Concluimos el mes dedicado a la concienciación del sarcoma&GIST publicando una actualización del tratamiento para los tumores GIST avanzados.
Actualización realizada por dos prestigiosos especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma &GIST
AUTORES
Shreyaskumar R. Patel , MD 1 y Peter Reichardt , MD 2
1 Departamento de Oncología Médica del Sarcoma, División de Medicina del Cáncer, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston Texas,
2 Oncología y cuidados paliativos, Sarcoma Center, Helios Klinikum Berlin ‐ Buch, Berlín Alemania,
Una revisión actualizada del panorama del tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal avanzados
PUBLICAMOS UN RESUMEN DEL TEXTO ORIGINAL Y AL FINAL DE LA PUBLICACIÓN PODEIS ACCEDER AL TEXTO ORIGINAL Y COMPLETO
Antes de la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), la supervivencia general de los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzados o metastásicos era de 10 a 20 meses debido a la falta de terapias aprobadas. En los últimos 20 años, se ha establecido un algoritmo de tratamiento para pacientes con GIST avanzados, que incluye imatinib, sunitinib y regorafenib como terapias de primera, segunda y tercera línea, respectivamente. Recientemente, se han aprobado 2 nuevos inhibidores de la tirosina quinasa: ripretinib para terapia de cuarta línea y avapritinib como terapia de primera línea en pacientes que albergan el receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRA) mutaciones del exón 18 D842V. Además, se están investigando varias terapias experimentales que podrían promover la atención individualizada del paciente. Todas estas terapias tienen diferentes grados de eficacia y perfiles de seguridad que justifican una revisión actualizada del panorama del tratamiento. Este artículo de revisión resume los datos de eficacia y seguridad actualmente disponibles para los inhibidores de la tirosina quinasa convencionales junto con las terapias experimentales y recientemente aprobadas.
Algoritmo de tratamiento para pacientes con GIST avanzados. El azul indica el algoritmo de tratamiento convencional; naranja indica terapias recientemente aprobadas. un Avapritinib está aprobado sólo para PDGFRA exón 18 mutaciones D842V en Europa, TODAVIA NO ESTÁ APROBADO EN ESPAÑA- se accede al fármaco como "uso extendido". b Ripretinib aún no está aprobado en Europa y por tanto tampoco está aprobado en España- se accede al fármaco como "uso extendido" . GIST significa tumor del estroma gastrointestinal; PDGFRA, receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Terapias dirigidas aprobadas
Imatinib, terapia de primera línea
El mesilato de imatinib se aprobó para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo debido a que se dirige eficazmente a la tirosina quinasa Bcr ‐ Abl.
Este compuesto también inhibe la actividad de KIT y PDGFRA
Después de 1 mes de tratamiento con 400 mg de imatinib una vez al día, 1 paciente con un GIST avanzado mostró evidencia histológica y radiológica de actividad anticancerosa (disminución de la densidad de células tumorales y del volumen del tumor).
En el estudio inicial de fase 1, las dosis más bajas (400 mg una vez al día, 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día) fueron bien toleradas, pero 500 mg dos veces al día resultaron en toxicidades limitantes de la dosis (DLT), que incluyen disnea, edema, y náuseas severas.
En el ensayo aleatorizado de fase 2, el 53,7% de los pacientes tratados con 400 o 600 mg una vez al día lograron respuestas parciales (RP) y el 27,9% presentó enfermedad estable (SD) después de 9 meses de tratamiento. Sin embargo, el 13,6% de los pacientes desarrolló una resistencia temprana al tratamiento con imatinib.
El seguimiento reveló una mOS de 57 meses, independientemente del régimen de tratamiento.
En el ensayo de fase 3 que comparó 400 mg una vez al día y 400 mg dos veces al día, los pacientes tuvieron tiempos de mOS de 55 y 51 meses, respectivamente; la tasa de respuesta general fue del 45% para cualquier estrategia de dosificación Tabla 11).
De los 117 pacientes que progresaron con imatinib en dosis bajas (400 mg una vez al día) y pasaron a una dosis alta (400 mg dos veces al día), el 31% logró una respuesta objetiva .
