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Los gist menos frecuentes, pero que también existen: Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal(GIST)

7 May

 

 

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 Desde colectivo gist , conocedores de la existencia en nuestro colectivo de pacientes con “gist menos frecuentes, mas raros” publicamos un resumen actualizado sobre estos otros “gist menos frecuentes”,pero no por ello, inexistentes. 

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Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal

autores
  1. Priya Gopie1, * , 
  2. Lin Mei1, * , 
  3. Anthony C Faber2 , 
  4. Steven R Grossman1 ,
  5. Steven C Smith3 y 
  6. Sosipatros A Boikos
+Afiliaciones de Autor
1.              Massey Cancer Center ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 2.              Phillips Institute for Oral Health Research ,VCU School of Dentistry y Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 3.              departamentos de patología y cirugía ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU

 

Abstracto

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, que se cree derivan del crecimiento neoplásico de las células intersticiales de Cajal. Basándose en los avances recientes en el reconocimiento, la clasificación y el diagnóstico, en las últimas dos décadas se ha observado un cambio de paradigma con diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. Las mutaciones KIT y PDGFRA representan el 85-90% de la carcinogénesis de GIST. Sin embargo, el restante 10-15% de los GIST, que hasta hace poco fueron llamados  GIST de tipo salvaje, se ha encontrado que tienen una de las varias mutaciones , incluidos los genes SDHA, B, C, D, BRAF y NF1. Aunque la mayoría de estos GIST son esporádicos, se ha informado de familias con altas tasas de incidencia de GIST y otras manifestaciones clínicas asociadas albergan mutaciones en la línea germinal en las subunidades KITPDGFRA, SDH y NF1. El objetivo de este articulo es describir las mutaciones, las manifestaciones clínicas y las implicaciones terapéuticas de los GIST sindrómicos y hereditarios a la luz de los estudios recientes sobre su rango clínico patológico y su patogénesis.

 

 

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Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del sistema gastrointestinal (GI) con más de 5000 casos nuevos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos, (600-800 en España). La mediana de edad es de 60 años en la mayoría de los estudios.; el estómago es el sitio primario más frecuente, con (~ 55%), seguido del intestino delgado (~ 30%) y el recto (~ 5%). En raras ocasiones, los GIST surgen en otras ubicaciones del sistema gastrointestinal (GI) o aparecen clínicamente como tumores primarios en otras vísceras.

Históricamente, el músculo liso se consideraba el tejido de origen de los GIST, dada la histomorfología predominante de células fusiformes y la expresión frecuente de marcadores de células musculares lisas. A finales de la década de 1990, un hallazgo clave en los GIST fue el descubrimiento de su similitud con las células intersticiales de Cajal, células estromales especializadas que sirven como marcapasos para el tracto gastrointestinal (GI). La proteína c-KIT (también conocida como CD117), que se expresa comúnmente tanto en células intersticiales de Cajal como en los GIST, es un factor crucial del crecimiento tumoral. La mutación de ganancia de función KIT está bien establecida como el impulsor molecular de la mayoría de los GIST, mientras que la expresión de la proteína c-KIT proporciona un marcador de diagnóstico de atención estándar. Además de las mutaciones KIT, se ha encontrado que los GIST albergan mutaciones en otros genes, incluyendo el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa (PDGFRA), subunidades del complejo succinato deshidrogenasa ( SDHx ), neurofibromina 1 ( NF1 ), protooncogén B-raf ( BRAF ) y, más recientemente, cambios epigenéticos ‘epimutación’ de SDHC. Hasta ahora se sabe que un subconjunto aún más pequeño de GIST hasta ahora no clasificados alberga mutaciones aún más raras, como PI3K3CACBL KRAS.

 

 

La mayoría de los GIST son esporádicos, pero en aproximadamente el 5% de los pacientes, los GIST son parte de uno de varios síndromes familiares. Estos síndromes incluyen el síndrome de Carney-Stratakis (CSS), la tríada de Carney, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de GIST familiar primario

 

 Estos GIST hereditarios raros, son el tema de este artículo. Desde el punto de vista de la organización, en este articulo, la discusión de los síndromes de GIST se organizará a lo largo de las dos clases moleculares generales de GIST antes mencionadas (SDH-NO deficiente y SDH-deficiente). 

 

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GIST familiares NO deficiente en SDH (mutaciones en KITPDGFRA o NF1)

1.- GISTs sindrómicos modificados por KIT

 

El descubrimiento histórico de mutaciones activadoras de c-KIT en GIST se informó en 1998.Ahora está bien establecido que el 75% de los GIST albergan mutaciones KIT, y los hallazgos farmacológicos posteriores han demostrado que es un objetivo terapéutico clínicamente importante. KIT codifica la tirosina quinasa receptora c-KIT, un receptor de tirosina cinasa tipo III, que es el receptor del factor de células madre (SCF). . La comprensión contemporánea de la patogenia molecular de los GIST subraya que la mutación KIT y sus vías de señalización dependientes son el sello distintivo de los GIST y distintos de otros tipos de sarcomas.

Más allá de los GIST esporádicos mucho más comunes con la mutación somática de KIT, estudios recientes han establecido que los casos GIST familiares poco frecuentes están relacionados con mutaciones heredables de la línea germinal de KIT. De hecho, hasta la fecha se han encontrado más de 31 familias y 6 individuos con mutaciones en la línea germinal en KIT , con mayor frecuencia en el exón 11 pero también en los exones 8, 9, 13 y 17.En consonancia con su función oncogénica, el patrón de herencia en estas familias es autosómico dominante, y la edad más reciente de diagnóstico de GIST es de 15 años, con una edad media de 40-50.Estas familias a menudo tienen otras manifestaciones clínicas, que incluyen acalasia, melanoma, múltiples lentigos, hiperpigmentación perioral y perineal y urticaria pigmentosa. Los GIST en estos pacientes tienden a tener histología de células fusiformes y se pueden ver en cualquier parte del tracto GI, incluidos el esófago, el estómago y el intestino delgadoLos GIST mutados en KIT (ya sean somáticos o germinales) tienden a no metastatizar a los ganglios linfáticos. No hay diferencias importantes en comparación con los GIST esporádicos KIT mutados en términos de tratamientos médicos y quirúrgicos, ni un claro predominio femenino.

En los GIST mutados en KIT (somáticos), imatinib es el tratamiento estándar.

En los GIST mutados con KIT familiar (germinales), la respuesta al imatinib puede ser variable, en función del genotipo tumoral específico.

2.- GISTs sindrómicos modificados por PDGFRA

 

De los GIST esporádicos que no albergan mutaciones KIT somáticas, PDGFRA es la mutación oncogénica más común. PDGFRA es un receptor de tirosina cinasa tipo III, un homólogo cercano de c-KIT. La mutación de PDGFRA induce la activación de la quinasa constitutiva e interactúa con c-KIT. De acuerdo con su superposición funcional, estas mutaciones son mutuamente excluyentes en GIST Muy similar a la observación antes mencionada de familias con la mutación KIT de la línea germinal y la predisposición a los GIST, recientemente se ha identificado una contraparte familiar rara de los GIST mutantes esporádicos de PDGFRA.Se han descrito tres familias y un individuo que albergan mutaciones de PDGFRA en la línea germinal ; las manifestaciones clínicas en estas familias son variables, incluyendo lipomas, tumores fibrosos en el tracto GI y manos grandes. En general, las mutaciones de PDGFRA en GIST se agrupan en los exones 12 (dominio regulador de yuxtamembrana), 14 (dominios de tirosina quinasa-región de unión a ATP) y 18 (lazo de activación). Curiosamente, los GIST mutantes de PDGFRA tienen principalmente histología epitelioide; surgen principalmente en el estómago. Por lo general, los pacientes con GIST mutados con PDGFRA tienden a no tener metástasis en los ganglios linfáticos. Específicamente en los GIST sintomáticos mutantes de PDGFRA, hay un fuerte predominio. En contraste con el hallazgo en parentescos afectados por la mutación germinal KIT , los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA nunca tienen hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal, en lugar de tener solo hiperplasia focal.

Más allá del raro escenario de los GIST hereditarios relacionados con la mutación de PDGFRA, en los GIST modificados con PDGFRA en general, el tipo de mutación se asocia con importantes resultados clínicos y terapéuticos. Las mutaciones en los exones 12, 14 y 18 muestran una respuesta variable a imatinib, sunitib y regorafenib. La mayoría de las mutaciones de PDGFRA se identificaron en el exón 18, que se cree que estabiliza el ciclo de activación de la quinasa.La mutación única más frecuente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T que causa la sustitución de aminoácidos D824V, ocurre en el 70% de todas las mutaciones de PDGFRA y en el 5% de los GIST metastáticos. Se considera la mutación más común que transmite resistencia primaria al imatinib y la mediana de supervivencia es de solo 12,8 meses en comparación con 48-60 meses en promedio para los GIST tratados con imatinib. Debido a esta resistencia primaria a imatinib o sunitinib, se han utilizado enfoques alternativos, como dasatinib o crenolanib, y se cree que tienen una mayor actividad. Afortunadamente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T , a pesar de ser la mutación de PDGFRA más común en GIST esporádicos, nunca se ha informado en los mutantes de la línea germinal.

3.-Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

NF-1 es un síndrome tumoral autosómico dominante que es causado por la mutación del gen NF1 localizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por manchas de café con leche, neurofibromas, feocromocitoma y en algunos casos, GIST. La NF-1 es relativamente común, con una prevalencia de 1: 4-5000, y tiene penetrancia completa pero expresión variable en términos de sus amplias manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 7% de los pacientes desarrollan un GIST durante su vida . La edad media del diagnóstico de GIST en pacientes con NF-1 es 49 años. Los GIST relacionados con NF-1 se localizan en el intestino delgado, a menudo son multifocales, tienen una morfología de células fusiformes y a menudo presentan antecedentes de hiperplasia de células de Cajal. Los pacientes con NF-1 también pueden tener otros tumores del GI, como los tumores neuroendocrinos (incluidos los somatostatinomas). Los GISTs sindrómicos NF-1 son usualmente pequeños con una baja tasa mitótica y generalmente un buen pronóstico, aunque 15-20% de los GIST relacionados con NF-1 pueden ser agresivos. No hay un claro predominio femenino en estos pacientes. Desde un punto de vista terapéutico, los GIST relacionados con NF-1 no han respondido bien al imatinib. Si bien no se informó la eficacia de imatinib, hay un informe de una respuesta a sunitinib. Actualmente, hay un ensayo en curso en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Diseñado para atacar los GIST relacionados con NF-1 a través de la inhibición de MEK (Nbib3109301).

