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Avances recientes en el manejo del tumor estromal gastrointestinal: GIST

26 Sep

 

 

gist

 

Resumimos un reciente articulo publicado el 14 de septiembre de 2017 por los especialistas franceses e internacionales en el tratamiento y la investigación de GIST: Florencia Duffaud a, 1, 2, 3 y Axel Le Cesne 4

Avances recientes en el manejo del tumor estromal gastrointestinal

GIST

Abstracto

Las mutaciones activadoras constitutivas en KIT y el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas α ( PDGFRα ) están fuertemente implicados en la patobiología de tumores estromales gastrointestinales (GIST). Esta enfermedad ha servido como un modelo efectivo de “prueba de concepto” para dirigir las mutaciones de quinasa. Este articulo discute el estándar actual de atención en términos de farmacoterapia en el manejo de GIST localizados y metastásicos.

Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más comunes que surgen en el tracto gastrointestinal. La cirugía es la piedra angular del tratamiento para los tumores localizados primarios que pueden ser fácilmente resecados sin inducir déficits funcionales. Antes del advenimiento de los primeros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) como el imatinib, había pocas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con GIST avanzado, y su pronóstico era deprimente, con la supervivencia generalmente medido en semanas o algunos meses. Este artículo presenta una evaluación de la gestión actual del GIST, discute importantes puntos de práctica que pueden afectar a las preguntas de terapia para GIST primario y metastásico, enfatiza los avances más recientes  y discute los pasos emergentes para prevenir y mejorar los resultados actuales.

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Manejo avanzado y metastásico del GIST

 

Imatinib como tratamiento de primera línea para los GIST avanzados / metastásicos

El imatinib ha sido considerado el tratamiento de primera línea estándar para los GIST inoperables o metastásicos desde su aprobación en 2002. Es un inhibidor de unas cuantas quinasas incluyendo KIT, el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRA), ABL y CSF1R. La dosis estándar es de 400 mg / día. Una dosis más alta (800 mg / día) para GIST exon 9-mutado

 Para los pacientes tratados con imatinib como primera línea para GIST avanzado / metastásico, entre el 50 y el 70% de los pacientess experimentan una respuesta objetiva después del tratamiento con imatinib. A pesar de la importante ventaja en la mayoría de los pacientes, la mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) es de aproximadamente 24 a 30 meses 5 – 7 , y la mediana de Supervivencia Global (SG) es de aproximadamente 57-60 meses 5 – 7 . Casi el 50% de los pacientes sobreviven más de 5 años, independientemente de la dosis inicial de imatinib,  y  aproximadamente entre el 15-23% de los pacientes  muestran una respuesta duradera que dura más de 10 años 4 – 10

Sin embargo, entre el 10-15% de los pacientes con GIST metastásico muestran intolerancia o resistencia primaria al imatinib (definida como enfermedad progresiva en los 3 meses posteriores a la iniciación del imatinib). Estos tumores más comúnmente son aquellos con mutaciones en PDGFRA , particularmente la mutación D842V en el exón 18, o aquellos que carecen de mutaciones en KIT o PDGFRA .

 

 

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¿El tipo de mutación afecta al pronóstico en los GIST metastásicos?

Múltiples ensayos han confirmado el mejor pronóstico de los pacientes con GIST avanzado que tienen una mutación exón 11 de KIT y son tratados con imatinib, en comparación con otros subtipos 6 , 10 , 11 demutación . Tras el análisis del período de respuesta en los subgrupos de mutaciones comunes, las mutaciones del exón 11 demostraron supervivencias libres de progresión más largas que las mutaciones en el  exón 9 o pacientes que carecían tanto de mutaciones en KIT como en PDGFRA , es decir, lo que en unprincipio se denominó mutaciones de tipo “salvaje” 4 , 11 , 12

 

Dado que la mayoría de los GIST de “tipo salvaje” se identifican ahora como que tienen pérdida genética o epigenética de subunidades de succinato deshidrogenasa (SDH), el término más preciso es generalmente “GIST deficiente en SDH”, a menos que haya alguna otra mutación rara  como BRAF V600E, deleciones de NF1 o fusiones de NTRK 

La Supervivencia Global (OS) fue también diferente en aquellos con mutación  KIT exón 11  en comparación con aquellos con mutación exón 9  o GIST “tipo salvaje” , pero no hay diferencias significativas en la Supervivencia Global (OS)  entre pacientes con mutación  exón 9  y GIST “tipo salvaje” pacientes. Las respuestas completas a la terapia TKI son muy raras.