En el seguimiento de diez años, la tasa de supervivencia general fue del 19,4% para los pacientes que recibieron 400 mg una vez al día y del 21,5% para los pacientes que recibieron 400 mg dos veces al día.
Los datos del seguimiento de 10 años también indicaron que la edad (<60 años), el tamaño de la lesión más grande (más pequeña) y las mutaciones KIT (exón 11) se asociaron con un mejor pronóstico.
En un metanálisis grande, los pacientes con una mutación del exón 9 de KIT demostraron un mayor beneficio de supervivencia libre de progresión con 400 mg dos veces al día versus 400 mg una vez al día.
En los estudios de comparación de dosis, las dosis altas de imatinib tenían más probabilidades de producir reducciones y discontinuaciones de la dosis.
En el estudio de fase 3, el 43% de los pacientes en el brazo de dosis baja y el 63% en el brazo de dosis alta experimentaron toxicidades de grado 3 a 5. Estas toxicidades graves incluyeron anemia, toxicidad cardíaca, toxicidad gastrointestinal y hemorragia. Hubo 2 y 9 muertes en los brazos de dosis baja y alta, respectivamente, que posiblemente estuvieron relacionadas con el tratamiento, con una contribución del tumor mucho más probable. Específicamente, 4 pacientes en el brazo de dosis alta murieron debido a una hemorragia gastrointestinal.
Los pacientes que responden bien al tratamiento con imatinib a menudo se reevalúan para la intervención quirúrgica (Figura 11).
Si la progresión es focal, el tratamiento local de la lesión en progresión (es decir, cirugía o ablación dirigida al hígado) y la continuación de la misma dosis de TKI son una opción.
Si se produce una progresión difusa, los pacientes pueden optar por pasar a 400 mg de imatinib dos veces al día. Aunque pasar a la dosis más alta puede ser beneficioso para los pacientes con GIST que albergan una mutación del exón 9 de KIT, el aumento potencial de los eventos adversos (EA) a menudo conduce a la necesidad de una reducción de la dosis.
Los pacientes pueden dejar de responder al imatinib debido al desarrollo de mutaciones secundarias adquiridas durante el tratamiento. Aproximadamente el 12% de los GIST albergan resistencia primaria a imatinib y aproximadamente el 40% de los pacientes desarrollan resistencia secundaria. En estos casos, la siguiente opción es cambiar a la terapia de segunda línea aprobada, sunitinib.
Sunitinib, terapia de segunda línea
Sunitinib fue aprobado en 2006 para pacientes con GIST avanzados después de la progresión con imatinib.
Sunitinib inhibe múltiples receptores tirosina quinasas, incluidos PDGFRA y KIT.
En un ensayo inicial, sunitinib proporcionó un beneficio clínico al 36% de los pacientes que progresaron con imatinib.
La dosis máxima tolerada se estableció en 50 mg una vez al día con un programa recomendado de 4 semanas de tratamiento seguido de 2 semanas de descanso después de que los pacientes que tomaban dosis más altas experimentaran fatiga, náuseas y vómitos.
En un estudio separado, la mediana de tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes resistentes o intolerantes al imatinib fue de 27,3 semanas para los pacientes que recibieron sunitinib y de 6,4 semanas para los pacientes que recibieron un placebo.
EA frecuentes (grado 3 o superior) fueron fatiga, diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), hipertensión, neutropenia y linfopenia; El 4% de los pacientes que tomaron sunitinib desarrollaron hipotiroidismo.
En otro estudio, el tratamiento con sunitinib con pautas posológicas alternativas (dosis continua de 37,5 mg una vez al día u otras modificaciones) proporcionó una supervivencia más prolongada que la pauta posológica recomendada (50 mg una vez al día, 4 semanas con, 2 semanas sin).
Las modificaciones continuas de la dosificación de sunitinib incluyeron reducciones a 25 o 12,5 mg una vez al día o un aumento a 50 mg una vez al día.
La mOS fue de 23,5 meses para los pacientes con un esquema de dosificación alternativo y de 11,1 meses para los pacientes con el esquema de dosificación recomendado.
