en el aumento de los diagnósticos de GIST y disminución concomitante en el diagnóstico de tumores “similares” a GIST.

 Bajo la definición actual, ampliamente aceptada de los GIST, estudios europeos y estadounidenses están de acuerdo en las estimaciones: la incidencia de GIST está en el rango de 10-20 casos por millón.  La mayor incidencia de GIST se presenta en pacientes entre 50-65 años de edad.  Aunque algunos estudios indican una mayor incidencia entre los hombres, otros muestran una distribución equitativa entre hombres y mujeres.

En un estudio realizado en Suecia, la prevalencia de GIST se estimó en 129 casos por millón. 

 

 

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 Cirugía de GIST

 


El objetivo de la cirugía para GIST primario resecable es la resección macroscópica completa del tumor con la pseudocápsula intacta. Esto es fundamental, ya que los tumores GIST son frágiles y dañar la pseudocápsula puede permitir el sangrado, hemorragia o diseminación del tumor. El abdomen debe ser examinado para las metástasis durante la cirugía con la nota específica de las superficies peritoneales y el hígado.

Como GIST generalmente no se infiltra en los órganos circundantes, los tumores a menudo pueden levantar los órganos circundantes durante la cirugía. Sin embargo, el GIST puede a menudo adherirse a la que rodea los órganos y estructuras, y que puede que requiera la extracción de tejido adyacente.  Si es necesario, la resección segmentaria del estómago o los intestinos, los márgenes deben ser claros; Sin embargo, los márgenes más amplios que incluyen la resección de tejido no afectado, se ha demostrado que no proporciona ningún beneficio claro. 

 Debido a que metástasis en los ganglios linfáticos son extremadamente raras con GIST, la linfadenectomía no suele ser necesaria.

 En los casos que no sea resecable o para aquellos que ya son metastásicos, está indicado imatinib como el tratamiento de primera línea.

 

 

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Estimación del riesgo: los factores clave. 

 

 

Hay varios factores que afectan el riesgo de recurrencia de GIST en pacientes que han tenido cirugía. El aumento del tamaño del tumor y el índice mitótico alto son factores de riesgo de recidiva después de la cirugía para el GIST. 

La recurrencia de los GIST después de la cirugía es común, de acuerdo con estudios realizados en los últimos 15-20 años.  Estos informes han establecido lo siguiente:

  • La mayoría de los pacientes de alto riesgo experimentan recurrencia.
  • La recurrencia es más frecuente metastásica que local. Sólo el 10% de los pacientes permanecen libres de enfermedad después de un largo seguimiento.
  • La supervivencia libre de recurrencia es de 80% a 1 año, 67% a los 2 años, y el 45% a los 5 años.

La supervivencia libre de recurrencia (SLR) fue examinada segun el tamaño del tumor y el índice mitótico. La supervivencia libre de recurrencia (SLR) a los 5 años para los tumores con actividad mitótica  menor o igual a≤3 mitosis por 30 campos de alta potencia fue del (93%) , significativamente mayor que la de los tumores con actividad mitótica mayor a > 15 mitosis por 30 HPF (10%; P = 0,0001). 

La supervivencia libre de recurrencia (SLR) a los  5 años para los tumores menores de <10 cm de tamaño fue de 68%, comparado con el 27% para los tumores mayores de > 10 cm ( P = 0,03).El tercer factor que afecta el riesgo de recurrencia es la localización del tumor ( Figura 1 ). Tumores del músculo liso derivados del intestino delgado, el colon, el recto o el mesenterio se asocian generalmente con resultados menos favorables en comparación con los tumores que surgen en el estómago.

Figura 1. Tasa de recurrencia de GIST por lugar de origen tumoral (N = 127). DeMatteo et al. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Chicago, 1-5 de junio, 2007.