El pronóstico de los GIST asociados a NF-1 es controvertido. En una cohorte, informada por Miettinen ,estos pacientes disfrutaron de un buen pronóstico general, con solo cinco de 35 pacientes muriendo de enfermedad metastásica. Por el contrario, dos informes de casos han afirmado que los GIST mutados con NF-1 solo mostraron una respuesta inicial al imatinib o fueron completamente resistentes al imatinib. Es de destacar que estos estudios tienen una discrepancia sustancial del estado proliferativo tumoral, el recuento mitótico y el tamaño del tumor, lo que puede explicar los diferentes resultados. Hacemos hincapié en que será necesaria una mayor experiencia en esta área, y el papel del tratamiento adyuvante con imatinib en los casos de síndrome NF-1 sigue siendo debatible.

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GIST deficientes en SDH (mutaciones SDHA , B , C , D ,epimutantes SDHC )

El complejo SDH

El complejo succinato deshidrogenasa (SDH), también conocido como complejo II, es un complejo enzimático heterotetramérico compuesto por las subunidades A, B, C y D, ubicado en la membrana mitocondrial interna. El complejo SDH fisiológicamente juega un papel tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena respiratoria. La mutación en cualquiera de las subunidades conduce a la inestabilidad del complejo y la degradación de la proteína de la subunidad SDHB. Por esa razón, la pérdida de expresión de SDHB, detectada por inmunohistoquímica (IHQ), se está utilizando cada vez más como un marcador del fenotipo deficiente en SDH, que posteriormente puede aclararse mediante estudios genéticos. La deficiencia de SDH conduce a la acumulación de succinato intracelular, que inhibe una amplia familia de enzimas denominadas dioxigenasas( Fig. 1 ). 

 

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Figura 1

Vías moleculares oncogénicas en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). (A) Las mutaciones más comunes en GIST mutado en KIT son el exón 11 (dominio yuxtamembrana), el exón 9 (dominio extracelular), el exón 13 (bolsillo de unión a ATP) y el exón 17 (lazo de activación). (B) Las mutaciones más comunes en GIST modificada por PDGFRA son el exón 18 (lazo de activación), el exón 12 (dominio yuxtamembrana) y el exón 14 (parte autoinhibidora del dominio yuxtamembrana). (C) La mutación de KIT o PI3K conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que da como resultado una señalización de crecimiento potenciada. (D) La mutación de PDGFRA , NF1 , BRAF oRAS conduce a la movilización de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Junto con ETV1 , estas señales provocan la activación inducida de la proliferación. (E) En condiciones normóxicas, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a sufre degradación por la hidroxilación mediada por la proteína del dominio prolil-hidroxilasa (PHD) mediante ubiquitinación. (F) La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima mitocondrial (heterotetramérica, complejo II). Las subunidades A / B son proteínas catalíticas localizadas en la membrana interna mitocondrial y las subunidades C / D son componentes de anclaje. La mutación inactivada de estas subunidades causa la acumulación de succinato intracelular, que inhibe competitivamente las proteínas PHD. La elevación posterior de la actividad de HIF-1a estimula la señalización hipóxica y la tumorigénesis asociada. (G) La acumulación de succinato conduce a la inhibición de las enzimas TET y KDM y cambios globales de ADN y metilación de histonas, respectivamente.

 

Colectivamente, se piensa que estos cambios estimulan la tumorigénesis en los sistemas multiorgánicos que demuestran una mayor incidencia de neoplasias en individuos con mutaciones germinales SDHx , que incluyen paragangliomas / feocromocitomas, GIST  entre un subconjunto, un tipo histológicamente distintivo de carcinoma de células renales. De manera importante, con respecto a los GIST, los GIST deficientes en SDH pueden deberse a cambios genéticos ( mutaciones SDHA B ,C D ) o epigenéticos ( metilación del promotor SDHC ). En principio, pueden ser esporádicos, debido a mutaciones somáticas dentro del tumor, o familiares, relacionadas con mutaciones en la línea germinal, aunque en la actualidad se cree que la gran mayoría son familiares. En términos de descripciones clásicas de las características de los síndromes, hay dos síndromes distintivos pero relacionados que tienen GIST deficientes en SDH como característica definitoria, tríada de Carney y Síndrome de Carney-Stratakis

Tríada de Carney

La triada de Carney se describió por primera vez en 1977, como una tríada de leiomiosarcomas gástricos (que ahora se conocen como GIST), paragangliomas y condromas pulmonares. También se ha informado que la tríada de Carney se asocia con leiomioma esofágico y adenoma cortical suprarrenal; el curso general en las personas afectadas tiende a ser indolente. Los GIST en la tríada de Carney son esencialmente de localización gástrica y tienden a ser multifocales, con histología epitelioide y un patrón de crecimiento plexiforme. En un informe de los NIH de EE. UU., Se demostró que el 95% de los pacientes afectados son mujeres, con una edad media de 22 años. En 2007, en un estudio de 37 pacientes con tríada de Carney, se identificó una deleción 1q12-q21 como el cambio contiguo más frecuente y más grande, una región que subtiende notablemente el locus del gen SDHC. Sin embargo, las mutaciones puntuales SDHx no se encontraron en este momento en individuos afectados. Por esta razón, en 2011 se propuso que los pacientes sin mutaciones SDHx pero con pérdida de SDHB por inmunohistoquímica(IHC) se deben considerar pacientes con tríada de Carney.

Más tarde, los estudios revelaron que en este mismo locus cromosómico 1q12-q21, los pacientes con tríada de Carney tenían hipermetilación del promotor de SDHC y, en consecuencia, reducían la expresión de mRNA de SDHC , lo que proporcionaba evidencia adicional que implicaba este locus.Muy recientemente, se encontraron mutaciones SDHx en pacientes con tríada de Carney, lo que sugiere que los diversos síndromes deficientes en SDH se superponen significativamente.

 

Síndrome de Carney-Stratakis

 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se describió por primera vez en 2002, como un síndrome de GIST gástrico familiar y paragangliomas, que se describió como separado de la tríada de ( Carney y Stratakis 2002 ). 

El Síndrome de Carney-Stratakis  se hereda como un síndrome autosómico dominante con penetrancia incompleta, de modo que los pacientes afectados pueden tener el Síndrome de Carney-Stratakis completo con GIST y paragangliomas o  

Síndrome de Carney-Stratakis incompleto con solo GIST, y estar en riesgo de desarrollar paragangliomas en el futuro. Los pacientes están en riesgo, más raramente, también para otros tumores como carcinomas de células renales. Estos pacientes generalmente tienen un GIST multifocal gástrico, histología epitelioidea y mediana de edad en su tercera década. En términos de la patogenia molecular del síndrome, las mutaciones inactivantes constitucionales de SDHB , SDHC oSDHD se han confirmado en la gran mayoría de los pacientes de  Síndrome de Carney-Stratakis.

 Además, también se ha informado que el síndrome de adenomas pituitarios, paragangliomas y feocromocitomas (3PA) se asocia con mutaciones en la línea germinal de la subunidad SDH.

Notablemente, sin embargo, se ha observado que los GIST deficientes en SDH que surgen en estos síndromes tienen respuestas pobres a la terapia tradicional con imatinib. Se cree que esta tasa de respuesta general deficiente se relaciona con la falta de las mutaciones activadoras de la tirosina quinasa que conducen la tumorigénesis como en los GIST compatibles con SDH (ya sean síndromes o esporádicos) con mutaciones KIT o PDGFRA

 

 Por lo tanto, los inhibidores más amplios de la quinasa multiarget se han convertido en candidatos para el tratamiento futuro. Cabe destacar que, en un estudio en humanos de las subpoblaciones GIST deficientes en SDH, el subconjunto mutado SDHA presentó una supervivencia impresionantemente larga con el uso de sunitinib después de imatinib .En un estudio de fase I / II que incluyó un total de 97 GIST metastásicos resistentes a imatinib, de los cuales 9 fueron GIST de tipo salvaje, sunitinib fue más activo enmutantes KIT exón 9 y GIST de tipo salvaje que en mutaciones KIT exón 11. . En el grupo de fallas de tratamiento después de imatinib y sunitinib, la administración de regorafenib mostró actividad significativa. Del mismo modo, pazopanib demostró una respuesta potencial en pacientes muy pretratados, aunque solo se reclutaron cinco pacientes con GIST de tipo salvaje en este estudio de fase II. En el contexto adyuvante, los subanálisis de GIST de tipo salvaje en el ensayo ACOSOG Z9001 ( Corless et al ., 2014 ) (32 pacientes) y SSGXVIII (19 pacientes) ( Joensuu et al ., 2012 ) no detectaron ningún beneficio

 

Un informe reciente de los NIH pediátricos y de clínicas de GIST de tipo salvaje respalda aún más la afirmación de que la progresión de la enfermedad depende en gran medida de la biología del tumor, independientemente de la ubicación y los márgenes de resección

 

La mayoría de los pacientes sobreviven con la progresión de la enfermedad, lo que indica que los GIST de tipo salvaje son una enfermedad indolente general. Además, particularmente para GIST sindrómicos competentes SDH con mutaciones oncogénicas de línea germinal, en la actualidad no hay datos que sugieran que deben tratarse de forma diferente, con respecto a la terapia adyuvante / neoadyuvante, que sus contrapartes esporádicas.

Como muchos GIST de tipo salvaje sobreexpresan el receptor 1 de IGF, el ensayo SARC-022 fase 2 probó un nuevo TKI, linsitinib, que da como resultado una inhibición significativa del receptor 1 de IGF. Los hallazgos preliminares no fueron muy prometedores, ya que no se pudo observar respuesta objetiva.  Actualmente hay 2 estudios en curso, específicos para tumores deficientes en SDH: uno que usa el inhibidor de la glutaminasa CB-839 (NCT 02071862) y otro que emplea un inhibidor de la metiltransferasa de DNA de nueva generación, la guadecitabina (SGI-110).

 

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Recomendaciones para GIST familiares / sindrómicos

A los pacientes con GIST y las características clínicas que sugieran un tipo de GIST sindrómico / hereditario, tal como se resume en la Tabla 1 , se les debe ofrecer una prueba apropiada de línea germinal para el fenotipo clínico específico. Una vez que se identifica la mutación en cualquiera de los genes KIT / PDGFRA / SDH A, B, C, D / NF1, se debe elegir el tratamiento local y sistémico apropiado, y se deben ofrecer pruebas genéticas a los parientes de primer grado.

tabla 1

GIST sindrómico.

