Archivo | noviembre, 2014

Neurofibromatosis tipo 1: de von Reckinghausen a las rasopatías

22 Nov

Hipertrofia del primer dedo debido a un neurofibroma
Si eres de los que te explicaron de estudiante la neurofibromatosis como  enfermedad de von Reckinghausen, te interesa este post, porque en los últimos años esta enfermedad rara (pero no tanto) se engloba en un grupo de enfermedades denominado bajo el nombre de rasopatías. ¿Esto ya no te suena tanto? Pues a seguir leyendo.
Resumiendo mucho (si tenéis interés os recomiendo la lectura de este artículo de la Dra. Hernández-Martín) podemos empezar diciendo que los llamados genes RAStienen un papel esencial en la vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica (MAPK), una cascada metabólica que se encarga de regular la proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular. Cada uno de los genes que codifican las proteínas de la vía RAS/MAPK se localiza en un cromosoma distinto y codifica una proteína diferente, y por tanto, sus alteraciones van a provocar enfermedades bien distintas, como el síndrome de Noonan, el síndrome cardio-facio-cutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Legius, el síndrome LEOPARD, el síndrome de malformación capilar- malformación arteriovenosa, el síndrome linfoproliferativo autoinmune y la fibromatosis gingival tipo 1.A decir verdad, la vías RAS/ MAPK fue inicialmente estudiada en el contexto de la oncogénesis, ya que esta vía se encuentra alterada en el 20-30% de los cánceres somáticos. Pero así como las mutaciones somáticas de la vía RAS tienen un potencial de malignidad muy elevado, las mutaciones en la línea germinal provocan anomalías en el desarrollo del individuo que, aunque dependen del gen afectado, se superponen clínicamente, compartiendo diferentes características clínicas y, en algunos casos, predisposición al cáncer.

Vía metabólica RAS y principales síndromes genéticos asociados a su alteración (tomado de ActasDS)
Aunque la relación geno-fenotípica no está bien establecida, algunos autores proponen dividir estos síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos en tres grupos, según el nivel de afectación de la vía metabólica, a saber: a) alteraciones de la parte superior de la vía (upstream), es decir, PTPN11, SOS1 y neurofibromina, con un fenotipo tipo Noonan; b) síndromes causados por la afectación del gen KRAS y los genes de la zona inferior de la cascada (downstream), con afectación predominante de las funciones cognitivas y tegumento cutáneo; y c) síndromes causados por las mutaciones en el gen HRAS, con el síndrome de Costello como principal exponente.Las manifestaciones cutáneas no son específicas de cada síndrome, y pueden dividirse en lesiones pigmentadas (máculas café con leche, léntigos, lesiones melanocíticas), lesiones ectodérmicas (ictiosis, hiperqueratosis folicular, alteraciones del pelo) y lesiones hiperplásicas (piel redundante o crecimientos papilomatosos).

Pero vamos a centrarnos en la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una de esas rasopatías, ahora que ya sabemos que no es todo tan simple como nos explicaron en la facultad. La NF1 (OMIM 162200) es un trastorno neurocutáneo de herenciaautosómica dominante, aunque el 50% de los casos aparecen de novo. Se debe a una alteración del gen de la neurofibromina, con 61 exones, que está localizado en elcromosoma 17q11.2 y que posee el récord de tener el índice de mutaciones espontáneas más elevado de todo nuestro genoma. La disminución de neurofibromina  (que ejerce un efecto regulador negativo en la vía RAS/MAPK) se traduce en un incremento de actividad de toda esa vía. Salvo excepciones, no existe correlación geno-fenotípica, y la expresividad de las manifestaciones clínicas en esta enfermedad es extremadamente variable, incluso en la misma familia, y además es edad-dependiente.

En 1987 el NIH (Instituto de Salud de EE. UU.) definió los criterios en los que se basa el diagnóstico de la NF1 (revisados en 1997), teniendo que cumplirse al menos 2 de los siguientes 7 criterios para llegar al diagnóstico de NF1:

  • 6 o más manchas café con leche de > 5mm (prepuberal) o > 15 mm (pospuberal).
  • 2 o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme.
  • Pecas axilares o inguinales (signo de Crowe).
  • Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
  • Glioma del nervio óptico.
  • Una lesión ósea característica, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical ósea de los huesos largos con o sin pseudoartrosis.
  • Un familiar de primer grado (hijo, hermano, padre o madre) con los criterios anteriores.

