Controlar los EFECTOS secundarios de imatinib mediante la dosificación adecuada y el cumplimiento del tratamiento, atención a estos efectos secundarios poco estudiados: hipofosfatemia y cardiotoxicidad.

 

Autora:

 

Morgan G. Smith, ARNP, FNP-BC
Hematología / Oncología 
de la Universidad de Miami Escuela de Medicina de 
Miami, Florida

 

Para mantener la respuesta a inhibidores de tirosina quinasa, la dosificación adecuada y el cumplimiento del tratamiento son esenciales para su uso a largo plazo. Con la publicación de nuevos informes sobre el uso a largo plazo de imatinib, un conocimiento mejorado ha surgido en relación con la incidencia de eventos adversos y en qué medida estos pueden ser un problema para una gestión eficaz. Este artículo plantea  lo que los médicos se pueden encontrar con respecto a los efectos secundarios asociados con el tratamiento con imatinib. Es la primera parte sobre este tema, en la segunda parte, que publicaremos próximamente, se examinarán las opciones de manejo para reducir el impacto de los efectos secundarios en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) metastásicos.

INTRODUCCIÓN

 

Pocos temas en la atención al paciente de GIST son potencialmente tan importantes como el conocimiento de la incidencia y el manejo de los efectos secundarios asociados al tratamiento con imatinib. La cuestión es importante desde varios puntos de vista, no sólo por lo que implica la necesidad de mantener la duración del tratamiento a fin de que los beneficios de la inhibición de la tirosina quinasa se puedan optimizar. También por que los efectos adversos son importantes desde el punto de vista de las comorbilidades y en qué medida éstos pueden llegar a ser graves o debilitantes, lo que plantea otras cuestiones de gestión que afectan la calidad de vida del paciente.

 

Aunque la mayoría de los informes relativos a la gestión de GIST tienden a centrarse en la resistencia a imatinib como el área que es más problemático, una creciente literatura revela más sobre la incidencia de efectos adversos. Nuevos informes no sólo están delineando más información acerca de la aparición de efectos secundarios, sino que además se están estudiando los mecanismos que subyacen a este tipo de reacciones adversas y lo que podría significar también para su gestión. 

 

Nuevas datos también ponen de relieve otra área sobre la que se conoce menos, pero, no obstante, sigue siendo importante: se trata de la cuestión de si la interrupción de imatinib en pacientes en los que se ha logrado un control de la enfermedad se asocia con un mayor riesgo de progresión rápida en la gran mayoría de los pacientes. Por ejemplo, un informe indicó que tras la interrupción después de 1 año de tratamiento, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 6,1 meses, el 81% de pacientes recayeron en el primer año después de la interrupción del tratamiento. Tampoco está claro si la interrupción de imatinib influye en la duración de la actividad de imatinib después de la reexposición y resistencia secundaria. Aunque esta cuestión no se ha resuelto, eleva la importancia del cumplimiento del tratamiento, porque no sabemos  en qué medida  una interrupción de dicha terapia influye sobre la resistencia al tratamiento.

 

La optimización de la dosis de los inhibidores de la tirosina quinasa, en general, en GIST es fundamental e implica múltiples consideraciones, entre ellas garantizar una respuesta duradera, seguimiento de los niveles del fármaco en sangre para confirmar la dosis adecuada, para decidir si utilizar altas dosis de imatinib o cambiar a sunitinib como segunda línea de tratamiento ante la progresión de la enfermedad y el manejo adecuado de los efectos secundarios.

 

 

Estas cuestiones están surgiendo en los nuevos informes que examinan las consecuencias de la interrupción del tratamiento. Una revisión de la literatura por Zalcberg, por ejemplo, destacó un estudio escandinavo fase 3 y un ensayo europeo, los cuales confirman que el beneficio clínico se asocia con más tiempo (> 1 año) la terapia con imatinib adyuvante. Zalcberg señala que estos resultados se han ampliado: los pacientes en los 3 años de imatinib adyuvante tuvieron una mayor supervivencia libre de recurrencia que los de 1 año de tratamiento (3 años, 86,6% vs 60,1%; los pacientes en los 3 años de imatinib adyuvante tuvieron una mayor supervivencia global a los 5 años (92% vs 81,7%.

Efectos secundarios comunes de tratamiento

 

 

Al igual que con las quimioterapias citotóxicas y otras intervenciones para el cáncer en general, los beneficios del tratamiento con imatinib se acompañan de efectos adversos que deben ser gestionados para facilitar la adherencia de los pacientes a tratamiento. Hay noticias tranquilizadoras de muchos estudios sobre la tolerabilidad al imatinib. En general, imatinib ha sido bien tolerado en los estudios clínicos. Los efectos adversos han sido por lo general de leves a moderados (grado 1 ó 2) y generalmente manejables sin reducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Guilhot informa que los efectos adversos que ocurren con mayor frecuencia son reacciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), edema, calambres musculares y erupción. En los pacientes tratados con imatinib para GIST, anormalidades hematológicas son poco comunes. Berman estudió  la incidencia de alteraciones en los huesos y en el metabolismo mineral en algunos pacientes, Este estudio también explora los mecanismos que podrían explicar por qué imatinib puede inhibir la remodelación ósea, incluso en pacientes con niveles normales de fosfato sérico.