Tipo
Gene
Años
Sexo
Patología, sitio
Genética
Caracteristicas
Mutación de la línea germinal de KIT
KIT exon 8, 9, 11, 13, 17
40-50
N / A
S> E, estómago / intestino delgado
AD / HP
Diversa tasa de proliferación, hiperplasia ICC / trastorno de motilidad, pigmentación de la piel, tumores esporádicamente no GIST
Mutación de la línea germinal dePDGFRA
PDGFRA exón 12, 14, 18
40-50
N / A
M / E> S, estómago
AD / HP
Polipo fibroide inflamatorio, lipoma GI, sin hiperplasia ICC, manos grandes observadas
NF tipo 1
NF-1
49
N / A
S> M, intestino delgado
AD / HP, expresión variante
Manchas de café con leche, neurofibroma, pecas, paraganglioma, hiperplasia de la CCI / trastorno de la motilidad
Tríada de Carney
Hipermetilación del promotorSDHC
~ 15
F> M
E> S, estómago
N / A
Paraganglioma, condroma pulmonar, adenoma cortical suprarrenal
Síndrome de Carney-Startakis
SDH X-mutación
~ 23
F> M
E> S, estómago
UN CHAPUZÓN
Paraganglioma
  • AD, autosómica dominante; E, epitelioide; HP, alta penetrancia; ICC, célula intersticial de Cajal; IP, penetración incompleta; M, mixto; S, célula fusiforme

 

No existen recomendaciones quirúrgicas especiales para los GIST mutantesfamiliares con KIT / PDGFRA / NF1, a diferencia de los GIST esporádicos con tales mutaciones. Sin embargo, en contraste, los pacientes con GIST deficiente en SDH tienden a tener un beneficio limitado de una cirugía extensa o repetida, ya que la cirugía en estos pacientes tiene un beneficio clínico limitado debido a metástasis precoces tempranas, la naturaleza multifocal general de los tumores y, sin embargo, paradójicamente indolente curso de la enfermedad En un informe reciente de NIH, que presenta los datos de seguimiento en una cohorte de 76 pacientes, la supervivencia sin complicaciones a 5 y 10 años fue de 23.7 y 16.3%, respectivamente.

La cirugía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH parece no tener un papel curativo, y la recomendación es que la cirugía se debe considerar principalmente en el contexto paliativo, en casos de dolor, obstrucción o hemorragia GI.

La vigilancia postoperatoria con tomografía computarizada o 18 F-FDG PET TAC se ha sugerido previamente cada 3-6 meses para la vigilancia de los GIST sindrómicos

 

Los pacientes con GIST deficientes en SDH, que tienen un curso más indolente y están siendo diagnosticados a una edad más temprana, deben ser escaneados principalmente con MRI para minimizar la exposición a la radiación

 

Los pacientes con GIST con deficiencia de SDH también deben tener MRI anual completa y catecolaminas en orina o plasma para detectar paragangliomas. 

 

Otras modalidades de imágenes que se han usado para los paragangliomas son 68 Ga-DOTATATE, 18 F-DOPA y 18 F-FDA.

Se deben usar modalidades similares para los portadores con mutaciones SDHx , ya que están en riesgo de desarrollar GIST o paragangliomas. 

 

La endoscopia digestiva alta con ecografía y biopsia asociada es importante para la biopsia y el diagnóstico, pero tiene un papel limitado para propósitos de vigilancia.

El imatinib tiene un papel muy limitado en los GIST deficientes en SDH, mientras que en los otros síndromes, la respuesta al imatinib es variable, de acuerdo con el genotipo específico.

 

 

Resumen

Gist es el primer tumor sólido tratado con terapia diana, el éxito en la última década en el tratamiento de los GIST se basa en la creciente comprensión de su biología molecular básica. Aunque los GIST todavía representan un grupo muy heterogéneo de tumores, con mucho que aprender tanto en sus formas esporádicas como síndromes / familiares, el valor predictivo y pronóstico del estado de la mutación en esta enfermedad se ha vuelto ampliamente aceptado como estándar de atención. 

 

Dado que el genotipo de cada GIST individual tiene un impacto sustancial en la respuesta al tratamiento, el pronóstico y la resistencia a los fármacos, el objetivo traslacional actual es proporcionar regímenes cada vez más personalizados que incorporen el estado mutacional de un GIST, factores histológicos y datos como mutaciones secundarias. Los conceptos de aprovechar datos moleculares de alto rendimiento para proponer terapias de combinación o análisis de estructura / función de mutaciones individuales para el descubrimiento de nuevos objetivos se están convirtiendo rápidamente en metas previsibles, en lugar de solo ambiciosas en el horizonte. Curiosamente, las observaciones de estos diferentes grupos de GIST familiares y sindrómicas han confirmado en las familias humanas la importancia central de muchas de las mutaciones conductoras observadas (y ahora dirigidas terapéuticamente) en los GIST esporádicos más comunes. Sospechamos que en los próximos años, los estudios de los GIST sindrómicos, especialmente el grupo con deficiencia de SDH, continuarán impulsando la ciencia y el tratamiento de esta enfermedad.

 

 

texto integro y original

http://erc.endocrinology-journals.org/content/25/2/R49.full

 

**Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegador Google Chrome

 

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MAS INFORMACIÓN en nuestro BLOG:

https://colectivogist.wordpress.com/2017/02/06/gist-succinato-deshidrogenasa-deficiente-la-dificultad-de-tratamientos-para-todos-los-gist/

 

informa

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

La complejidad de las mutaciones de GIST: GIST “wild type” y otros

21 Jul

 

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Aprovechando estas recientes publicaciones que sintetizan las posibles mutaciones de GIST investigadas hasta este momento, hacemos un resumen de las  publicaciones que tenemos en el blog  que hace referencia estos artículos. Sin duda esta complejidad, dificulta el tratamiento de algunos GIST y la cura de TODOS. Las mutaciones de GIST afectan a la tasa de respuesta de los tratamientos actuales.
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las  fotos de esta entrada son de pacientes que siguen el blog ¡gracias!

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 GIST “wild type”: características clinicopatológicas y la práctica clínica.

Wada R 1 , Arai H 1 , Kure S 1 , Peng WX 1 , Naito Z 1 .

Resumen

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciónes en los genes de KIT y PDGFRA  están implicadas en la tumorigénesis. Aproximadamente el 10% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST “wild type” o de  “tipo salvaje”. Se clasifican en dos grupos:

  •  Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente y
  • Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente

Grupo con deficiencia :Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente  incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con  frecuencia.

 

El grupo Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente  incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.

Los GIST con  neurofibromatosis (NF1) tipo 1  se produce en el intestino delgado, y las células tumorales son en forma de huso.

Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.

La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.

La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.

 

ªenfermedad sindrómicaGIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27427238

 

 

 

mafalda

Los tumores GIST cuádruples-negativos pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1)  NF1 

En esta reciente publicación de la revista Clinical Cancer Research: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349  un equipo de investigadores italianos examinó la relación entre los GIST “Cuádruple-negativos” (aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH)  y la (neurofibromatosis tipo 1)  NF1,   con el fin de entender mejor los factores moleculares de GIST Cuádruple-negativos.

Los autores estiman que los GIST cuádruples-negativos pueden representar aproximadamente el 10% de todos los GIST, y hay que tener en cuenta que son poco sensible a los tratamientos actuales.

Las características moleculares se llevó a cabo en 22 GIST Cuádruple-negativos sin un diagnóstico previo de la NF1, y para la comparación, también se analizaron 24 GIST que tenían mutaciones ya sea en KIT o PDGFRA o mutaciones de genes SDH. La mayoría de los pacientes Cuádruple-negativos tenían una localización del tumor intestinal y eran mujeres.

Resultados del Estudio

Los resultados mostraron que 13 de los 22 tumores GIST Cuádruple-negativos (59,1%) también dieron positivo a la NF1 . Los autores observaron que la presencia de tumores multifocales y un patrón de crecimiento multinodular fueron comunes para aquellos tumores cuádruples-negativos que también tenían presentes mutaciones NF1 .

De acuerdo con los autores, estos resultados tienen implicaciones clínicas para pacientes con GIST Cuádruple-negativos. Como existe la posibilidad de la presencia de mutaciones NF1 , los pacientes con GIST Cuádruple-negativos también deben ser estudiados por si tuvieran mutaciones para NF1 , especialmente si su tumor es multifocal o con un patrón de crecimiento multinodular y está en una ubicación distinta de la del estómago y son mujeres.

texto original:    

     http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27390349

 

 

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mas información:

 

sobre las mutaciones de un GIST

 

 

http://www.xn--gistespaña-s6a.es/Ventanas/mutaciones_gist.htm

 

 

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mas información:

 

sobre gist wildtype-wt:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2015/03/18/articulo-para-pacientes-con-gist-sin-mutaciones-gist-wildtype-wt/

 

 

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mas información:

sobre gist pediatrico , diada de carney , triada de carney, neurofibromatosis tipo 1:

 

 

 

 

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mas información

sobre mutaciomes BRAF

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-braf/

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MAS INFORMACIÓN

sobre mutaciones ras

https://colectivogist.wordpress.com/category/mutaciones-ras/

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Una rara mutación v 561D en el exon 12 del PDGFRA

21 Jun

flores

Estimados amigos colectivogist:

Soy paciente de gist en enero empecé mi tratamiento con imatinib- glivec -400 y no me funcionó al contrario creció de una manera muy rápida así que me subieron la dosis a 800 pero gracias a toda vuestra información en mi biopsia tengo una mutación diferente que mi oncologa general no entiende.
Ante la situación desesperada pero nunca sin tirar la toalla me cambie de ciudad sin pensármelo tengo dos hijos pequeños, mi marido..y sobre todo amo la vida y gracias a todo lo que me estáis enseñando voy tocando puertas y buscando ayuda de profesionales expertos en estos casos ahora me encuentro hospitalizada en el Hospital Clinic de Barcelona, hay especialistas y ya me han dicho que es posible que mi mutación  sea  diferente así que a esperar que se produzca el milagro pero confío en la gente de buena fe que hay mucha y no estamos solos ya os iré contando.. Mil gracias por toda la información y a vosotros por responder mi email desesperado cuando pensé que no tenía esperanza… Ahora a seguir luchando

Ahora ya tengo mi mutación me han diagnosticado:GIS GÁSTRICO ESTADIO IV (m1 hepáticas) con mutación v561D en el exon 12 del PDGFRA.

La  mutación es rara solo se ha encontrado un caso de referencia y a este paciente se le esta tratando con sunitinib, y le ha funcionado , y por eso estan probando lo mismo conmigo.

Llevo 18 días de tratamiento pero hoy me lo han suspendido porque tengo un episodio de los pies y no puedo caminar duele y los tengo regular y me dicen me tengo que recuperarme primero para continuar, así que ando de bajón porque así no se si me estaba funcionando el tratamiento y otra vez estoy en el limbo. No se como ayudarme a curar lo de los pies, crema nivea de tarro azul y si hubiera algo natural? gracias por escucharme… y espero ser de ayuda para todos  y que compartáis vuestras experiencias para paliar el problema de los pies

Un abrazo

 

Sandra Ivette Hoyos Bejarano

 

 

Evolución y gestión de las mutaciones de resistencia en los GIST

10 Feb

 

 

 

 

 

Evolución y gestión de las  mutaciones de resistencia en los GIST

 

Una entrevista de  la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/ a “Suzanne George, MD es Profesora Asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, y directora clínica del Centro de Oncología del Sarcoma y del Hueso en el  Instituto de Cáncer Dana-Farber, de Boston. En su calidad de médico oncólogo,  es parte de un equipo multidisciplinar que trata y proporciona consulta a pacientes con sarcoma de todo el área de Nueva Inglaterra, así como en el resto de los Estados Unidos y en diferentes países donde se requiere su atención.  Ella es también muy activa en la investigación clínica -. desarrolla y ejecuta ensayos clínicos centrados en nuevas vías de tratamiento para GIST y otros sarcomas de tejidos blandos. ” 

 

1. ¿Qué papel tienen las mutaciones en las proteínas KIT y PDGFR  que tiene GIST?