Una vez identificados estos factores, el siguiente paso es identificar en qué punto los pacientes deben ser monitoreados, así como los candidatos para la terapia adyuvante. Los pacientes con alto riesgo incluyen aquellos que pueden beneficiarse de la vigilancia y el uso de la terapia adyuvante e incluyen los que tienen un alto índice mitótico (mayor de > 10 m / 50hpf) en cualquier sitio; aquellos que han experimentado la rotura del tumor, los pacientes que tienen tumores grandes y se encuentran en mitosis ( mayores de > 5 m / 50hpf), los pacientes con GIST rectal que es mitóticamente activo, y los casos de GIST extra-gastrointestinal, también mitóticamente activos.

Los pacientes de bajo riesgo pueden necesitar un monitoreo menos frecuente y no necesitan terapia adyuvante incluyen aquellos con GIST menores de 2 cm y otros con GIST gástrico de 10 cm o menos, y cuyo tumor es mitóticamente inactivo (menores de<5 m / 50hpf).  El grupo consideró en riesgo intermedio a todos aquellos pacientes cuyos valores de sus tumores se encuentran entre los grupos de alto y bajo riesgo.

 

 

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Los ensayos que evalúan imatinib adyuvante: Fundamentos y dosificación óptima.


Con su perfil de baja toxicidad y seguridad en el contexto perioperatorio, el imatinib es el tratamiento de elección en pacientes con riesgo de recurrencia después de la resección. 

 Tres grandes ensayos aleatorios han investigando el uso de imatinib adyuvante :

  • ACOSOG Z9001 (1 año de imatinib 400 mg frente a placebo) 
  • EORTC 62024 (a 2 años de imatinib 400 mg frente a placebo) 
  • SSG XVIII (imatinib vs 1 año de imatinib de 3 años, tanto 400 mg) ( Figura 2) 

Varios ensayos también están investigando duraciones más largas de imatinib e incluyen:

  • ImadGIST (3 años frente a 6 años)
  • SSG XXII (3 años frente a 5 años)
  • Persisten (5 años)

 

 

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Indicadores de estado y de respuesta: mutaciones


Las mutaciones en
KIT y PDGFRA son comunes en GIST y son los mejores predictores de la respuesta clínica al mesilato de imatinib Hay 3 grupos pronósticos definidos por sus respuestas a imatinib 

  • respuesta KIT exón 11-respuesta alta(PR en el 61,3% -83,5%)
  • KIT exón 9-respuesta intermedia (PR en el 29,3% -47,8%)
  • De tipo salvaje o la respuesta D842V-PDGFRA- respuesta baja (ORR 0% -25%)

Las mutaciones exón 9 mutaciones son biológicamente más agresivas en relación con otros genotipos.  Varios estudios llaman la atención sobre el impacto de los eventos clave de mutación génica en la transformación maligna o patogénesis. La mutación KIT, por ejemplo, se presenta en el 80% a 85% de los casos; la mutación PDGFRA es un acontecimiento clave en el 5% a 7%; y el tipo salvaje en un 12%.

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La dosificación óptima: 400 mg / día vs 800 mg / día


El consenso de los principales ensayos ha definido el enfoque óptimo de dosificación para imatinib. Los resultados de los ensayos de la EORTC y SWOG combinados apoyan el tratamiento con 800 mg / día de imatinib porque produce una pequeña pero estadísticamente significativa ventaja en la supervivencia libre de progresión. 

 La dosis de 800 mg / día beneficia significativamente a los pacientes con mutaciones  KIT + exón 9 frente a otros genotipos. Y las guías de la NCCN actualizadas recomiendan que los pacientes con mutaciones del exón 9 deben ser tratados con 800 mg / día de imatinib.

texto integro y original:

http://thegistcancerjournal.org/gist_trent_v3n1/

 

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Conferencia sarcoma y GIST ESMO 2016. Milan 16-17 febrero

10 Abr

 

 

Sarcoma y GIST 2016

 

 

 

 

Se ha celebrado en Milano (16-17 febrero) la Conferencia ESMO (European Society for Medical Oncology) Sarcoma & GIST 2016.

Asistieron más de 300 participantes de todo el mundo –  expertos de renombre mundial en el campo de los sarcomas y GIST.