 

El informe que destaca el edema como un posible efecto secundario ha reanimado el índice de sospecha de algunos investigadores. Aunque imatinib es generalmente bien tolerado, hay un informe sobre un hallazgo imprevisto de cardiotoxicidad. El número de pacientes incluidos en el estudio fue pequeño y esto es una limitación del informe de Kerkela , cuyo interés por este efecto adverso se deriva de ensayos clínicos anteriores que documentan la extensión del edema asociado con imatinib. Por ejemplo, los ensayos clínicos han informado de una incidencia relativamente alta de edema periférico (63-66%) alguno de las cuales ha sido clasificado como grave ((4-5%).

 

Disnea ha sido descrita en 12-16% de los individuos tratados y ha sido clasificado como grave en 4.5%, hay interés en el examen de la cuestión de la cardiotoxicidad, según los autores cuyo informe plantea implicaciones para los efectos deletéreos de imatinib y exploran los mecanismos que subyacen a estos hallazgos.

 

 

 

 

 

Factores que influyen en la incidencia de los efectos secundarios

 

 

 

A pesar del consenso de que el imatinib es generalmente bien tolerado, algunos pacientes no toleran la dosis inicial estándar de 400 mg / día. Una parte sustancial de los acontecimientos adversos de imatinib puede estar relacionado con la enfermedad maligna subyacente y enfermedades que pueden ocurrir durante la administración prolongada de imatinib en lugar de la droga en sí. Sin embargo, hay otros factores que pueden influir en las tasas de notificación de eventos adversos, incluyendo:

 

 

• Duración de la administración de imatinib.
• La dosis administrada.
• El nivel plasmático imatinib individual del paciente
• Características de la población de pacientes tratados.
• La precisión de la recopilación de datos de eventos adversos.

 

 

Varios informes arrojan ideas adicionales sobre los detalles de reacciones adversas. Por ejemplo, casi todos los pacientes tratados con imatinib tienen al menos un evento adverso de cualquier grado y entre el 21 y el  43% más de un evento adverso de grado 3 o 4 en  400 mg de dosis diaria. En el laboratorio, los hallazgos anormales más frecuentes incluyen anemia, granulocitopenia, hipofosfatemia, y la elevación de las transaminasas hepáticas. Sin embargo, la toxicidad que conduce a la muerte es considerada rara.

 

 

Como era de esperar, hay una relación lineal entre la dosis de imatinib y la incidencia de eventos adversos; la dosis diaria de 800 mg tiene sustancialmente más efectos secundarios que la dosis diaria de 400 mg. Dos grandes estudios compararon estas dosis iniciales en la enfermedad metastásica. Ellos demostraron que el 16% de los pacientes asignados al azar para recibir imatinib 400 mg al día tuvieron reducciones de dosis y el 38-40% interrumpieron el tratamiento, mientras el 58-60% de los asignados a 800 mg al día tuvieron reducciones de dosis y el 59-64% interrumpieron el tratamiento.

Efectos secundarios de perfil

 

 

Reacciones gastrointestinales

 

 

Las náuseas son el efecto secundario más común del tratamiento con imatinib, ocurre en aproximadamente en el 40-60% de los pacientes con GIST. Generalmente, este efecto secundario es leve (grado 1) y relacionado con la dosis. Aunque no ocurre tan a menudo, la diarrea se produce en algunos pacientes y también está relacionada con la dosis. Guilhot ofrece una posible explicación para este efecto secundario: las células intersticiales de Cajal, que tienen una función de marcapasos en el intestino, expresan altos niveles de KIT, es posible que la diarrea esté relaciona con la inhibición de c-KIT.

 

 

Edema

 

Más del 50% de los pacientes con imatinib desarrollará edema, un efecto secundario común que suele ser superficial y de leve a moderado en gravedad. La retención de líquidos excesiva sólo se ha observado en 1% a 3% de los pacientes tratados con imatinib El edema periférico se ha observado con mayor frecuencia en las piernas; aproximadamente en el 20% de los pacientes en el ensayo de fase 2 de imatinib para GIST experimentó grado 1 o grado 2 de hinchazón de las extremidades inferiores. Como era de esperar, los niveles más altos de exposición al fármaco (medida por la concentración plasmática en estado estacionario) se asociaron con un mayor riesgo de edema. Sin embargo, puede que no sea la exposición a imatinib la unica causa del edema , porque los factores de riesgo de edema también incluyen un historial de enfermedad cardiaca o insuficiencia renal. El edema periorbitario es el tipo más común de inflamación de los tejidos que se ve en los pacientes que recibieron imatinib y tiende a ser más molesto por la mañana.