Una gran proporción de pacientes con GIST avanzado en los que el imatinib es útil  en última instancia desarrollar enfermedad progresiva, por lo general dentro de 2-3 años. El mecanismo más común de resistencia a TKIs en pacientes con GIST se produce debido a la evolución clonal. Estos clones expresan la mutación primaria junto con mutaciones adicionales que los hacen resistentes al imatinib, lo que conduce al fracaso del tratamiento y a la progresión de la enfermedad; las mutaciones de resistencia secundaria ocurren en el mismo gen que fue activado originalmente por mutación. Las mutaciones secundarias más comunes se producen en dos regiones de la proteína KIT (codificada por los exones 13 y 14) y el bucle de activación de la quinasa (codificada por los exones 17 y 18) 13 – 15 .

 

3

¿Por cuánto tiempo debe continuar el tratamiento con imatinib?

El ensayo francés BFR14 abordó la cuestión de la interrupción de la administración de imatinib en los GIST metastásicos tras los controles iniciales de la enfermedad después de 1, 3 y 5 años de tratamiento diario con 400 mg de imatinib en pacientes no progresivos que aún no han desarrollado una enfermedad progresiva. En los pacientes asignados al azar para detener la administración de imatinib, la mediana de la Supervivencia Libre de Progresión después del control inicial de la enfermedad de 1, 3 o 5 años fue bastante corta (sólo 7, 9 o 13 meses, respectivamente); en comparación, los pacientes asignados al azar para continuar con la administración de imatinib continuaron manteniendo el control de la enfermedad con una mediana de Supervivencia Libre de Progresión  de 29 meses para el grupo asignado al azar después del primer año de control de la enfermedad y la mediana de Supervivencia Libre de Progresión fue mucho más larga y no alcanzada en el momento del informe en pacientes asignados al azar después de 3 ó 5 años de control de la enfermedad 16 – 18

Aunque la mayoría de los pacientes que progresaron después de la interrupción de la dosificación fueron capaces de recuperar el control de la enfermedad progresiva, un pequeño número de pacientes tuvo continuación de la progresión, y esto llevó a la norma de atención para evitar largas interrupciones de la administración de imatinib en pacientes con estabilidad de la enfermedad o respuesta. El estándar mundial es que el imatinib debe continuarse óptimamente en GIST metastásico hasta la progresión de la enfermedad, incluso para los pacientes que pueden haber obtenido una respuesta completa mediante la extirpación radical de las masas GIST residuales durante el tratamiento con imatinib.

El estudio francés BFR14 también preguntó cuál era el efecto del tratamiento continuo con imatinib a largo plazo sobre la evolución de la resistencia secundaria 18 . El punto final del tiempo hasta la resistencia secundaria (TSR) se definió como el tiempo hasta la progresión de la enfermedad mientras se administraba la dosis de imatinib. La Supervivencia Libre de Progresión a los 2 años (en el brazo de tratamiento continuo) aumentó al 62% (en los pacientes asignados al azar después de 1 año de control inicial de la enfermedad) al 80% (para los pacientes asignados al azar después de 3 años de control de la enfermedad 19). Por supuesto, la evolución de la resistencia secundaria es una función de la biología de la enfermedad del individuo, así como la duración del control continuo de imatinib. 

Estos resultados demuestran que la tasa de resistencia secundaria disminuye con el tiempo, lo que sugiere la posibilidad de un control a largo plazo del tumor con imatinib continuo en un subconjunto significativo de pacientes con GIST metastásico. Estos resultados también se informaron en la actualización más reciente a partir de los resultados a largo plazo de la fase II B2222 ensayo [ 20] .

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¿Cuál es la terapia adecuada con evidencia de progresión de la enfermedad con imatinib?