Los investigadores teorizaron que los ajustes de dosis permitían a los pacientes evitar toxicidades y continuar el tratamiento por más tiempo; esto enfatiza la necesidad de mantenimiento de la dosis y cuidados de apoyo.
La proporción de pacientes que interrumpieron sunitinib debido a EA fue mayor con el programa recomendado frente a programas alternativos (34% frente a 26%). De manera similar a los estudios anteriores, los EA relacionados con el tratamiento más comunes fueron la diarrea, la fatiga y la EPP.
Los pacientes también pueden desarrollar resistencia a la terapia con sunitinib. Algunos pacientes desarrollan mutaciones en el bucle de activación del gen KIT y se vuelven resistentes a tratamientos posteriores ; tales mutaciones pueden cambiar la proporción de KIT inactivo a KIT activo y hacer que sunitinib sea ineficaz. En caso de resistencia a sunitinib, los pacientes pueden comenzar la terapia de tercera línea aprobada, regorafenib.
Regorafenib, terapia de tercera línea
Regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa, oral y multidireccional, que actúa contra KIT y PDGFRA, entre otros.
En un estudio de fase 1 en pacientes con tumores sólidos, se determinó que el esquema de dosificación óptimo para regorafenib era de 160 mg una vez al día en un esquema de 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso.
Cuando se administró en pacientes con GIST avanzados después del fracaso de imatinib y sunitinib, regorafenib demostró un beneficio clínico en el 75% de los pacientes con una mPFS de 10 meses.
En el estudio de fase 2, los EA más comunes de cualquier grado fueron PPES, fatiga, hipertensión y diarrea.
En el análisis retrospectivo, el 20% interrumpió el tratamiento con regorafenib debido a EA, pero ninguno de estos pacientes tuvo una reducción de dosis previa; esto indicó una falla en el manejo efectivo de las toxicidades asociadas.
La investigación muestra que la atención de apoyo y el mantenimiento de la dosis pueden extender el uso de regorafenib en pacientes que experimentan EA.
Hasta hace poco, no existían opciones de tratamiento aprobadas para los pacientes que progresaban con el tratamiento con regorafenib después del fracaso de imatinib y sunitinib. En mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU aprobó el nuevo TKI ripretinib para su uso como terapia de cuarta línea en pacientes con GIST avanzados.
TABLA 1
Resultados de la eficacia de los ensayos fundamentales para los inhibidores de tirosina quinasa aprobados para el tratamiento de GIST
| Droga | Población | Tasa de respuesta global,% (IC del 95%) c | SLP, mediana (IC del 95%), meses | SG, mediana (IC del 95%), meses |
|---|---|---|---|---|
| Imatinib a | 1L GIST | 45 | 18 (16-21) | 55 (47‐62) |
| Avapritinib b | GIST mutante de PDGFRA D842V | 93 (77-99) | NE | NE |
| Sunitinib | 2L GIST | 7 | 5,5 (2,6‐6,5) | NE |
| Regorafenib | 3L GIST | 4.5 | 4,8 (4,1‐5,8) | NR |
| Ripretinib | ≥4L GIST | 9,4 (4,2-17,7) | 6,3 (4,6‐6,9) | 15,1 (12,3-15,1) |
Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; L, línea; NE, no estimable; NR, no informado; SG: supervivencia global; PDGFRA, receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas; SLP: supervivencia libre de progresión.
a Datos para una dosis de 400 mg una vez al día.
b Datos para una dosis de 300 mg.
c No se informó el IC del 95% para la tasa de respuesta general para imatinib, sunitinib y regorafenib.
Nuevas terapias dirigidas aprobadas
Ripretinib, terapia de cuarta línea
Ripretinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de control por interruptor que inhibe ampliamente un espectro de mutaciones de KIT y PDGFRA a través de un mecanismo de acción dual.