 

 

Las reacciones cutáneas

 

Aunque sus causas aún no han sido identificadas, reacciones cutáneas se producen en aproximadamente el 31% al 44% de los pacientes tratados con imatinib. Una erupción autolimitada es la reacción más frecuente. La dependencia de la dosis de los eventos adversos sugiere que las reacciones cutáneas son causadas por cambios que produce  la tirosina quinasa en los mecanismos inmunologicos de señalización. La erupción más común se caracteriza por lesiones de apariencia macropapular en los antebrazos, el tronco, y de vez en cuando, la cara.

 

 

Calambres musculares / mialgia

 

Al igual que con otros efectos secundarios que se producen con frecuencia, el dolor muscular suele ser de leve a moderado. Las molestias musculoesqueléticas más comunes, como dolor, calambres musculares, mialgia y artralgia, afectan a alrededor del 25% al 50% de los pacientes. Los calambres musculares por lo general ocurren en las manos, los pies, las pantorrillas y los muslos y no tienden a cambiar con el tiempo con respecto al patrón, la frecuencia y la severidad.

 

 

Elevaciones de las  transaminasas del hígado

 

Hay evidencia de posible toxicidad hepática asociada con la administración de imatinib. La transaminitis leve es la manifestación más común. La incidencia de anormalidades de grado 3 o 4 en la función hepática son relativamente bajas y ocurren en sólo en el 3% de los pacientes. Los niveles de transaminasas elevadas en los pacientes afectados por lo general aparece durante los primeros 2-3 meses de tratamiento con imatinib y generalmente se resuelven en el plazo de 14-21 días de interrupción del tratamiento.

 

 

Alteración del metabolismo óseo y mineral con imatinib: HIPOFOSFATEMIA

 

 

Los estudios de  Berman informaron de hipofosfatemia  asociada con el metabolismo óseo y mineral, desarrollada en algunos pacientes que toman imatinib. Identificaron los niveles bajos de fosfato séricos en 16 pacientes y en 8 pacientes con niveles normales, todos los cuales estaban tomando imatinib.

 

Los pacientes en el grupo de bajo fosfato (mediana de los niveles de fosfato en suero, 2,0 mg por decilitro) tenían niveles elevados de la hormona paratiroidea y bajos los niveles normales de calcio sérico, eran más jóvenes y estaban recibiendo una dosis más alta de imatinib que los pacientes del grupo normal de fosfato (nivel medio, 3,2 mg por decilitro). Ambos grupos tuvieron altos niveles de fosfato en la excreción de orina y disminución marcada de los niveles séricos de osteocalcina y N-telopéptido de colágeno. Aunque Berman estudió a un número pequeño de pacientes con niveles normales de fosfato, parece que muchos de estos pacientes también tuvieron cambios similares en el recambio óseo. Esto sugiere que imatinib puede afectar el hueso a pesar de la presencia de niveles normales de fosfato en suero. Los autores advierten que la hipofosfatemia puede desarrollarse rápidamente ya que dos pacientes tenían niveles de fosfato séricos bajos dentro de las 2 semanas de iniciar la terapia con imatinib.

 

El análisis por Berman sugiere además que los marcadores séricos del metabolismo óseo indican que la droga puede afectar a la actividad de las células del hueso directamente.  Los autores sugieren una posible explicación para las anormalidades en el metabolismo óseo y mineral y es que imatinib, por inhibición del receptor de PDGF, afecta a la formación y resorción del hueso. La propuesta de un modelo en el que el imatinib puede desencadenar una serie de acontecimientos que conducen a la hipofosfatemia, Berman propone que el imatinib puede interferir con la función de los osteoclastos directamente al inhibir un receptor de PDGF sobre los osteoclastos. También puede interferir con dicha función indirectamente mediante la inhibición de otro receptor de PDGF sobre los osteoblastos. Los autores se preguntan, pero no responden a la pregunta de si las anomalías en el metabolismo óseo podría ser una característica común a lasTKIs que inhiben el receptor de PDGF.

 

Aunque las explicaciones propuestas para la hipofosfatemia relacionada con el uso de imatinib son todavía preliminares y un tanto especulativas, apuntan hacia la necesidad de estudios adicionales para determinar si se debe recomendar la vigilancia rutinaria de fosfato sérico y vitamina D durante el tratamiento con imatinib. La hipofosfatemia crónica no tratada puede dar lugar a deterioro de la mineralización ósea, raquitismo y osteomalacia.