 

Vale la pena remarcar que estos criterios son muy sensibles y específicos en adultos, pero la cosa cambia en niños menores de 8 años. Además, no tienen en cuenta otras manifestaciones, como la dificultad de aprendizaje, los tumores malignos de la vaina nerviosa o la macrocefalia. Un estudio retrospectivo sobre 1.900 casos en el año 2000 demostró que casi el 50% de los casos esporádicos de NF1 no cumplían criterios diagnósticos antes del año de vida, mientras que a los 8 años sí los cumplían el 97%, y el 100% a los 20 años de edad. Vamos, que muchas de las manifestaciones van apareciendo con el paso del tiempo.

Nódulos de Lisch (National Eye Institute). Wikimedia Commons
Las manchas café con leche suelen ser la manifestación más precoz, presentes en el primer año de vida en el 99% de los pacientes, y suelen aumentar en número durante la infancia. Ojo porque la presencia de estas manchas puede ser normal en personas sanas sin NF, aunque de manera aislada. En general tienden a aclararse con los años, respetando palmas, plantas y cuero cabelludo, y no suelen causar ningún problema. Las pecas axilares o inguinales (el llamado signo de Crowe) aparecen entre el tercer y quinto año de vida y se consideran un hallazgo muy específico, casi patognomónico. Los neurofibromas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero más tardíamente, después de la pubertad, y son la causa más importante de morbilidad por su tamaño o visibilidad. Un subtipo especial lo constituye el neurofibroma plexiforme superficial, que suele ser congénito con hiperpigmentación y a veces, hipertricosis.
Otros hallazgos cutáneos no tan característicos pero a tener en cuenta en la NF1 incluyen el xantogranuloma juvenil, tumor glómico, melanoma, nevus anémico, hiperpigmentación generalizada y prurito.Existe una forma de NF1 en mosaico llamada NF segmentaria, con afectación localizada y ausencia de antecedentes familiares, aunque con posibilidad de transmisión si existe un mosaicismo gonadal.

Es importante recordar que todos los pacientes con NF1 tienen una mayor predisposición al desarrollo de neoplasias, ya sean benignas (neurofibromas o tumores glómicos) o malignas. Entre 8-12% de estos pacientes van a desarrollar un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, generalmente de la zona de un neurofibroma plexiforme. La presencia de dolor o crecimiento acelerado constituyen signos de alarma. Además hay una mayor incidencia de sarcomas, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, tumores gastrointestinales GIST, feocromocitomas y cáncer de mama. Finalmente, los niños con NF1 tienen un riesgo entre 200 y 500 veces mayor al de la población general de sufrir una leucemia mielomonocítica juvenil (lo que no quiere decir que haya que adoptar medidas rutinarias de exámenes complementarios, pero sí estar atentos).

Dicho esto, hay que decir que el 50% de los pacientes afectos presentarán una forma leve de la enfermedad, y 1/3 desarrollarán complicaciones potencialmente graves. Entre un 30-60% de los pacientes manifiestan trastornos del aprendizaje, y en un 4-8% el CI es < 70. En un 2% pueden presentar hipertensión arterial por estenosis de la arteria renal. Otras posibles complicaciones son ortopédicas (escoliosis, arqueamiento de huesos largos), oftalmológicas (glioma óptico en el 15%), endocrinológicas (talla corta, feocromocitoma), etc.

El seguimiento de estos pacientes tiene como objetivo detectar precozmente las posibles complicaciones, y es multidiciplinar:

  • Valoración de la piel para detectar nuevas lesiones.
  • Control de la tensión arterial.
  • Valoración del desarrollo psicomotor.
  • Evaluación oftalmológica anual.
  • Valoración de anomalías esqueléticas.
  • Informar de los recursos existentes. En España existen dos asociaciones de neurofibromatosis, una en Madrid y otra en Barcelona, y también es útil el portar de enfermedades raras Orphanet.

Podéis comprobar las revisiones periódicas y exploraciones recomendadas en los protocolos de la Asociación Española de Pediatría. A día de hoy no se recomiendan de rutina las técnicas de imagen de tórax ni abdomen, así como la RMN cerebral, salvo en caso de sintomatología sugestiva de complicaciones.
Finalmente, destacar la importancia del consejo genético, en una enfermedad que no tiene tratamiento específico, pero de eso podemos hablar otro día.