KIT y PDGFR pertenecen a la familia de proteínas llamadas receptores de tirosina quinasas de Clase III, que actúan como un interruptor celular “On / Off” , promueven el crecimiento y la supervivencia celular cuando están en estado “on”. En condiciones normales, esta actividad está estrechamente regulada, de modo que KIT y PDGFR sólo están activos cuando se unen a moléculas específicas de señalización (ligandos), tales como hormonas o factores de crecimiento. Sin embargo, las proteínas KIT o PDGFRA que se encuentran en los GIST estan a menudo defectuosas, contienen mutaciones que favorecen el estado “encendido/ ON” y dan lugar a un crecimiento celular desregulado y forman tumores.

2. ¿Cómo afectan estas mutaciones a los tratamientos del GIST?

Los fármacos inhibidores de quinasa estándar para el GIST (imatinib, sunitinib, regorafenib) se unen a las proteínas KIT y PDGFR de manera que estabilizan el estado “apagado/OF”, silenciando las señales de crecimiento anormal. Sin embargo, la investigación ha mostrado que unas pocas mutaciones específicas pueden alterar la estructura de KIT o PDGFR en formas que son incompatibles con la unión de un determinado fármaco . Cuando se deteriora la capacidad del fármaco para unirse a su proteína diana, procede de señalización sin control y el crecimiento del tumor se produce.
Tales “mutaciones de resistencia” son poco comunes en los GIST primarios, es decir en los GIST sin tratamiento previo, excepto para la mutación primaria, PDGFRa D842V, que confiere en particular la resistencia a la norma de los inhibidores de la quinasa. En la mayoría de los casos, sin embargo, las mutaciones de resistencia surgen sólo después de una exposición prolongada de fármacos. Algunas mutaciones de resistencia pueden ser abordadas por el cambio a un inhibidor de quinasa diferente, pero las mutaciones en una región crítica de la estructura de la proteína KIT y PDGFR llamado el bucle de activación, han demostrado un alto grado de resistencia a todos los tratamientos con GIST hasta la fecha.

3. ¿Cuál es el bucle de activación? ¿Por qué las mutaciones localizadas en el bucle de activación  estan en el ” exón 17″ para KIT y en el “exón 18” para PDGFRa, y cuál es su importancia clínica?

El ADN de un gen es muy largo, y lugares específicos a lo largo de ese tramo se indican mediante un sistema de numeración llamados “exones”. Los exones son análogos a los marcadores de los Km. a lo largo de una carretera que le dice dónde se encuentra. Indican si se  trata de un  segmento del gen o su parte correspondiente de la proteína. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos específicos de exón (Figura 1).

 

Figura 1: Las arquitecturas moleculares de la proteína KIT y el gen KIT. Un gen se divide en segmentos funcionales llamados exones. Los componentes estructurales individuales de una proteína se correlacionan con segmentos de exón específicos. Exon 17 codifica el bucle A de activación en el dominio quinasa de KIT. El bucle de activación es una característica estructural que guía el “on / off” del estado de la quinasa.

Instrucciones para el bucle A –  zona flexible en proteínas quinasas que rige su “on / off” – se codifican a través del exón 17 de KIT y el exón 18 del PDGFRa. Cuando el bucle A se cambia a “encendido/on” (conformación abierta) el resultado es una quinasa activa. Cuando el bucle A se conmuta de “apagado/of” (conformación cerrada) la quinasa es incapaz de transmitir señales  y permanece en un estado inactivo.

El estado estructural de la un  bucle es crítico para la unión de inhibidores de quinasa tales como imatinib y sunitinib, y las mutaciones de distorsión que puede causar resistencia a los medicamentos.Las mutaciones de resistencia en el exón 17 KIT se han identificado en las posiciones 816, 820, 822 y 823. En el exon 18 de PDGFRa la mutación D842V, es de estructura análoga a la mutación D816V en KIT.

4. Los fármacos que inhiben KIT y PDGFR se han clasificado como inhibidores  quinasa de tipo 1 o de tipo 2  en función de sus características de unión. ¿Cómo afectan  las mutaciones en KIT exón 17 y el PDGFRa D842  a un inhibidor tipo 1 frente a   inhibidores  de tipo 2?

Los  inhibidores de la quinasa  tipo 2 como imatinib   encajan perfectamente en “los bolsillos de unión” que se crean cuando un bucle adopta una conformación cerrada (Figura 2). Sin embargo, son incapaces de unirse a los mutantes de KIT con un bucle en una conformación abierta. Las mutaciones primarias de GIST  como las que se producen  en el exón 11 de KIT, tienen una formación cerrada. Por lo tanto, los inhibidores de tipo 2 pueden unirse eficazmente a KIT e inhibir el oncogén activado por el exón 11 . En contraste, las mutaciones en el exón 17/18 estabilizan el un bucle en una conformación abierta, que obstruye la unión de los inhibidores Tipo 2  (Figura 3A).

Los inhibidores Tipo 1  son más potentemente y son capaces de unirse cuando el bucle A se encuentra en la conformación abierta (figura 3B). El fármaco en investigación BLU-285 es un ejemplo de un selectivo inhibidor de la quinasa de tipo 1 que se une de forma potente  a las mutaciones activantes de KIT y PDGFR en  exón 17/18.

Figura 2:

 

 

La figura 2 muestra a imatinib (amarillo) KIT unido con la  bucle A de KIT en una conformación cerrada (púrpura). En esta conformación, el imatinib encaja perfectamente en el bolsillo de unión del KIT. En las mutaciones exon 17/18 en KIT o PDGFR, estabilizan el bucle A en una conformación abierta (verde), que obstruye la unión de imatinib y otros inhibidores tipo 2.

 

Figura 3:

 

 

A. B

Figura 3. El panel A muestra una vista más cercana del choque que se produce entre el imatinib inhibidor  tipo 2 y la quinasa cuando bucle A se encuentra en la conformación abierta (verde). Este choque impide la efectiva unión de imatinib a la quinasa cuando el bucle A está en conformación abierta. En el panel B muestra la unión de un inhibidor de quinasa de tipo 1 . En este caso se evita enfrentamientos del blucle A con los inhibidores tipo 1 en la conformación cerrada (púrpura) y se produce una  unión eficaz.

5. ¿Qué  comunes son las mutaciones KIT exón 17 y el PDGFRa D842V ? ¿El cambio de frecuencia en el transcurso de la enfermedad?

La mutaciones en KIT exón 17  son raras en el momento del diagnóstico, apareciendo en sólo en el 1% de los GIST sin tratamiento previo. Sin embargo, el 23% de los pacientes que han progresado con imatinib y más del 90% de los que han progresado tanto imatinib y sunitinib tienen mutaciones en el exón 17 de KIT (Figura 4). Estas mutaciones secundarias en el KIT exón 17  confieren resistencia tanto a imatinib como a sunitinib . En GIST avanzado, aproximadamente el 5% de los tumores tienen una mutación D842V en PDGFRa. D842V PDGFRa  es una mutación primaria y no se encuentra  como una causa de la resistencia secundaria a las TKIs actuales usadas ​​para tratar el GIST.

Figura 4:

 

 

 

6. ¿Cómo puedo determinar si mi GIST contiene mutaciones en KIT o PDGFR?

Las pruebas de mutación para GIST están ampliamente disponibles.. La prueba se hace a menudo en busca de mutaciones iniciales en KIT . Si no se detectan mutaciones en KIT, entonces se hacen las pruebas para las mutaciones en PDGFRa. Hable con su médico para obtener más información acerca de las pruebas de mutación en GIST. Es importante señalar que las pruebas actuales son buenas en la identificación de mutaciones primarias en GIST. Debido a que las mutaciones secundarias pueden variar de un tumor a otro dentro de una misma persona, las pruebas de rutina de mutación pueden no ser capaces de identificar con precisión las mutaciones de resistencia en cada persona, incluyendo en el exón 17.

7. ¿Cuáles son las recomendaciones actuales para las pruebas de mutación? ¿De qué manera los resultados informan las decisiones de tratamiento?

De acuerdo con las directrices de la Red Nacional de Atención Integral de los Sarcoma de Tejido Blando (NCCN-EE.UU.) y de la ESMO-U.E. las pruebas de mutaciones en KIT y PDGFR son muy recomendable como parte de la rutina para los pacientes recién diagnosticados. La prueba debe realizarse sobre todo cuando se prevé el tratamiento con inhibidores de la quinasa, ya que la presencia o ausencia de mutaciones en regiones específicas de los genes  KIT o genes PDGFRa pueden predecir si  un paciente responderá a los tratamientos. Los resultados podrán informar de las siguientes decisiones de tratamiento:

  • Saber si usted tiene una mutación primaria en el exón 9 de KIT frente a exón  11 de KIT  lo que puede ayudar a su médico a seleccionar una dosis apropiada de imatinib, ya que los pacientes con mutaciones exón 9 de KIT  son más propensos a responder a 800 mg de imatinib que a la dosis estándar de 400 mg.
  • Saber si usted tiene una mutación PDGFRa puede ayudar a su médico a tomar decisiones sobre la terapia, ya que los tumores con la mutación D842V PDGFRa no responden al imatinib, mientras que la mayoría de otras mutaciones en el gen PDGFR se asocian con una respuesta a imatinib.

8. ¿El ADN  tumoral circulante puede ser utilizado para encontrar mutaciones de resistencia adquirida/ Biopsia líquida?

Análisis de ADN tumoral circulante/ biopsia líquida, o ctDNA, es una prueba exploratoria estudiada en GIST y en otros tipos de cáncer. Actualmente no está disponible  de rutina.

Con el tiempo, el ADN de las células tumorales se derrama en el torrente sanguíneo. Después de realizar una simple extracción de sangre, este ADN circulante se puede analizar o “secuenciar” para identificar si existen alteraciones moleculares en las células cancerosas. En contraste con una biopsia, que sólo refleja los cambios moleculares que se han producido en la región de la biopsia, el ctDNA puede revelar cambios que han ocurrido en múltiples sitios tumorales. (Las mutaciones no son uniformes y pueden variar de un tumor a otro dentro de un mismo individuo.) La esperanza es que este enfoque proporcionará una imagen acumulada del cáncer del paciente y en última instancia, orientar la selección de la mejor opción terapéutica.