En la reunión de dos días, los médicos (oncólogos, cirujanos, radiólogos, patólogos) han intercambiado puntos de vista y han debatido sobre la forma de optimizar el tratamiento de GIST localizado, Gist  avanzado y Gist  “resistentes” a los tratamientos farmacológicos.

La personalización de los tratamientos es esencial en éxito del tratamiento, y depende en gran medida de la investigación, ya que queda mucho por estudiar a nivel molecular con el fin de superar el obstáculo de la resistencia a los medicamentos y mejorar la evolución de las terapias.

 

 

Crónica de David Josephy, presidente de la asociación de pacientes de GIST de Canada, Life Raft Group  Canada

 

 

En nombre https://liferaftgroup.org/ EE.UU. y  Life Raft Group Canada, asistí a la reunión del sarcoma y GIST 2016 organizado por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Milán, Italia, los dias 16 y 17 de febrero de 2016.
Hubo 369 participantes en la reunión, la mayoría de los cuales eran oncólogos médicos. Tambien asistieron varios representantes de grupos de pacientes de GIST ,  Gabriella Tedone y Anna Costato, de Italia; Markus Wartenberg, de Alemania; Helga Meier, de Suiza y yo mismo como representante de https://liferaftgroup.org/ EE.UU. y  Life Raft GroupCanadá  . Los participantes procedían de 41 países – sobre todo de Europa occidental, pero también incluyeron muchos oradores de los EE.UU.

Las sesiones de la reunión se dividieron aproximadamente al 50/50 entre los GIST y los sarcoma de tejidos blandos (STB). El progreso en la comprensión y el tratamiento de GIST que muchas de las conversaciones se centraron en  “¿Cómo podemos construir sobre el modelo GIST” un tratamiento para los sarcoma de tejidos blandos  STB  metastásicos,  pasar de la quimioterapia citotóxica  a los nuevos  fármacos.

Esta crónica no es una relación completa de la reunión, pero cubrirá algunos de los aspectos más destacados desde mi punto de vista – lo  centro en GIST y no en los STB.

Sesiones Preparatorias

El lunes antes de la reunión principal, asistí a la “preparatoria”, una sesión de todo el día, donde médicos adjuntos hicieron una introducción sobre los GIST y los STB, dirigida a jóvenes oncólogos médicos.

El Dr. Paolo Dei Tos, desde Treviso, Italia, habló sobre la patología de los GIST. Ya en 1962, el patólogo estadounidense Arthur Purdy Stout, en un artículo titulado “tumores del músculo liso extraños del estómago”, reconoció por primera vez los tumores ahora conocido como GIST, a pesar de que los llamó “leiomioblastomas.” Stout hizo esta clasificación en  base a la presentación clínica y patología. Hoy en día, según el Dr. Dei Tos, la morfología es menos relevante para el diagnóstico de GIST. Es esencial  hacer análisis de inmunohistoquímica (tinción) para las proteínas KIT y dog1 que son característicos de los GIST.

Durante el coloquio , otro médico le preguntó acerca de la relevancia de la distinción entre GIST benignos y malignos. ¿Podemos hablar de un GIST benignos? El Dr. Dei Tos respondió que el 99 por ciento de los pequeños “micro-GIST” no progresan. Sin embargo, incluso un paciente con una pequeño GIST tiene un pequeño riesgo de metástasis. Por lo tanto, debemos probablemente no llamar a cualquier GIST benignos.

María Debiec-Rychter, un miembro del equipo de investigación de https://liferaftgroup.org/ de Lovaina, Bélgica, presentó “La biología molecular de los GIST.” Ella comenzó señalando que el 75 por ciento de los tumores GIST los pacientes tienen una mutación en el gen KIT y el 15 por ciento tienen una mutación en el gen de PDGFRA. Dijo que en su registro en Lovaina de 1.862 pacientes con GIST se han caracterizado por las pruebas de mutación. Ella cree que el análisis mutacional debe ser una práctica clínica estándar en GIST.