Damián cumplía criterios de NF: manchas café con leche, neurofibromas plexiformes (en el dedo y abdomen), signo de Crowe y nódulos de Lisch. De momento, no ha presentado otras complicaciones, aunque lo vemos cada año en la consulta, así como en oftalmología y su médico de familia.

rrr
mas información sobre NEUROFIBROMATOSIS tipo I y GIST:
http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/Neurofibromatosis.htm
fuente
http://www.dermapixel.com/
colectivogist

Actualización de nuestros efectos secundarios con sutent

17 Nov

 

 

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ACTUALIZAMOS LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE SUTENT de Carolina, Maribel y Juan

 

 

en esta sección podéis ver lo que comentamos en otras ocasiones:

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/sutent-experiencias-de-uso/

 

 

perro

 

carolina

 

 

 

Yo llevo 18 meses con 50mg de sutent en discontinuo (3 semanas de tratamiento y 2 de descanso) pero cada vez los efectos secundarios son más agresivos, sobre todo la fatiga que me impide hacer vida normal los 12-10 días de tratamiento 50mg. Han aumentado tambien las nauseas y vómitos. En los próximos 15 días tengo TAC y revisión; le comentaré a mi oncóloga la opción de dividir la dosis de 50mg.

 

 Carolina

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La última vez que escribí estaba en 37,5mg de sutent en continuo y bajaba a 25mg cuando los efectos secundarios eran insoportables.

Así he estado controlando mis tumores desde hace 3 años. 

Como la cosa iba bien, mi oncólogo me propuso descansar una temporada, 3 meses, y así lo hice. En el TAC de control, mis tumores crecieron bastante, y he tenido que volver a la dosis inicial del tratamiento de 50mg en discontinuo. Si los tumores se vuelven a reducir, volveré a la dosis de 37,5mg.

Mis efectos secundarios varían según el ciclo.

Ahora al igual que Carolina, tengo muchas nauseas. 

¿ Como las combato?

Tomo sutent por la mañana , antes de desayunar junto con un protector de estomago “pariet”, y descanso en la cama hasta que se pasan las nauseas, a veces estoy 2 horas.

Me levanto y desayuno.

Alguna vez he devuelto el desayuno, pero el oncologo me ha dicho que si se devuelve después de 2 horas de haber tomado sutent, sutent ya ha sido absorbido.

Si las nauseas son muy fuertes tomo “primperan”, pero no mas de 2 0 3 días, porque mi oncólogo dice que no es bueno tomar”primperan”  mas días. 

Ahora tengo bien los pies, lo que peor tengo son las manos.

Tanto los pies como las manos, las hidrato mucho con crema con poca urea, en otras informaciones he puesto que cremas uso.

El cuerpo le hidrato con “nivea” de la caja azul.

Controlo a diario mi tensión, cuando la máxima sube a 14-15 ó la mínima llega a 8-9 tomo  40 mg de “Openvas Plus 20 Mg/25 Mg Comprimidos”, 

Openvas solo lo tomo cuando sube la tensión y dejo de tomarlo cuando se normaliza.

Otro efecto secundario que me ha aparecido es la perdida de voz durante el ciclo. Luego la recupero

 

Un abrazo

 Juan Fonseca

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La ultima vez que escribí estaba en 37,5mg de sutent en continuo, mis efectos secundarios eran tan terribles, que tuve que bajar la dosis a 25mg de sutent en continuo.

Mis efectos secundarios han mejorado muchísimo, he cogido peso, puedo caminar bastante y lo mas importante, mis tumores estan controlados, ya veremos el próximo PET.

Mis mayores efectos secundarios ahora es una gran sequedad en la boca, lo combato bebiendo mucha agua.

La diarrea ha disminuido. 

Tengo algún problema de riñon, hay que beber mucha agua.

También tengo algún mareo.

 

Un abrazo

Maribel Honrado

Plencia-Bilbao

Gist exogástrico desde el año 2001
7 operaciones
glivec 400mg 5,5 años
glivec 800 mg 2,5 años
sutent 37,5 en continuo desde el 2013 
sutent 25 mg en continuo

 

 

 

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Régimen de dosis fraccionada de sunitinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal: un estudio de eficacia farmacocinética y tratamiento.

15 Nov

 

 

 

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Chen YY 1 , Yeh CN 2 , Cheng CT 2 , Wu CE 3 , Chiang KC 4 , Chen TW 2 , Wang CC 5 , Chen JS 3 , Yeh TS 1 .

RESUMEN

Sunitinib ha demostrado beneficio en pacientes  resistentes a imatinib con tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Sin embargo, sus ventajas estan un tanto disminuidas debido a las toxicidades asociadas. Este estudio está planificado para comprobar  la eficacia y la seguridad de régimen de dosis fraccionada de sunitinib en un estudio de farmacocinética .