La realización de una extracción de sangre antes y después del tratamiento con las  drogas puede informar al médico de los cambios moleculares que se han producido en el transcurso de la terapia. En particular, si el tumor de un paciente ya no está respondiendo a un determinado fármaco, las mutaciones identificadas recientemente en el ctDNA pueden ayudar a explicar el fracaso terapéutico.En el futuro, la supervisión del estado de ctDNA puede permitir a los médicos  seleccionar o cambiar las intervenciones terapéuticas basadas en el estado molecular del tumor del paciente en tiempo real.Todavía se está desarrollando la tecnología para identificar la mejor manera de determinar ctDNA en pacientes con GIST, debido a esto, ctDNA no está disponible habitualmente, pero se incluye en muchos de los nuevos ensayos de investigación para GIST.

9. ¿Cuáles son las posibles estrategias para el tratamiento de GIST resistente que contiene  mutaciones en  KIT exón 17 o PDGFR D842V ?

De las terapias aprobadas actualmente para GIST, regorafenib es el único agente que ha demostrado cierta eficacia contra mutaciones  KIT exón 17. En la práctica estándar de tratamiento, regorafenib normalmente se recomienda después de la progresión de imatinib y sunitinib, independiente del genotipo del tumor.

Hay varios estudios en desarrollo con el objetivo de tratar a los pacientes con GIST en progresión despues de la terapia estándar (imatinib, sunitinib, y regorafenib). Muchas personas en esta situación de hecho tendrán KIT mutaciones en el exón 17 , además de la mutación primaria de KIT  y probablemente tendrán otras mutaciones también resistentes. La mayoría de los ensayos clínicos para los pacientes con GIST en esta situación se puede encontrar en clinicaltrials.gov.

BLU-285 es una pequeña molécula que se está desarrollando con actividad muy específica contra ambas mutaciones exón 17 de KIT  y mutaciones D842V PDGFRa. Este compuesto está en estudio por  primera vez en seres humanos, el ensayo clínico está en varios centros en los EE.UU., así como en Europa. (Ver clinicaltrials.gov Identificador:. NCT02508532).

Este compuesto es el único altamente específico para estas mutaciones, que son resistentes a otras terapias. Nuevos compuestos adicionales se están desarrollando para GIST resistentes:  PLX9486, otra molécula pequeña, con amplia actividad contra mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST.  PLX9486 en GIST no está actualmente reclutando participantes. (Más información se puede encontrar en clinicaltrials.gov Identificador: NCT02401815.). DCC-2618 es otro nuevo compuesto en estudio para GIST avanzado tras el fracaso de al menos en imatinib. Este compuesto inhibe múltiples mutaciones de KIT primarias y secundarias en GIST. (Más información del  ensayo de DCC-2618 se puede encontrar en clinicaltrials.gov identificador NCT02571036.)

mas información sobre estos ensayos:  https://colectivogist.wordpress.com/2015/12/09/los-ultimos-ensayos-clinicos-para-gist/

 

Crenolanib es un inhibidor muy potente de mutaciones D842V PDGFRa que también está siendo evaluado en GIST avanzado. El primer ensayo utilizando crenolanib en pacientes con GIST con esta mutación única está actualmente cerrado, y los resultados detallados aún no se han publicado. (Más información está disponible en clinicaltrials.gov Identificador: NCT01243346).

Es importante hablar con su médico al considerar la participación en ensayos clínicos. Hay varios nuevos compuestos y combinaciones de compuestos en desarrollo para pacientes con GIST, y las opciones disponibles para la participación en el ensayo clínico siempre se están actualizando.

 

texto original.

http://www.gistsupport.org/ask-the-professional/resistance-mutations-in-gist.php

 

No todos los gist son iguales, no todos los gist responden por igual a los tratamientos

28 Ago

 

 

 

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Publicamos dos recientes artículos de prestigiosos especialistas en el tratamiento de gist , donde se pone de relieve que no todos los GIST son iguales y por tanto, no todos los GIST responden del mismo modo a los tratamientos estándar.

Por eso es importante que te hagan la prueba de la mutación.

 

RESUMEN de las POSIBLES MUTACIONES DE NUESTROS GIST

 

KIT -PDGFRA: 85-90 %

HRAS-NRAS-BRAF-NF1- Complejo succinato deshidrogenasa :15%

Porque no todos los GIST son iguales, es por lo que es importante  es importante tener la opinión de un especialista en el tratamiento de gist,

 

 

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ARTICULO 1

El diagnóstico estándar, el tratamiento y el seguimiento de los tumores del estroma gastrointestinal basados en las directrices internacionales.

Nishida T 1, Blay JY, Hirota S, Kitagawa Y, Kang YK.

Datos del autor

Abstracto

Aunque los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son un tipo raro de cáncer, son el sarcoma más común en el tracto gastrointestinal. La terapia molecularmente dirigida, como la terapia de imatinib, ha revolucionado el tratamiento de GIST avanzado y facilita la investigación científica sobre GIST.

Sin embargo, la cirugía sigue siendo un pilar del tratamiento para obtener una cura permanente para GIST incluso en la era de la terapia dirigida.

Muchas directrices GIST se han publicado para guiar el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Revisamos las versiones actuales de directrices GIST publicados por la National Comprehensive Cancer Network, por la Sociedad Europea de Oncología Médica, y en Japón. Todas las guías de práctica clínica para GIST incluyen recomendaciones basadas en la evidencia y en el consenso de expertos.

 La mayoría del contenido es muy similar, como se pone de manifiesto mediante los siguientes ejemplos:

GIST es una enfermedad heterogénea que puede tener mutaciones en KIT, PDGFRA, HRAS, NRAS, BRAF, NF1, o el complejo succinato deshidrogenasa, y estos subconjuntos de tumores tienen varias características distintivas.

Aunque hay algunas diferencias menores en las directrices para tratar GIST por ejemplo, en la dosis de imatinib recomendada para la mutación en el exón 9  o la eficacia de la recuperación de antígenos mediante inmunohistoquímica, sus objetivos comunes en materia de diagnóstico y tratamiento son no sólo para mejorar el diagnóstico de GIST y el pronóstico de los pacientes, sino también para controlar los costos médicos.

PMID:26276366

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=26276366

Desde nuestra web podéis acceder a las directrices  de la Sociedad Europea de Oncología Médica:

https://colectivogist.wordpress.com/guia-actualizada-de-practica-clinica-para-gist-elaborada-por-la-esmo/

 

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ARTICULO 2:

La genética de tumores del estroma gastrointestinal: una familia heterogénea de tumores?

Resumen

Aproximadamente el 85-90% de los tumores del estroma gastrointestinal adultos (GIST) tienen mutaciones en KIT  o mutaciones en PDGFRA.

Los casos restantes, incluyendo la mayoría de los GIST pediátricos, carecen de estas mutaciones, y han sido designados como GIST  KIT / PDGFRA de tipo salvaje (WT) .

Casi el 15% de los GIST WT albergan mutaciones BRAF, mientras que otros se presentan en pacientes con neurofibromatosis tipo I.

Trabajos recientes han confirmado que el 20-40% de los GIST KIT /  PDGFRA WT muestran  pérdida de la función del complejo succinato deshidrogenasa.

Menos del 5% de los GIST carecen de alteraciones moleculares (GIST “cuádruple-negativas”).

Por lo tanto, es importante tener en cuenta el genotipado de los tumores GIST para ayudar a definir mejor su comportamiento clínico y su respuesta al tratamiento.

 

 PMID: 26297068

texto original:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26297068

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DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO ADYUVANTE con GLIVEC

11 Mar

 

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Milán, Italia – 18 de febrero – 19 de febrero 2014

La 5 ª Conferencia sobre Sarcoma y GIST organizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) se ha llevado a cabo en Milán Italia, 18-19 de febrero de 2014.

Una reunión de especialistas internacionales de GIST donde se han tratado múltiples temas, entre ellos, hubo un:

DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO  ADYUVANTE con GLIVEC

Planteamiento a debate:

“Muchos pacientes con tumores del estroma gastrointestinal comienzan el tratamiento con glivec adyuvante mal porque sus médicos no hacen la prueba de la mutación”, dijeron dos oncólogos estadounidenses.

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LO QUE PLANTEARON LOS ESPECIALISTAS AL RESPECTO:

Dr. Jonathan C. Trent:

“El tratamiento inicial para los GIST [tumores del estroma gastrointestinal] se ve reforzada por la toma de decisiones teniendo en cuenta la prueba de la mutación  molecular”

 

“He tenido pacientes remitidos a mí desde diferentes hospitales donde el paciente fue tratado con imatinib [Glivec], que no funcionaba, sunitinib [Sutent], que no funcionaba, y regorafenib [Stivarga], que tampoco funcionaba.

Hicimos pruebas genéticas ( mutación), y comprobamos que tenía una mutación D842V [en el gen PDGFRA]. Este paciente nunca debería haber sido tratado con estos medicamentos “, porque si GIST lleva esta mutación PDGFRA es resistente a estos tres inhibidores de la tirosina quinasa [ TKI], dijo el Dr. Trent, profesor de medicina de la Universidad de Miami.

Dr. George D. Demetri

 “Si usted está pensando en dejar la terapia adyuvante, es absolutamente necesario determinar sus perfiles moleculares (mutación) debido a que en el escenario principal, de enfermedad resecada, un total del 20% de los pacientes tendrán una mutación que hace que sea inútil tomar imatinib, para la mutación D842V,” dijo el Dr. George D. Demetri, profesor de medicina en la Universidad de Harvard y director del Centro para el sarcoma del Dana Farber Cancer Institute, Boston.

 

La posible consecuencia de la no realización de un análisis genético es “usted podría estar tratando al 20% de los pacientes con un fármaco moderadamente caro que produce efectos secundarios durante 3 años a pacientes que no lo necesitan. Eso es mala praxis medica” Dr. dijo Demetri.

 

“Estoy asombrado de la cantidad de pacientes que reciben tratamiento adyuvante con glivec, sin haberles realizado la prueba de la mutación. Las pruebas genéticas son de fácil acceso en los laboratorios de referencia.”

 

El Dr. Demetri destacó que la identificación de una mutación D842V en el gen PDGFRA de un GIST es una buena noticia para los pacientes, ya que cuando esta mutación aparece en un tumor, el médico puede decirle al paciente que no va a tomar glivec porque no le va a hacer ningún bien y además en la mayoría de los pacientes con esta mutación puede que su tumor no  vuelva durante muchos años y, a veces nunca.”