Los recientes progresos en GIST

También se habló de los GIST de tipo salvaje, que no tienen mutaciones en KIT o PDGFRA .  María Debiec-Rychter utilizó este sistema de Boikos y Stratakis para revisar los avances recientes en la clasificación de estos tumores: (ver figura 1)


clasificación de los tumores de tipo salvaje


El síndrome de Carney-Stratakis se asocia con la línea germinal (heredados), con mutaciones en los genes  succinato deshidrogenasa (SDH). En estos casos GIST, se necesita el asesoramiento genético para la familia.

El Dr. Heikki Joensuu, un pionero de la terapia con imatinib para GIST de Finlandia, habló acerca de la terapia adyuvante. Él revisó los ensayos aleatorios de imatinib adyuvante en GIST (ACOSOG Z9001; EORTC 62024, y SSG XVIII), y señaló que los médicos tienden a subestimar el riesgo de recurrencia para muchos pacientes con GIST. Dos ensayos clínicos en curso están probando si tomar imatinib adyuvante durante más de tres años es eficaz en la prevención de la recurrencia. Dr. Joensuu es partidario de utilizar la dosis, si fuese necesario,   que cada paciente puede tolerar, tales como 500, 600, o 700 mg, en lugar de utilizar la misma dosis para cada paciente.

El Dr. Peter Reichardt, de Berlín, se refirió a la terapia dirigida en los GIST metastásico. Pasó revista a los primeros días de tratamiento con imatinib para GIST y discutió alternativas para el tratamiento del GIST de tipo salvaje. Durante el coloquio, el Dr. Mikael Eriksson de Suecia preguntó:  ¿Cree que es ético utilizar un control con placebo en un ensayo de un nuevo fármaco? Dr. Reichardt respondió que creía que podía justificarse con el fin de obtener un nuevo fármaco para aprobarlo más rápidamente. El Dr. Eriksson respondió: “No, no es ético, porque ya sabemos lo que sucederá con los pacientes que tomaron el placebo.”

Presentaciones  principales

La conferencia principal comenzó el martes. Markus Wartenberg era una de las personas invitadas para dar la bienvenida a los delegados, y habló favorablemente de la asociación de pacientes con sarcoma (SPAEN;http://www.sarcoma-patients.eu). Presentó un modelo en el que los grupos de defensa del paciente pueden actuar como intermediarios entre los pacientes y los cuidadores por un lado; y por el otro, entre médicos, centros de investigación, agencias reguladoras y las compañías farmacéuticas.

El Dr. George Demetri (Instituto Dana Farber del Cáncer, Boston), otro de los pioneros de la terapia con imatinib, discutieron el tratamiento médico de los GIST. Curiosamente, recordó al “paciente cero”, el paciente que fue objeto  en el año 2002 en el New England Journal of Medicine del informe en el que se anunció por primera vez la eficacia de imatinib en GIST. El Dr. George Demetri hizo hincapié en que el 15 por ciento  de los pacientes del primer ensayo clínico son aun los supervivientes a largo plazo, que han sido tratados con imatinib desde aproximadamente el año 2001. Con respecto a imatinib adyuvante, preguntó provocativamente: “¿Por qué una persona joven que tiene un GIST de alto riesgo debe de dejar de tomar imatinib adyuvante?

El Dr. Demetri dio una lista de nuevas opciones que puedan estar disponibles para GIST metastásico:

  • Inhibidores que se dirigen a la mutación PDGFRA D842V
  • drogas especificas para pacientes con mutacón en el gen BRAF
  • Orientación metabólica  para GIST DSH-deficientes
  • Los anticuerpos monoclonales anti-KIT
  • TKI (inhibidor de la tirosina quinasa) combinaciones de fármacos
  • inhibidores de MEK y FGFR
  • Inmuno-oncología

El Dr. Reichardt luego habló sobre “El reto clínico de la resistencia secundaria a imatinib en GIST.” Hizo una lista de las posibles causas principales de las mutaciones secundarias resistentes. Otros factores posibles incluyen insuficiencia del fármaco para llegar al tumor, la sobre expresión de KIT, y la pérdida de la expresión de KIT resultante de la “de-diferenciación” de las células tumorales.