MATERIALES Y MÉTODOS:

Entre 2001 y marzo de 2013, un total de 214 pacientes con GIST metastásico fueron atendido en Chang Gung Memorial Hospital. Entre ellos, 55 (11,6%) de los pacientes que recibieron sunitinib fueron investigados. A un grupo de pacientes se administró con la dosis estándar de sunitinib una vez al día (grupo de dosis estándar) y al otro grupo se administró con la dosis estándar total diaria de sunitinib en dosis fraccionadas (grupo de dosis fraccionada).

RESULTADOS:

Treinta y dos pacientes de sexo masculino y 23 mujeres con una edad media de 55 años de edad recibieron sunitinib. La mediana de la duración de la administración de sunitinib fue de 9,2 meses. El beneficio clínico fue del 65,2%. El nivel en sangre máxima media de sunitinib en pacientes con dosis fraccionadas fue significativamente menor que en los pacientes con dosis de una vez al día (83,4 vs 50,1 ng / ml, P = 0,01).Las tasas de efectos adversos del síndrome mano-pie, mucositis, y la piel de color amarillo se redujo significativamente por las dosis fraccionadas de sunitinib. Sin embargo, la supervivencia libre de progresión y global no difirió entre los pacientes con diferentes regímenes de tratamiento.

CONCLUSIÓN:

El régimen de dosis fraccionada de sunitinib parece ser un tratamiento seguro y eficaz para los pacientes con GIST resistentes a IM / intolerante. Disminuyó significativamente la toxicidad de este régimen que podría explicarse por el significativamente menor nivel en sangre del pico sunitinib.Sin embargo, la eficacia del tratamiento no se reduce por este régimen.

PMID:25389456[PubMed]
PMCID:PMC4225693

 

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TEXTO INTEGRO:

 

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4225693/

 

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

POSTERS INFORMATIVOS relacionados con GIST

3 Nov

 

GIST Imágenes

 

 

GIST Soporte Internacional – Posters

 

 

La asociación de pacientes: http://www.gistsupport.org/ nos facilita una colección de posters informativos, en inglés, sobre distintos aspectos relacionados con GIST:

 

La inhibición dual de linaje ETV1 y KIT interrumpe el circuito de alimentación hacia adelante ETV1-KIT y potencia Imatinib efecto antitumoral en GIST

Ver cartel (.pdf)

Efecto de las  mutaciones secundarias de KIT sobre el crecimiento de las células GIST en ausencia de presión selectiva por imatinib en modelos isogénicas de la resistencia a imatinib

Ver cartel (.pdf)

Tratamiento de segunda línea en el exón 11 mutado Síntesis del paciente: Imatinib Dosis escalada O Sunitinib? Análisis retrospectivo de una experiencia multi-institucional

Ver cartel (.pdf)

La distrofina es un supresor de tumores en cánceres Humanos Myogenicos

Ver cartel (.pdf)

Ponatinib, un inhibidor de pan-BCR-ABL, inhibe de forma potente activador clave y los mutantes de KIT resistentes a fármacos que se encuentra en GIST

Ver cartel (.pdf)

Asociación del polimorfismo ABCG2 con eficacia clínica de imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

Ver cartel (.pdf)

La correlación de la respuesta de PET / CT y CT RECIST en GIST pacientes con PDGFRA D842V Mutaciones Genéticas tratados con Crenolanib

Ver cartel (.pdf)

Una visión general sobre la biología molecular del KIT / PDGFRA tipo salvaje (WT) los tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

Ver cartel (.pdf)

Una visión general del estudio GRID:
una perspectiva clínica sobre el uso de STIVARGA® (regorafenib)

Ver cartel (.pdf)

Información general de las modificaciones de dosis con STIVARGA® (regorafenib)
en el Estudio de GRID

Ver cartel (.pdf)

Perfiles de Metabolómica de tumor estromal gastrointestinal (GIST) en muestras de tejido humano y xenoinjertos

Ver cartel (.pdf)

Análisis de biomarcadores de proteínas de suero y ADN circulante del tumor para la actividad de dovitinib en pacientes con  tumores del estroma gastrointestinal  (GIST) tratados con inhibidor de la tirosina quinasa (TKI)

Ver cartel (.pdf)

Continúa Sunitinib tratamiento después de la enfermedad progresiva en una versión de prueba por todo el mundo El tratamiento de uso
de pacientes con tumor del estroma gastrointestinal

Ver cartel (.pdf)

 

 

fuente

 

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