La cardiotoxicidad

 

 

 

El tema de la cardiotoxicidad asociada con imatinib en gran medida ha sido inexplorada en los ensayos clínicos, pero, se ha observado en algunos pacientes. En su informe, Kerkela sugieren que muchas personas que han sido sometidas a tratamiento con imatinib han desarrollado disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva incluso franca sin antecedentes de enfermedades del corazón. La preocupación parece centrarse en si uno de los objetivos de imatinib, posiblemente el receptor de PDGF, o c-kit puede tener una función de supervivencia en los cardiomiocitos. En su informe participaron 10 pacientes que se presentaron con ICC grave sin una causa obvia y que recibían imatinib. Los resultados de su estudio, basado en micrografías electrónicas de transmisión de humanos y ratones, sugiere lo siguiente:

 

• Alteraciones mitocondriales y la acumulación de espirales de membrana en ambas vacuolas y el Sarco (endo) retículo plasmático, sugestivos de una miopatía tóxica.
• Los cardiomiocitos en cultivo muestran activación del retículo endoplasmático (ER), la respuesta al estrés.
• El colapso del potencial de membrana mitocondrial, la liberación de citocromo citosol.
• Reducción en el contenido de ATP celular y la muerte celular.

Los cambios estructurales descritos en este estudio se observaron con dosis relativamente bajas de imatinib (50 mg / kg / d), sustancialmente más bajos que el uso habitual en la práctica clínica. Era evidente en los ratones que cuando se usó dosis de 200 mg / d, mucho más cerca del 400 mg / d administrada normalmente, la disfunción contráctil significativa se desarrolla dentro de 4 semanas. La magnitud del riesgo en humanos está aún por determinar pero Kerkela sugiere que los individuos que están en imatinib deben ser seguidos de cerca por los síntomas y / o signos de disfunción ventricular izquierda.

 

Factores pronósticos de Toxicidad

 

 

  
Un estudio Europeo identificó factores pronósticos para la toxicidad del tratamiento con imatinib, dados los resultados de 942 pacientes con GIST asignados al azar a recibir imatinib a dosis diferentes. La correlación entre los efectos tóxicos que se producen de un Criterio de Toxicidad Común (CTC) de grado 2 o más (no hematológica) o de grado 3 o 4 (hematológicos) y dosis de imatinib, la edad, el sexo, el estado funcional, sitio original de la enfermedad, localización y tamaño de las lesiones al ingresar al estudio, se investigaron parámetros hematológicos de referencia y parámetros biológicos. La anemia se correlaciona con el nivel de hemoglobina inicial de la dosis y la neutropenia con recuento de neutrófilos de línea de base y el nivel de hemoglobina. El riesgo de toxicidades no hematológicas fue dosis dependiente y mayor en las mujeres (edema, náuseas, diarrea), y en pacientes de edad avanzada (edema, fatiga erupción), el estado de los malos resultados (fatiga y náuseas), quimioterapia previa (fatiga), tumor de origen identificado gastrointestinal (diarrea) y las lesiones pequeñas (erupción). 

 

Conclusión

 

Aunque la mayoría de los efectos secundarios asociados con imatinib son manejables, transitorios y autolimitados, un saludable índice de sospecha de un posible efecto adverso es un principio importante en la gestión, ya que sin el cumplimiento de la prestación óptima de esta TKI (imatinib) no se puede lograr un tratamiento interrumpido. Un amplio espectro de efectos secundarios comunes, incluidas las quejas gastrointestinales, edema, y problemas musculares, se han informado ampliamente. Sin embargo, el reconocimiento de algunas reacciones adversas imprevistas, incluyendo hipofosfatemia y potencial cardiotoxicidad, merecen atención debido a las condiciones potencialmente perjudiciales y debilitantes que podrían desarrollarse. La incidencia de estos efectos adversos y sus implicaciones para la vigilancia en pacientes seleccionados es un foco cada vez mayor de estudios recientes sobre el uso prolongado de imatinib y los esfuerzos para lograr un tratamiento más prolongado.

 

texto integro y original:  

http://thegistcancerjournal.org/smith/

mas información sobre la cardiotoxicidad de los TKI( inhibidores de la tirosina kinasa) -givec,sutent, stivarga, etc,:

https://colectivogist.wordpress.com/2013/06/10/cardiotoxicidad-debida-a-quimioterapia-y-terapias-diana/

Lo que necesita saber sobre: Insuficiencia cardiaca

pincha en el enlace:

https://www.infermeravirtual.com/esp/problemas_de_salud/enfermedades_transtornos/insuficiencia_cardiaca#diureticos

La profesora en nutrición Bere Carbajal, de la fundación Gist México,  nos facilita un documento sobre los efectos secundarios de los TKI:

pincha en el enlace:    

 Manejo de efectos secundarios( pdf)

informa