Una estrategia que acaba de ser estudiada en ensayos clínicos es alternar entre dos fármacos, como el imatinib / regorafenib o sunitinib / regorafenib.

Según el miembro del equipo de investigación de LRG, María Debiec-Rychter, ‘El análisis mutacional debe ser una práctica clínica estándar en GIST.

El Dr. Reichardt discutió la situación en la que un paciente deja de imatinib adyuvante, por ejemplo, después de tres años de tratamiento, dijo que estos pacientes deben ser monitoreados de cerca después de la suspensión, con imágenes de control  cada tres meses. Algunas de las preguntas pendientes que necesitan ser contestadas con respecto al imatinib adyuvante incluyen:

El  tratamiento debe de continuar durante más de tres años?

En caso de exón 9 pacientes reciben 800 mg por día?

En caso de pacientes PDGFRA D842V deben recibir algun tratamiento adyuvante?

No parece haber consenso sobre la conveniencia de utilizar 800 mg para el tratamiento adyuvante de pacientes con exón 9 . Después de esta charla, el Dr. Trent preguntó a la audiencia para una votación a mano alzada en cuanto a si los médicos están prescribiendo 800 mg. La respuesta fue mixta.

La inmunoterapia y la búsqueda de una cura

El miércoles, el Dr. Robert Maki (Hospital Monte Sinaí, Nueva York) habló sobre “La terapia inmunológica en STB:? ¿Dónde estamos” Se refirió a las muchas nuevas estrategias de modulación inmune que se están desarrollando. Estos incluyen nuevas vacunas, anticuerpos monoclonales, “las células T activadas,” medicamentos que pueden desencadenar la estimulación de las células T, y las drogas “inhibidores de puesto de control inmunológico” que pueden liberar una respuesta inmunitaria preexistente pero por lo demás reprimida. Su conclusión general es que él espera ver una plétora de nuevas opciones para la inmunoterapia en GIST.

Por último, el Dr. Ron De Matteo (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York) discute sobre la la inmunidad en GIST y el desafío de alto nivel: “¿Cómo vamos a curar GIST?” Sus sugerencias incluyen mejor terapia adyuvante , mejor cirugía para la enfermedad residual , nuevos y mejores fármacos TKI, y la inmunoterapia.

Hubiera sido maravilloso un anuncio  de un nuevo fármaco o inmunoterapia . Pero no fue así, fue alentador ver el rápido progreso que se está realizando sobre la clasificación y caracterización de los GIST. GIST  ciertamente ya no puede ser considerado como una sola enfermedad, sino más bien un grupo de varias enfermedades relacionadas.Muchos de los nuevos desarrollos se están realizando en las terapias farmacológicas y biológicas, tales como la inmunoterapia. Tenía la sensación de que había satisfacción en toda la comunidad GIST, compartiendo un espíritu de cooperación y dedicación al reto de tratar la enfermedad , unidos para compartir nuevas ideas y sistemas experimentales (como líneas de células GIST) y mantener canales de comunicación abiertos.

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La asociación de pacientes de gist de Chile: http://www.gistchile.cl/, nos ha facilitado las diapositivas que acompañaron a las charlas de los expertos:

 

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Pantaleo_WT,                                                         Maki_immune_therapy,                                  Jon_Fletcher_MicroGIST,                    Demetri

DeMatteo_immunetherapyGIST,                Debiec_WT,              Chris_Fletcher,                     Baker_survivorship

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Acerca de la Sociedad Europea de Oncología Médica

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La misión de ESMO es avanzar en el tratamiento del cáncer y la cura a través del fomento y la difusión de la buena ciencia que conduce a una mejor medicina y determina las mejores prácticas.

Como una organización de confianza con 35 años de experiencia, ESMO sirve a sus 7.000 miembros y a la comunidad de la oncología a través de:

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