 Dr. George D. Demetri:

 En sus directrices más recientes para la gestión de los GIST, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dijo: “Si los inhibidores de la tirosina Kinasa se consideran como parte del plan de tratamiento, el análisis genético del tumor debe ser considerado ya que la presencia de mutaciones (o ausencia de mutaciones) en regiones específicas de los genes KIT y PDGFRA determinan la respuesta (o la falta de una respuesta) a los inhibidores específicos de la tirosina kinasa “.

 

Existe un lenguaje similar en las recomendaciones de manejo de GIST publicadas  por el  Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que datan de 2012: ” el análisis mutacional de KIT y PDGFRA pueden ser de ayuda en la predicción de la respuesta a los inhibidores de la tirosina kinasa en pacientes con gist resecable, metastásico o recurrente que se someten a tratamiento con TKIs. Sin embargo, el análisis mutacional de las decisiones de tratamiento no es de rutina. Actualmente no existe evidencia de que basar las decisiones de tratamiento en el análisis mutacional mejora OS [supervivencia global]”.

El Dr. Trent se opuso a estas posiciones y dijo que la NCCN y NCI deben EXIGIR la evaluación genética de los GIST primarios, especialmente para los pacientes considerados para el tratamiento adyuvante.

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OTRAS POSICIONES:

Dr. Robert G. Maki

 

“Dado que el estado mutacional de GIST puede afectar a la terapia adyuvante o incluso a la terapia para la enfermedad metastásica, la mayoría de los médicos de sarcoma prefieren que dicha prueba  se realice”, señaló el Dr. Robert G. Maki, profesor de medicina y director del programa de sarcoma en el Medical Center de Nueva York.

 

“Dicho esto, no disponemos de datos de los ensayos clínicos para apoyar” este enfoque de la gestión de los gist. Por ejemplo, no hay resultados de los ensayos que muestren claramente que los GIST que llevan una mutación D842V PDGFRA no responden bien al imatinib y que tengan mejores resultados cuando son tratados con alguna otra droga. “Me gustaría tener estos datos para analizar las opciones” con los pacientes, dijo el Dr. Maki .

 

Los patrones relativamente bien descritos de mutación genética y la sensibilidad a los fármacos  que se observa  en GIST hacen de este tumor, un tumor diferente a  otros tipos de sarcomas, agregó.

Dr. Robert S. Benjamin

 

“Tuvimos un paciente con la mutación PDGFRA D842V que respondió claramente a imatinib”, dijo el Dr. Robert S. Benjamin, profesor y presidente del sarcoma de oncología médica del Centro Oncológico MD Anderson de Houston.

  

“Usted utiliza imatinib empíricamente, ya que es la droga más benigna, sobre todo a nivel de 400-mg/dia,” dijo el Dr. Benjamin. “Es bien tolerada, y por lo general funciona.” Pero el Dr. Benjamin reconoce el valor añadido de saber el perfil genético de un tumor. “Es análogo a las enfermedades infecciosas”, donde usted puede comenzar a tratar un paciente con un antibiótico empírico pero luego reconsiderar una vez que reciba los resultados de los antibióticos de sensibilidad superior. El genotipado( mutación) complementa los hallazgos clínicos realizados después de comenzar a tratar a un paciente con imatinib, dijo.

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Basándose en los datos actuales para sensibilidad de GIST a TKIs, el Dr. Trent y el Dr. Demetri resumieron  la mutación y el tratamiento actual de GIST de la siguiente manera:

• Alrededor del 60% de los GIST tienen la mutación de la tirosina quinasa más común, en el exón 11 del gen KIT, y son sensibles a 400 mg / día de imatinib.

 

• Alrededor del 7% de los GIST tienen el exón 9 de KIT DE mutación y son sensibles a una dosis más alta de imatinib, idealmente 800 mg / día en caso de que se tolere.

 

• Cerca del 20% de los GIST tienen la mutación D842V en el gen de la tirosina kinasa PDGFRA, y estos pacientes son candidatos a la inscripción en un ensayo clínico, ya que no se conocen los regímenes eficaces para estos tumores.

 

• Alrededor del 12% de los GIST tienen una mutación en el gen SDF, que parece hacerlos resistentes a imatinib y sunitinib, pero que puede ser sensible a otro TKI, regorafenib.

 

• El resto de los GIST tiene otras raras mutaciones.

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Dr. Jean-Yves Blay

  

“El diagnóstico molecular debe recomendarse como la atención estándar” para los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Identificar el perfil genético de un GIST recién diagnosticado “es predictivo y puede orientar el tratamiento en el tratamiento adyuvante y, posiblemente, también en la fase avanzada”, dijo el Dr. Blay, profesor y director de oncología médica en la Universidad Claude Bernard de Lyon, Francia. ” La caracterización molecular es cada vez más una importante herramienta diagnóstica y pronóstica y también ayuda a seleccionar el tratamiento.”

fuente

ESMO 1http://www.esmo.org/

GIST con mutaciones D842V en el exon 18 de PDGFRA

22 Dic
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Figura 1 . Las mutaciones de KIT DE o PDGFR  que se encuentran en los GIST se localizan en ciertos exones (exones 8, 9, 11, 13 o 17 en el kit, 12, 14, o 18 en PDGFR).

1) Si bien los Gist con mutaciones D842V en  PDGFRA   tienden a ser menos agresivos y a menudo se curan mediante cirugía, esto no ocurre siempre.  Aquellos que se han extendido más allá del tumor primario y son inoperables necesitarán un oncólogo experto y, probablemente, un fármaco de ensayo clínico. En resumen, las características físicas y químicas de esta mutación en particular interfieren con la unión de la mayoría de los fármacos  los disponibles en el mercado (fármacos que bloquean kit y PDGFRA) de TKI( tirosina kinasa).

2.- Hay un  ensayo clínico ( no disponible en España) de un medicamento (Crenolanib) que inhibe teóricamente D842V PDGFRA.  Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243346?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=19&recr_open=&excl_unk=

3) Un nuevo y potencialmente importante nuevo ensayo clínico de combinación de Gleevec y MEK162 se acaba de abrir en el Memorial Sloan Kettering en Nueva York (EEUU).  Aunque el Gleevec no será capaz de bloquear el mutante D842V PDGFRA, la droga MEK162 podría ser capaz de hacer el trabajo.

 Aquí está el enlace:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01991379?term=gastrointestinal+stromal+tumor&recr=Open&no_unk=Y&rank=5&recr_open=&excl_unk=

4) Un medicamento llamado ponatinib tiene justificación teórica para bloquear D842V PDGFRA. Esta droga, sin embargo, se encuentra actualmente en un compás de espera por la FDA de (EEUU) ya que los pacientes tenían un riesgo inesperadamente alto de accidente cerebrovascular y de eventos cardiovasculares.

La situación de esta droga podría cambiar y podría estar disponible de nuevo una vez que la FDA de (EEUU)  haya solucionado  los problemas de seguridad.

5) Tambien hay que considerar los ensayos de combinación que bloquean PI3K y MEK (alguno de ellos disponible en España).

¿QUE ES LA MUTACIÓN D842V en el exon 18 de alfa PDGFRA?

ENTREVISTA a  Abhijit Ramachandran. Sr. Ramachandran , Gerente del Proyecto de AROG Pharmaceuticals, LLC. Comenzó su carrera como analista de investigación de la compañía de la hermana de AROG Dava Oncología LP y participó sus ensayos clínicos.Maneja la estrategia de desarrollo pre-clínico y clínico para crenolanib, que está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con GIST con mutaciones D842V y en pacientes con glioma. Es Ingeniero Biomédico con un enfoque en la secuenciación de genes y Terapéutica del Cáncer de la Universidad de Texas en Arlington.

Entrevista realizada por Marina Symcox, PhD (http://www.gistsupport.org)

1. ¿Cuáles son las funciones de PDGFR y PDGFRß en los tejidos normales?

Los receptores de Crecimiento Derivado de Plaquetas-Factor estimulan el crecimiento de varios tipos de células, en particular en los tejidos conectivos. Ellos son parte de una familia más grande de proteínas llamadas “receptores de tirosina quinasas.” Hay dos formas distintas del receptor PDGFR (alfa PDGFR, a veces abreviado como PDGFRA) y PDGFRß (beta PDGFR, a veces abreviado como PDGFRB). Estos receptores, situados en la membrana exterior de una célula, se activan después de la unión a un grupo de factores de crecimiento secretados en el tejido, colectivamente denominado “-factor de crecimiento derivado de plaquetas.” Tras la activación, los receptores desencadenan una cascada de eventos químicos dentro de un de células que apoyan su crecimiento.

El factor de crecimiento PDGF, que controla la función del receptor, se encontró originalmente en plaquetas y normalmente juega un papel para facilitar la curación de las heridas. El PDGFR receptor se expresa en ciertas células del sistema nervioso, y es necesario para el el desarrollo embrionario temprano. El PDGFRß receptor se expresa en las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos. PDGFRß juega un papel importante en la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos).

2. ¿Que anormalidades se asocian a los receptores de PDGF vinculados a GIST u otras enfermedades humanas?

Demasiadas señales generadas por  los receptores de PDGF pueden causar enfermedades, incluyendo varias formas de cáncer. En algunas enfermedades, los receptores de PDGF son muy abundantes en la superficie de una célula, de forma que su señal colectiva es sumamente fuerte.Alternativamente, cantidades excesivas de PDGF factor de crecimiento pueden ser liberados en el tejido, que conduce a una activación excesivamente alta de los receptores. Estos mecanismos se observan en el sarcoma de Ewing y glioma. PDGFRß es importante para la angiogénesis, y se sobreexpresa en el tejido de soporte de un número de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de pulmón que conduce a la progresión del tumor.

 Un pequeño porcentaje de los tumores del estroma gastrointestinal (5-7%) albergan mutaciones en el gen de ADN para PDGFR. En los GIST, la proteína PDGFR  de su gen dañado transmite señales continuas para el crecimiento celular, incluso cuando los factores de crecimiento están ausentes. El resultado es la señalización para el crecimiento incontrolable que apoya el desarrollo del tumor.

3. Por favor compare GIST PDGFR-mutante frente-KIT mutante en GIST.

PDGFR y PDGFRß comparten similitudes físicas extensas con KIT, otro receptor de tirosina quinasa que cuando se desarrolla anormalmente produce  GIST. Sin embargo, los receptores de PDGF son distintos del KIT de manera importante. Sus funciones específicas en el cuerpo son diferentes a los de KIT. Los Receptores PDGF y el kit no responden a un mismo conjunto de factores de crecimiento.

La mayoría de los casos de GIST (> 80%) expresan KIT mutado, mientras que el 5-7% presentan PDGFR mutado, y el resto (15%) de los tumores no tienen mutaciones ni en KIT ni en PDGFR. Los tumores primarios de Gist albergan una mutación en uno de los dos genes de receptores, pero no en ambos, ya que cada uno es una ruta alternativa que conduce a consecuencias similares de crecimiento celular incontrolable.