Prolongación de la terapia con imatinib por aumento de la dosis. Tres ensayos aleatorios realizados con anterioridad en el desarrollo clínico de imatinib para GIST han demostrado un beneficio con una dosis más alta de imatinib en pacientes que progresan en 400 mg por día. Aproximadamente el 25% de los pacientes que avanzaban con dosis bajas se beneficiaban de un aumento de dosis 6 , 20 . En consecuencia, un aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día es una opción cuando se desarrolla resistencia a imatinib, especialmente para pacientes con una concentración plasmática baja de imatinib 22 , 23 .

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Sunitinib: tratamiento de segunda línea en pacientes con GIST tras fracaso o intolerancia a imatinib

Desde el fracaso del imatinib, sunitinib malato (Sutent), un multi-objetivo TKI con una potente actividad contra KIT y PDGFRA , así como un número de otras quinasas, ha demostrado la eficacia como una terapia de segunda línea y ahora está aprobado globalmente para su uso en GIST metastásico en pacientes que son resistentes o intolerantes a imatinib sobre la base de los resultados de un doble ciego, placebo-controlado fase III de ensayos [ 24] .

La dosis de sunitinib fue de 50 mg diarios administrados en un horario de 4 semanas y 2 semanas de descanso.  Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron la fatiga, la diarrea, el síndrome mano-pie y el hipotiroidismo 24 .

Además, un solo brazo de fase II examinó la viabilidad de una dosis diaria de sunitinib en una dosis continua de 37,5 mg23] .  El uso continuo de 37,5 mg diarios fue aprobado posteriormente en los EE.UU. y la UE y se considera un programa de dosificación alternativo [ 25] . 

 Las evaluaciones del genotipo tumoral tras el fallo de imatinib pueden predecir en gran medida la sensibilidad de la resistencia al sunitinib. Se observó que el grado de control de la enfermedad, era significativamente mayor en pacientes cuyo GIST se caracterizaba por una mutación primaria de exón 9 en KIT o aquellos sin mutaciones en KIT o PDGFRA. 

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Regorafenib: un estándar reciente de atención para los GIST metastásicos

El regorafenib es un TKI oral que inhibe numerosas quinasas que participan en la oncogénesis (KIT, PDGFRA, RET, RAF1 y BRAF V600E), la angiogénesis (VEGFR1-3 y TIE2) y el microambiente tumoral (PDGFR y FGFR) 27 . El beneficio clínico de regorafenib se estudió en pruebas de sensibilidad y se encontró consistente en todos los subgrupos identificados prospectivamente de los pacientes, excepto en el subconjunto muy pequeño de pacientes con resistencia primaria al imatinib (definidos como aquellos cuya duración inicial del tratamiento con imatinib era MENOR de 6 meses ). Los eventos adversos relacionados con regorafenib, grado III o superior, se notificaron en el 61% de los pacientes, y los más frecuentes fueron hipertensión y reacción cutánea mano-pie. Un total de 58% de los pacientes requirieron interrupción de la dosis y el 50% requirieron reducciones de la dosis para eventos adversos, 30 . Sobre la base de estos resultados, el regorafenib fue aprobado como un estándar de atención de tercera línea en GIST metastásico después de fracaso o intolerancia a imatinib y sunitinib.

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Retratamiento con imatinib como una estrategia alternativa después del fracaso de imatinib y sunitinib

A pesar de los notables avances en las opciones terapéuticas para los GIST metastásicos, la inmensa mayoría de los pacientes desarrollará resistencia a todas las terapias TKI disponibles y mostrará progresión de la enfermedad refractaria a pesar de todos los TKI. La reintroducción de la dosificación de imatinib ha sido una práctica común a pesar del fracaso previo, justificada por la evidencia de que la progresión rápidamente sintomática de la enfermedad puede ser una ocurrencia casi universal si se suspende todo el tratamiento con TKI. Existe evidencia de que algunos subconjuntos voluminosos de células tumorales están controlados por cualquier terapia con TKI y que la retirada de toda la supresión de TKI permite que la totalidad de los clones tumorales se expandan rápidamente. 

 Las ventajas del retratamiento con imatinib rechallenge  refuerza su significado clínico para los pacientes sin opciones de tratamiento activo disponibles para minimizar el síntoma de empeoramiento de GIST, 32 .