A diferencia de los inhibidores de la tirosina quinasa convencionales, ripretinib se une específicamente tanto al bolsillo del interruptor como al bucle de activación para bloquear la quinasa en un estado inactivo y evitar la señalización descendente y la proliferación celular. El mecanismo de acción dual proporciona una amplia inhibición de la actividad quinasa KIT y PDGFRA, incluidas mutaciones primarias y secundarias de tipo salvaje y múltiples. Apuntando tanto al bolsillo del interruptor ( KIT exones 13 y 14) como al bucle de activación ( KIT exones 17 y 18) permite que ripretinib sea eficaz contra una variedad de GIST resistentes al tratamiento, ya que los inhibidores convencionales generalmente no funcionan bien contra ambos tipos de mutaciones.
Ripretinib demostró una eficacia prometedora en un estudio de fase 1 en pacientes que recibieron 150 mg de ripretinib una vez al día como terapia de segunda línea (mPFS, 10,7 meses), terapia de tercera línea (mPFS, 8,3 meses) o terapia de cuarta línea (mPFS, 5,5 meses).
Además, un aumento de la dosis a 150 mg dos veces al día proporcionó un beneficio clínico adicional para los pacientes de segunda línea (mPFS, 5,6 meses) y de tercera / cuarta línea (mPFS, 3,7 meses).
Además de una eficacia prometedora, ripretinib tiene un perfil de seguridad bien tolerado. En el estudio de fase 1, la mayoría de los EA fueron menores y los eventos comunes incluyeron alopecia, mialgia, náuseas, fatiga, PPES y espasmos musculares. El perfil de seguridad fue similar durante el período de 150 mg una vez al día y el período de aumento de la dosis (150 mg dos veces al día); esto demostró que ripretinib fue igualmente bien tolerado.
Los EA más comunes (grados 1 y 2) informados por los pacientes con ripretinib en el estudio de fase 3 fueron alopecia, mialgia, náuseas, fatiga y PPES.
La mayoría de los EA se clasificaron como leves (grados 1 y 2), y el evento de grado 3 o 4 más común fue un aumento de la lipasa, que se observó en 4 pacientes. Solo el 6% experimentó acontecimientos adversos que llevaron a reducciones de la dosis y el 5% interrumpió el tratamiento con ripretinib debido a acontecimientos adversos.
Entre los pacientes que recibieron ripretinib en el estudio de fase 3, el 4,7% desarrolló un nuevo carcinoma cutáneo de células escamosas y el 2,4% desarrolló melanoma.
Se recomiendan evaluaciones dermatológicas de rutina para los pacientes que toman ripretinib.
Cuando se evaluaron las medidas de resultado informadas por el paciente, los pacientes que recibieron ripretinib informaron una mejor calidad de vida y funcionamiento general en comparación con los pacientes que recibieron un placebo.
El perfil de seguridad bien tolerado de ripretinib y su eficacia de amplio espectro contra varias mutaciones lo convierten en una opción atractiva para los pacientes que luchan contra las toxicidades o la resistencia relacionadas con el tratamiento.
Aunque actualmente está aprobado para su uso como terapia de cuarta línea o superior en GIST avanzados, también se está investigando para su uso como terapia de segunda línea en un estudio de fase 3 aleatorizado de ripretinib versus sunitinib. Los resultados del estudio INTRIGUE pueden tener un impacto significativo en el algoritmo de tratamiento actual para pacientes con GIST avanzados (Figura 11).
Avapritinib, terapia de primera línea para los pacientes con PDGFRA exón 18 mutaciones D842V
En enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó avapritinib para su uso como terapia de primera línea en pacientes con GIST avanzado que alberga un PDGFRA mutación D842V exón 18.
La aprobación de avapritinib subraya aún más la importancia de los perfiles mutacionales en los GIST avanzados debido a que el PDGFRA exón 18 mutación D842V es altamente resistente a otros TKIs.
En el ensayo NAVIGATOR de fase 1, se determinó que la dosis óptima era de 300 mg una vez al día.
Entre los pacientes que recibieron 300 mg de avapritinib una vez al día que tenía PDGFRA exón 18 mutaciones D842V, la tasa de respuesta global fue del 93% (respuesta completa, 4%; PR, 89%; SD, 7%).