Estudios recientes han demostrado que, si bien existen similitudes entre  los GIST con PDGFR-mutante y KIT mutante en el nivel molecular, existen  una serie de diferencias entre estos tumores. GIST con mutaciones de PDGFR se producen casi exclusivamente en el (estómago) ubicación gástrica. La mayoría de estos tumores se presentan morfología “epitelioide” y tienen menores tasas de división celular. A menudo, los GIST PDGFa mutantes siguen cursos clínicos más indolentes.

Las mutaciones del gen PDGFR que ocurren en GIST apuntan por lo general a mutaciones y deleciones.A menudo son análogas a las mutaciones observadas para el receptor KIT, aunque el sistema de numeración “exón” que designa la ubicación es ligeramente diferente para cada receptor.

4. ¿Cuál es la importancia de la mutación D842V PDGFR en GIST? ¿Existe una mutación análoga del KIT ligado a la enfermedad humana?

La mutación D842V en el exón 18 representa aproximadamente el 60% de todas las mutaciones PDGFR conocidos en los GIST primarios. Esta mutación confiere resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina quinasa disponibles comercialmente (TKIs). Además, otros GIST con mutaciones primarias sensibles a TKIs pueden adquirir una mutación D842V secundaria durante el curso de la terapia, y estos también se vuelven resistentes.

La mutación D842V en PDGFR es homóloga a la mutación D816V del KIT. KIT DE D816V no se observa en los tumores GIST primarios pero surge durante el curso de la terapia de TKI como una mutación secundaria adquirida causando resistencia a imatinib y sunitinib. Ambas mutaciones afectan el mismo residuo de ácido aspártico que se conserva en las regiones análogas de PDGFa y receptores KIT, lo que sugiere una base estructural común para la resistencia.

5. ¿Cuál es el protocolo de gestión clínica actual para GIST-D842V mutante?

La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para los GIST localizados. GIST recurrentes o inoperables requieren terapia sistémica de fármacos con un TKI. Sin embargo, los pacientes con GIST que albergan la mutación D842V PDGFRa probablemente experimentarán resistencia temprana al imatinib y sunitinib.

Los pacientes con GIST inoperable-D842V mutante pueden optar a participar en los ensayos clínicos, o consultar con un centro experto en sarcomas.

6. ¿Por qué es la mutación D842V PDGFRa es resistente a los tratamientos con TKI(tirosina kinasas)

La mutación D842V puede interferir con el movimiento de “bucle de activación” del receptor de un pequeño bucle estructural que se balancea físicamente en posiciones “cerradas” “abiertas” o como un mecanismo para controlar la actividad de señalización del receptor. El bucle de activación se encuentra cerca del sitio donde se une al imatinib. La mutación D842V puede reducir el acceso de imatinib a su sitio de unión.

7. ¿están surgiendo estrategias experimentales que pueden beneficiar a los pacientes con GIST PDGFRa D842V-mutante?

El crenolanib, fármaco en investigación (CP-868, 596) es un inhibidor muy selectivo y potente  tanto PDGFR y PDGFRß, que es 100-500 veces más potente en la inhibición de PDGFR y PDGFRß que el imatinib o sunitinib. Crenolanib ha demostrado actividad preclínica contra ambas mutaciones D842V primaria y secundaria en los experimentos realizados por el Dr. Michael Heinrich en la Oregon Health Sciences University. Un ensayo clínico de fase II (NCT01243346) está diseñado para evaluar la eficacia antitumoral de crenolanib en los GIST que albergan la mutación D842V PDGFR.

Los anticuerpos monoclonales en investigación tales como IMC-3G3 reconocen y se unen a la región extracelular de los receptores de PDGF, las partes de los receptores que se proyectan fuera de una célula. Las acciones de los anticuerpos contra el PDGFR no deberían verse afectadas por la mutación D842V ya que los anticuerpos no se unen cerca de la mutación D842V, que se encuentra en la región del receptor que se extiende hasta el interior de una célula.

Otras estrategias incluyen fármacos dirigidos a las vías dirigidas de PDGFR tales como inhibidores de la PI3K/mTOR o medicamentos que aceleran la destrucción física de PDGFR, como los inhibidores de HSP90.

8. ¿Cuándo debe un  paciente sospechar que él / ella puede tener un GIST PDGFRa D842V-mutante?

PDGFR-D8423V mutante GIST se puede sospechar en múltiples niveles, incluyendo la resistencia inicial a imatinib y sunitinib.

  • Anatómicamente, aproximadamente el 90% de los GIST PDGFR-mutantes surgen en el estómago, mientras que las mutaciones KIT de los GIST se producen a lo largo del tracto gastrointestinal.
  • GIST PDGFR-mutantes suelen mostrar la morfología celular epitelioide, mientras que la mayoría de los GIST-KIT mutante tienen una forma de células fusiformes.
  • Mientras KIT (CD117) expresión es muy fuerte en la mayoría de los tumores de KIT mutante, hasta el 40% de los tumores PDGFR-mutantes son débiles o negativos para KIT DE expresión.

Es necesaria la secuenciación directa de ADN para confirmar la mutación D842V. Se han observado varios tipos diferentes de mutaciones en el exón 18, donde se encuentra la mutación D842V. El tratamiento adecuado varía de acuerdo con la identidad exacta de la mutación, ya que no todas las mutaciones en el exón 18 son totalmente resistentes a los TKIs. Algunos métodos de mutación disponibles, tales como la desnaturalización HPLC proporcionar información acerca de dónde se encuentra una mutación (es decir, la ubicación exón), pero no prueban directamente  que  mutación es. La secuenciación del ADN caracteriza explícitamente la naturaleza exacta de la mutación.

fuente

GSI-logo

Nueva información sobre la mutación KIT exón 9

2 Oct
bocetos 011
Am J Surg Pathol. 2013 sep 20. [Epub ahead of print]

Los tumores del estroma gastrointestinal con mutaciones KIT exón 9: Actualización de Correlación genotipo-fenotipo y validación de un ensayo de fusión de alta resolución para la prueba mutacional.

Künstlinger H , Huss S , Merkelbach Bruse-S , Binot E , Kleine MA , Loeser H , J Mittler , Hartmann W , Hohenberger P , P Reichardt , Büttner R , Wardelmann ESchildhaus HU .
Fuente
* Instituto de Patología de la Universidad del Centro Médico de Colonia, Colonia † Gerhard Domagk-Instituto de Patología de la Universidad de Münster, Centro Médico, Münster ‡ Departamento de Cirugía General y del abdomen, de la Universidad de Mainz Medical Center, Mainz § División de Oncología Quirúrgica y Torácica Cirugía de la Universidad del Centro Médico de Mannheim, Mannheim ∥ Departamento de Hematología, Oncología y Cuidados Paliativos, Sarcoma Center Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow, Bad Saarow, Alemania.

Abstracto

La mutaciones en KIT exón 9 en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son muy importantes y tienen implicaciones terapéuticas directas. 

En este contexto, se estableció y validó un ensayo de fusión rápida y sensible de alta resolución. Se analizaron 126 tumores primarios y 18 metastásicos con mutación KIT exón 9, se demostró que el espectro mutacional del exón 9 es más amplio de lo que se pensaba y se describen 3 nuevas mutaciones. La inclusión de estos casos y la mutación p.A502_Y503dup común, proporciona una lista completa de todas las mutaciones  conocidas de KIT exón 9 .

Dos de las mutaciones recién descritas se asociaron con un fenotipo agresivo y la progresión del tumor durante el tratamiento con 400 mg de imatinib, lo que indica que también GIST con mutaciones raras exón 9 podrían ser tratadas con aumento de la dosis de imatinib. 

Sobre la base de mas de 1500 GIST de nuestro registro, se ha determinado la frecuencia de la mutación KIT exón 9 siendo el 9,2% del total de todos los GIST y el 22,5% entre los casos de Gist en el intestino delgado. 

Se describe por primera vez que casi el 20% de las mutaciones Kit exón 9 se presentan en el estómago o el recto.

Además, proporcionamos primera evidencia de que los GIST con mutación  exón 9  dan metástasis más a menudo en el peritoneo que en el hígado. 

Realizando análisis estadísticos amplios sobre los datos de nuestro registro y de la literatura, se demuestra que las mutaciones KIT exón 9 no están asociadas con probabilidades de riesgo intermedio-alto de lesiones metastásicas.

Por lo tanto, podemos concluir que las mutaciones Kit  exón 9 en sí,  no tienen importancia pronóstica.

Texto integro:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24061512

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¿El análisis mutacional es necesario para el diagnostico de gist? NO

17 Sep

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No, el análisis mutacional (también llamado genotipo) no es necesario para el diagnóstico de GIST KIT-positivo, y no forma parte de un informe clásico histológico de GIST. Las mutaciones en GIST tienen valor pronóstico, pero sin duda tienen un valor predictivo, y determinan e influyen en las decisiones sobre el tratamiento farmacológico, tanto en el tratamiento de los GIST inoperable o metastásico, como en el tratamiento adyuvante.

CONCLUSIONES

  • El análisis mutacional  no es necesario para el diagnostico de GIST KIT-positivo.
  • El análisis mutacional se recomienda realizarle en los casos que recoge la “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist” elaborada por la ESMO 2012  y la pagina web, que nos ha facilitado Paqui, de la asociación de pacientes de GIST: http://www.gistsupport.org/for-new-gist-patients/mutation-testing.php, y son los siguientes: 
  • El análisis mutacional de los genes KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, (sobre todo en GIST sospechosos CD117/DOG1-negativo)


  • Para los tumores no gástricas de riesgo intermedio y alto, ya que pueden tener la mutación de KIT exón 9, que es necesaria una dosis más alta del fármaco (800 mg al día en lugar de 400 mg de imatinib).

  • Para los tumores con expresión de KIT negativos u otros tumores con sospecha de mutación PDGFRA, porque podría ser más apropiado para un medicamento que no sea imatinib.

  • En los pacientes jóvenes con tumores Gist tipo salvaje “wild-type” (sin mutaciones en los genes KIT y PDGFRA), porque ellos también pueden requerir diferentes medicamentos a imatinib.

  • Para decidir sobre la terapia adyuvante, como medida de precaución.