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El papel de la cirugía en el GIST metastásico

La mayoría de los pacientes alcanzan una respuesta parcial o una enfermedad estable en el imatinib, pero alrededor de la mitad adquieren resistencia secundaria después de 2 años. Los datos existentes indican que la cirugía citorreductora podría ser una posibilidad en los pacientes con GIST metastásicos con respuesta a imatinib, especialmente si hay una resección completa exitosa (R0 / R1) de la enfermedad metastásica residual 1 , 33 – 37 . El valor de la cirugía en pacientes con progresión tumoral focal que se está tratando con imatinib es incierto, pero este enfoque es una opción posible. Recientemente, el papel de la cirugía citorreductora para GIST metastásico tratados con TKIs se informó en un gran análisis de dos instituciones después de 400 operaciones se realizaron en 323 pacientes 35Los autores concluyeron que la cirugía en pacientes GIST metastáticos en ausencia de enfermedad progresiva multifocal sobre imatinib se asocia con resultados que son al menos comparables con sunitinib de segunda línea y pueden ser considerados en pacientes seleccionados 35 .

En general, los pacientes con progresión multifocal que se someten a cirugía tienen un pobre resultado. La cirugía no parece beneficiar a los pacientes con progresión generalizada de la enfermedad con imatinib 37 y no debe ofrecerse a menos que sea una emergencia donde la intervención paliativa pueda justificarse 35 . Aunque la cirugía es una opción viable para los pacientes con GIST metastásico tratados con sunitinib, es común que se produzcan resecciones incompletas, existe una alta probabilidad de complicaciones y existe incertidumbre con respecto al beneficio de supervivencia 33 . Los clínicos deben adoptar una consulta multidisciplinaria para establecer las mejores opciones de tratamiento local en los pacientes con GIST metastásico, de forma individual, después de compartir la decisión con el paciente 33 .

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GIST localizados

La resección completa microscópica con márgenes histológicamente negativos (R0) sin ruptura del tumor es el tratamiento estándar para los GIST localizados 1 , 2 , 38 . Aunque una proporción significativa de los pacientes se curará con la cirugía sola, aproximadamente el 40% con el tiempo recae, la gran mayoría en los primeros 5 años 38 – 40 . Estos resultados subrayan la necesidad de terapia adyuvante. Dada la eficacia del imatinib en el contexto metastásico, el uso de imatinib se ha extendido al ajuste adyuvante para el tratamiento de pacientes adultos después de la resección de GIST 41 .

a

Factores de riesgo asociados con la recurrencia del GIST

Los factores pronósticos independientes para el GIST incluyen el tamaño y el sitio del tumor, el recuento mitótico y la rotura del tumor 40 . La estratificación del riesgo es esencial para identificar y definir los pacientes con GIST que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con imatinib adyuvante mejor 42 , 43 . Entre los esquemas de estratificación de riesgo actualmente disponibles para los GIST operables, los más utilizados son la clasificación de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)44 , los criterios del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (AFIP) 45 y la clasificación de NIH modificada 42. Se encontró que estas tres clasificaciones tenían una precisión pronóstica aproximadamente similar en una serie de 2.560 pacientes con GIST resecados que nunca recibieron imatinib adyuvante 39 . Notablemente, independientemente del esquema de clasificación utilizado, los pacientes identificados como riesgo intermedio tuvieron un curso clínico similar al del grupo de bajo riesgo.

mas información:

 

https://colectivogist.wordpress.com/gist-asco-2014-las-ultimas-investigaciones-en-gist/

 

b

¿El imatinib adyuvante prolonga la supervivencia libre de recidiva y la Supervivencia Global? 

Tres ensayos clínicos aleatorios de fase III (ver Tabla 1 ) han examinado el uso de imatinib 400 mg diarios como adyuvante durante 1, 2 y 3 años 46 – 48 ; los tres demostraron que se aumenta  la supervivencia sin recurrencia. 

Tabla 1.

Ensayos clínicos de fase III del tratamiento con imatinib adyuvante.
Duración 3 años de IM adyuvante 2 años de IM adyuvante 1 año de IM adyuvante
Juicio SSGXVIII / AIO EORTC 62024 ACOZOG Z9001
Dosis IM 400 mg / día para 1 versus 3 años 400 mg / día durante 2 años versus
control (sin IM)
400 mg / día durante 1 año versus control
(sin IM)
Duración de la IM MFU = 54 meses MFU = 4,7 años MFU = 19,7 meses
Pacientes n = 400
GIST resecado (R0) con alto riesgo
de recurrencia
N = 908
KIT-positivo
GIST completamente resecado con riesgo intermedio o alto
de recurrencia
KIT positivo después de una resección completa,
T> 3 cm, con
riesgo bajo, intermedio o alto de recurrencia
Variable principal RFS Tiempo hasta resistencia secundaria RFS
Resultados de la eficacia RFS a los 5 años: 65,6% (3 años)
frente a 47,9% (1 año) ( p <0,001)
OS a los 5 años: 92% (3 años)
frente a 81,7% (1 año) (p <0,02) 2d
análisis
RFS a los 3 años: 84% (2 años)
versus 66% (control)
OS a los 5 años: 100% (2 años)
versus 99% (control)
98% para IM versus 83% para placebo
HR 0,35, p <0,0001
No hubo diferencia significativa en el sistema operativo de 1 año
GIST, tumor estromal gastrointestinal; HR, razón de riesgo; IM, imatinib; MFU, seguimiento mediano; OS, supervivencia global; RFS, supervivencia libre de recurrencia
Además, los resultados iniciales y a largo plazo proporcionados por el estudio AIO 47 , 49 demostraron que 3 años de imatinib mejora significativamente la SSR y la SG en comparación con 1 año de terapia.

Según los hallazgos de supervivencia en el estudio AIO, se recomiendan 3 años de tratamiento con imatinib adyuvante para pacientes con GIST con características de alto riesgo. 

A pesar de los hallazgos de supervivencia de la prueba AIO, la duración óptima de la terapia adyuvante sigue siendo desconocida y todavía se está investigando. Hay un ensayo de fase II no aleatorizado de 5 años de tratamiento con imatinib adyuvante que incluyó a 91 pacientes con GIST de alto riesgo y demostró que el imatinib crónico era efectivo en la prevención de recidivas durante el tratamiento para pacientes con mutaciones sensibles; también demostró tasas de RFS y SO de 5 años de 90% y 95%, respectivamente, pero el 49% de los pacientes suspendieron el tratamiento a principios de los 50 años . Por otra parte, dos ensayos aleatorios están en curso en pacientes con GIST de alto riesgo: un estudio escandinavo que compara 5 años 51 con 3 años y un estudio francés comparando 6 años 52 a 3 años de imatinib.

c

¿Se benefician todos los pacientes de imatinib adyuvante?

Un estudio que analizó retrospectivamente los datos del ensayo Z9001 propuso que los pacientes de alto riesgo obtenían una mayor eficacia de la terapia adyuvante (tamaño tumoral> 10 cm y alta tasa mitótica) 46. El uso de imatinib adyuvante no se recomienda para el riesgo bajo y el riesgo muy bajo, pero no hay consenso para el riesgo intermedio 53 . En esta situación, los riesgos y beneficios del tratamiento deben ser compartidos con el paciente. Un estudio clínico aleatorizado de fase II se está llevando a cabo en Francia (estudio GIGIST) comparando imatinib durante 3 años versus vigilancia en pacientes de riesgo intermedio con un índice de grado genómico de alto riesgo 54 .

D

 

¿El imatinib adyuvante afecta el desarrollo de la resistencia al imatinib?

 

Los resultados del ensayo EORTC de fase III 48 que examinaron 2 años de imatinib adyuvante en comparación con la vigilancia, con una mediana de FU de 4,7 años, informaron que el tiempo de inicio de un TKI diferente después de la recurrencia (es decir, supervivencia libre de imatinib, IFFS) sustituto de la resistencia secundaria, fue equivalente en ambos tratamientos brazos (5 años IFFS fue de 87% en el brazo de imatinib frente a 84% en el brazo de control, HR 0,79, p = 0,21) 41 . RFS fue de 84% versus 66% a los 3 años y 69% frente a 63% a los 5 años (log rank p <0,01). El ensayo AIO tampoco demostró diferencias en el tiempo de progresión después de la recuperación de imatinib en pacientes inicialmente tratados con 1 o 3 años de tratamiento con imatinib 47, lo que sugiere que no hay pruebas de que la duración de la terapia previa adyuvante tenga un impacto en el posterior tratamiento con imatinib en gist  avanzado.

e

Imatinib en el entorno neoadyuvante

El imatinib demuestra altas tasas de respuesta en pacientes con GIST metastásico; por lo tanto, el propósito de su uso preoperatorio es en la reducción de volumen tumoral con el fin de facilitar la resección quirúrgica completa o hacer la preservación de órganos más probable en enfermedad inicialmente irresecable o resecable límite. 