La NUEVA GUÍA 2014 de PRÁCTICA CLÍNICA para el diagnostico, tratamiento y seguimiento de GIST:
https://colectivogist.files.wordpress.com/2013/11/tumores-del-estroma-gastrointestinal-gist-guc3ada-de-prc3a1ctica-clc3adnica-para-el-diagnc3b3stico-tratamiento-y-seguimiento-esmo-2014.pdf
publicada por  La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO),  la principal organización profesional europea que representa a los oncólogos médicos, dice al respecto lo siguiente:
“El análisis mutacional de mutaciones conocidas que implican a los genes KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, si hay dudas (sobre todo en sospechosos GIST CD117 /-DOG1 negativos). El análisis mutacional tiene un valor predictivo para la sensibilidad a la terapia molecular dirigida, y el valor pronóstico, por lo que su inclusión en el estudio diagnóstico de todos los GIST debe ser considerada una práctica habitual (con la posible exclusión de los GIST menores de<2 cm no rectales, que son muy poco probable que vuelvan a ser candidatos a tratamiento médico). La centralización de análisis mutacional en un laboratorio inscrito en un programa de control de calidad externo y con experiencia en la enfermedad puede ser útil. En GIST tipo salvaje (WT), sin mutaciones en KIT/ PDGFRA, la inmunohistoquímica para Succinato de deshidrogenasa-deficiente (SDHB), se debe hacer. El diagnóstico debe hacerse o confirmarse por un patólogo experto en un centro de referencia.”
“El análisis mutacional es fundamental para tomar una decisión clínica sobre la terapia adyuvante. De hecho, hay consenso en que los GIST mutados-D842V PDGFRA no deben ser tratados con cualquier terapia adyuvante, dada la falta de sensibilidad de este genotipo, tanto in vitro como in vivo [IV, A]. Teniendo en cuenta los datos que apoyan el uso de una dosis más alta de imatinib (800 mg al día) en el caso de un GIST con mutación KIT exón 9 en GIST avanzado, muchos médicos prefieren utilizar esta dosis, incluso en el entorno adyuvante para este genotipo [ 17 – 19 ]. Problemas regulatorios podrían limitar esta práctica, que no está respaldada por ninguna prueba controlada en el tratamiento adyuvante. Existe un consenso en evitar el tratamiento adyuvante en la neurofibromatosis 1 relacionada con GIST, que son insensibles a imatinib en la configuración avanzada.
Por otro lado, falta consenso entre los expertos sobre si GIST de tipo salvaje GIST-SDH negativo deben ser tratados con la terapia adyuvante. “

CONSIDERACIONES

 

1.- El análisis mutacional en España,, como norma general, solo se realiza en centros especializados en sarcomas-gist , que tienen gran experiencia en el tratamiento de estos canceres y en hospitales donde, por casualidad, te encuentras con un oncólogo especialista en sarcomas-Gist .
 
2.- La “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist elaborada por la ESMO 2014” y otras guías internacionales, son documentos orientativos no de obligado cumplimiento para los gobiernos, ministerios, comunidades, hospitales, oncólogos y demás estamentos burocráticos.
 
 
3.- Cada comunidad autónoma, cada hospital y cada oncólogo, tiene sus protocolos establecidos que se pueden ajustar ó NO a la “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento  de gist elaborada por la ESMO 2012” u otras guías  internacionales que por lo general, coinciden en lo fundamental.
 
4.- Como consecuencia de la organización sanitaria de España, de la falta de centros de referencia para sarcomas, nos encontramos con toda una serie de “casuisticas negativas”, que sin duda repercuten en el tratamiento de los pacientes con gist , en su evolución clínica e incluso en el éxito ó fracaso para sobrevivir a GIST, estos son algunos ejemplos:
 

  • Sobre la prueba de la mutación: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen su protocolo.
  • Sobre los tratamientos con fármacos de uso compasivo incluido Stivarga: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen sus protocolos y en unos se suministran y en otros NO. 
  • Sobre las pruebas de seguimiento: TAC, RMN, ETC,: Cada comunidad, cada hospital y cada oncólogo tienen sus protocolos.
  • Sobre la experiencia en administrar los fármacos para gist:  a excepción de los centros especializados en sarcomas –gist , con gran experiencia en el suministro de estos fármacos y en hospitales donde , por casualidad, te encuentras con un oncólogo, especialista en sarcomas-Gist, en el resto de hospitales, los oncólogos tienen muy poca experiencia en manejar estos fármacos que causan gravísimos efectos secundarios, que hace que en muchas ocasiones, fracase el tratamiento , con consecuencias fatales para los pacientes.
  •  
  • Sobre los ensayos clínicos: Si no eres paciente de gist de Madrd ó Barcelona, prácticamente tienes cerrado el paso a los ensayos clínicos para GIST, ya que es en estas dos comunidades  donde se realizan la mayoría de estos ensayos y para poder acceder a ellos, además de reunir las condiciones que requiere  el ensayo, tu oncólogo, a través de tu hospital es quien debe solicitar tu inclusión. Y los hospitales no lo están haciendo en unos casos por desconocimiento de la existencia del ensayo y en otros muchos casos por los gastos que origina al hospital.Desde  colectivogist, siempre recomendamos que si tu hospital se niega a solicitar tu inclusión en el ensayo clínico, que tu personalmente te pongas en contacto con el/ la  responsable del ensayo y expliques  tu situación clínica.
  • Si a las razones administrativas, aludidas anteriormente, de como está organizada la sanidad en España añadimos las  razones económicas derivadas de los recortes en sanidad,  hacen muy difícil que se den soluciones a estos problemas, pero como pacientes , tenemos la obligación de intentarlo.

 

EL AJUSTE ECONÓMICO TAN BRUTAL QUE ESTÁN REALIZANDO EN LA SANIDAD ESPAÑOLA, está teniendo y VA A TENER GRAVISIMAS CONSECUENCIAS PARA TODOS LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES GRAVES QUE REQUIEREN UNA ATENCIÓN ESPECIAL Y QUE NO VAN A TENERLA.

“Somos enfermos demasiado caros ”

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Paciente con la rara mutación exon 17

17 Sep

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Paciente con la rara mutación  en el exon 17

Nos escribe un paciente con  GIST de 45 años,  padre de dos niños pequeños, que ha sido recientemente diagnosticado con una rara mutación de  GIST. Su tumor primario de 20 cm fue resecado de su intestino delgado el mes pasado, pero se ha descubierto que también tiene muchas metastasiss en el mesenterio. El análisis de la mutación reveló que es exón 17, N822K. Sus oncólogos están divididos sobre la cuestión de si debería tomar Gleevec – algunos creen que no va a funcionar y que puede provocar que se desarrollen otras mutaciones secundarias.

Nos pregunta si alguno de nosotros tiene esa mutación y como le están tratando.

 Esto le hemos contestado

No conocemos a pacientes con mutación exon 17,  la mutación en el exon 17 suele ser una mutación secundaria que aparece en muchos pacientes cuando GIST se hace resistente a imatinib, pero en este caso parece que es una mutación primaria.

Esto es lo que hay en la literatura sobre los tratamientos para GIST mutación exon 17:

1.-

Lo que sabemos es que esa mutación es mas frecuente en seminomas y especialistas internacionales como el doctor Heinrich dice esta mutación es sensible a imatinib y que ese debe ser su tratamiento inicial.

 Aquí presentamos la publicación en la que se demostró que :“” Mutaciones exon 17, N822K y Y823D fueron inhibidas por el mesilato de imatinib “”

 Autores
Am J Pathol. 2004 Jan;164(1):305-13. KIT mutations are common in testicular seminomas. Kemmer K, Corless CL, Fletcher JA, McGreevey L, Haley A, Griffith D, Cummings OW, Wait C, Town A, Heinrich MC. SourceDivision of Hematology and Oncology, Oregon Health and Science University .Cancer Institute and Portland Veterans Affairs Medical Center, Portland, Oregon97239, USA.

Desde este enlace puedes descargarla:

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14695343

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2.-

En la publicación de los resultados del ensayo clínico de Stivatga- Regorafenib- se demostró que es eficaz para la mutación exon 17,  N822K 

 TITULO Y AUTORES
Eficacia y seguridad de Regorafenib en pacientes con metástasis y / o irresecable del tumor del estroma gastrointestinal después del fracaso de imatinib y sunitinib: Un ensayo multicéntrico de fase II
Suzanne George , Qian WangMichael C. HeinrichChristopher L. orlessMeijun ZhuJames E. ButrynskiJeffrey A. MorganAndrew J. WagnerEdwin ChoyWilliam D. TapJeffrey T. YapAnnick D. Van den Abbeele,Judith B. ManolaSarah M. SalomónJonathan A. Fletcher, Margaret von Mehren y George D. Demetri

 Desde este enlace puedes descargarla:

 http://jco.ascopubs.org/content/30/19/2401.full

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3.- También se demuestra que sunitinib-sutent- no es efectivo para la mutación exon 17 

4.– En el siguiente articulo se describe la secuencia de medicamentos que un  paciente ha utilizado. Con el tiempo él estaba tomando 400 mg de imatinib más 800 mg de sorafenib


http://www.thejgo.org/article/view/1971/2658

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¿ QUE ES LA MUTACIÓN EXON 17?

 Es una mutación en el c-KIT

 

Son muchos los estudios que se han dedicado a identificar las mutaciones de c-KIT en los GIST, y actualmente dependiendo de las series y de los procedimientos empleados, la incidencia de mutaciones es del 21-92%. Hasta el momento se han encontrado mutaciones de c-KIT en los exones 9, 11, 13 y 17. El 20-71% de los pacientes presentan mutaciones en el exón 11 (dominio yuxtamembrana); el 3-13% en el exón 9 (dominio extracelular); el 0-4% en el exón 13 (dominio intracelular con actividad tirosinquinasa) y son muy raras en el exón 17 (que codifica el asa de activación de la enzima). Las mutaciones de los exones 9, 11 y 13 activan el receptor en ausencia de ligando (activación constitutiva), a través de mecanismos que facilitan la dimerización del receptor, mientras que la mutación del exón 17 activaría el dominio tirosinquinasa. Como consecuencia queda activada la cascada de señales intracelulares que regula la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis, y confiere a las células características de malignidad.

 

El 35% de los GISTs en los que no se detectan mutaciones en c-KIT, las presentan en el exón 12 o 18 del gen PDGFRA (66).
 Se considera que las mutaciones de c-KIT y PDGFRA son mecanismos oncogénicos alternativos y mutuamente excluyentes (67).

Mutaciones en el exón 13 (dominio quinasa) y exón 17 (lazo de activación)

 

Las mutaciones en el dominio tirosinquinasa (TK) se han identificado en el exón 13, que codifica parte del primer dominio tirosinquinasa (TK1), dominio de unión a adenosintrifosfato (ATP); y en el exón 17 que codifica parte del segundo dominio tirosinquinasa (TK2), bucle enzimático. Estas regiones de c-KIT se afectan principalmente de forma secundaria durante el tratamiento con mesilato de imatinib, siendo responsables de la aparición de resistencia al fármaco.

 La frecuencia de mutaciones en el exón 13 es baja, entre 0,8-4,1%. Sólo se han encontrado mutaciones puntuales, la más frecuente es la substitución p.K642E 
 Las mutaciones en el exón 17 son excepcionales (<1%). Entre ellas mutaciones puntuales que corresponden a las substituciones p.N822K y p.N822H . Las mutaciones del exón 17 son frecuentes en los casos de resistencia adquirida al tratamiento con mesilato de imatinib.
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