 La selección del paciente y la duración de la terapia están a discreción del oncólogo y cirujano médico. El imatinib debe continuar durante 6-9 meses, pero no se extiende más allá de los 12 meses debido al riesgo de resistencia al imatinib y, por lo general, a una menor retracción adicional del tumor 56 , 59 .

f

Avances recientes: nuevos fármacos prometedores

En los últimos 10 años aproximadamente, la investigación ha dado el descubrimiento y una mayor comprensión de los mecanismos biológicos detrás de la supervivencia y proliferación del GIST. Recientemente, un análisis molecular más completo ha demostrado que el GIST de tipo salvaje, sin mutaciones en KIT / PDGFRA es un grupo bastante heterogéneo de diferentes enfermedades más que una única entidad [ 60] .

Entre el 20 y el 40% de todos los GIST de tipo salvaje GIST son SDH-deficiente.

El subgrupo de los GIST restantes de tipo salvaje : aproximadamente 15% poseen una mutación activadora en BRAF o, más raramente, un gen RAS 64 . Además, los GIST de tipo salvaje pueden aparecer en el contexto de la enfermedad neurofibromatosis sindrómica tipo I (NF1), en la que existe una pérdida de función de la proteína NF1 65 . 

Aproximadamente el 5% de todos los GIST carecen de mutaciones funcionalmente relevantes en KIT PDGFR, BRAF, o NF1 sin complejos SDH deficientes (como se muestra manteniendo la expresión de SDHB por inmunohistoquímica); los conductores oncogénicos del GIST “cuádruple negativo” permanecen inciertos y posiblemente más complejos que otras clases más grandes de GIST 60 , 63 . Algunos de estos pueden ser explicados por nuevas fusiones oncogénicas identificadas en NTRK.

Estos últimos 15 años han llevado a la aprobación de tres fármacos (imatinib, sunitinib y regorafenib) para el tratamiento de los GIST avanzados, que han mejorado significativamente la supervivencia. Sin embargo, casi todos los pacientes con GIST metastásico se volverán resistentes a esas terapias. Varios nuevos tratamientos dirigidos están bajo evaluación en ensayos clínicos para GIST resistentes al imatinib, con mayor interés en nuevos inhibidores de múltiples cinasas prometedores tales como ponatinib, BLU-285 y crenolanib.

El ponatinib, un TKI de próxima generación aprobado en leucemia BCR-ABL resistente a imatinib, ha demostrado actividad en líneas celulares derivadas de GIST .Los resultados preliminares de un ensayo de fase II no aleatorizado que evaluó el ponatinib en una dosis de 45 mg / día en pacientes con GIST fuertemente tratados  demostraron una tasa de beneficio clínico  del 55% en pacientes con mutación primaria del exón 11 del KIT , pero también se observaron respuestas con la dosis de 30 mg 67 .

Más recientemente, BLU-285, un nuevo agente de investigación, ha demostrado efctividad en mutaciones secundarias de  KIT / PDGFRA.

BLU-285 es un inhibidor específico de mutación de quinasas con mutaciones en KIT D816V y PDGFRA D842V, en las que la mayoría de los TKI son ineficaces. Parece tener una toxicidad favorable, como lo indican los datos preclínicos, pero esperamos los resultados de los ensayos clínicos 69 . 

El inhibidor oral de las moléculas pequeñas crenolanib exhibe actividad contra FLT3 y los PDGFRs (incluyendo quinasa mutada con D842V) 71 . Se está realizando un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, fase III de crenolanib en sujetos con GIST avanzado o metastásico con mutación D842V en el gen PDGFRA 73 .

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REFERENCIAS 

En el texto original

 

texto integro y original:

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5600003/

 

 

informa

gist-espac3b1a

“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

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