La mayoría de los EA relacionados con el tratamiento fueron leves (grados 1 y 2) y los eventos más comunes fueron náuseas, diarrea, disminución del apetito y fatiga. A la dosis de 300 mg una vez al día, el EA de grado 3 más común fue la anemia. La aparición de dificultades cognitivas fue de especial interés en estos pacientes. En la población de seguridad, el 40% desarrolló una dificultad cognitiva (deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, estado de confusión o encefalopatía). Además, 2 pacientes tenían hemorragia intracraneal considerada posiblemente relacionada con el fármaco del estudio. En la población de seguridad, el 54% de los pacientes interrumpieron el tratamiento, pero la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento fue menor en el grupo de mutación del exón 18 D842V de PDGFRA (34%).
Terapias de investigación
Se investigaron varias estrategias alternativas en pacientes con GIST avanzados porque, hasta la reciente aprobación de ripretinib, no había más opciones de tratamiento para los pacientes en los que fallaron las primeras 3 líneas de tratamiento. Estas estrategias incluyen inhibidores de quinasas aprobados para otras formas de cáncer, inmunoterapias, terapias combinadas y terapias alternas o cíclicas;
En la tabla 2 se proporcionan ejemplos de estas estrategias terapéuticas.
TABLA 2
Estrategias terapéuticas de investigación seleccionadas para GIST avanzados
| Agente terapéutico | Indicación | Eficacia | La seguridad |
|---|---|---|---|
| Terapias dirigidas | |||
| Cabozantinib 61 | KI utilizado en cáncer de tiroides, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular; probado en GIST de tercera línea | SLP a las 12 semanas, 60%; mPFS, 6,0 meses; El 80% de los pacientes lograron una RP o una DE | Los EA más comunes relacionados con el tratamiento ≥ grado 3 fueron diarrea, PPES, fatiga e hipertensión. |
| Sorafenib 62 | KI utilizado en cáncer de riñón, hígado y tiroides; probado en ≥gist de tercera línea | PR o SD logrados en el 40% de los pacientes; mPFS, 7,2 meses | Se informaron EA relacionados con el tratamiento en el 72% de los pacientes; ninguno de los pacientes interrumpió. |
| Nilotinib 63 , 64 | KI utilizado para tratar la LMC del cromosoma Filadelfia; probado en ≥GIST de primera línea | Primera línea: SSP a los 24 meses con nilotinib, 51,6%; con imatinib, 59,2% | Primera línea: las tasas de interrupción del estudio debido a EA fueron del 8,0% con nilotinib y del 5,3% con imatinib; Los EA notificados con frecuencia en el brazo de nilotinib fueron erupción cutánea, náuseas y dolor abdominal. |
| Segunda / tercera línea: 4 de 12 pacientes alcanzaron la DE | Segunda / tercera línea: los EA más comunes fueron fatiga, anemia y anorexia; 1 paciente experimentó anemia de grado 4. | ||
| Dasatinib 65 | KI utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda; probado en GIST de segunda línea | mPFS, 2,9 meses; PR reportado en el 25% de los pacientes | Se produjeron acontecimientos adversos graves en el 24% de los pacientes e incluyeron derrame pleural, náuseas / vómitos y debilidad muscular. |
| Pazopanib 66 | KI utilizado en cáncer de células renales avanzado y sarcoma de tejido blando metastásico; probado en GIST de tercera línea | mPFS con pazopanib, 3,4 meses; mPFS solo con atención de apoyo, 2,3 meses | Se informaron EA de grado 3 o superiores en el 72% de los pacientes tratados con pazopanib; el más común fue la hipertensión. |
| Ponatinib 67 | KI utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda; probado en ≥gist de tercera línea | CBR a ≥16 semanas para pacientes con una mutación primaria del exón 11 de KIT , 55%; sin una mutación primaria del exón 11 de KIT , 22% | Diecisiete de los 35 pacientes interrumpieron el tratamiento; los EA más comunes fueron erupción cutánea, fatiga, mialgia y piel seca. |
| Inmunoterapia | |||
| Pembrolizumab 68 | Anticuerpo anti-PD-1 utilizado para tratar múltiples formas de cáncer | Tasa de no progresión a los 6 meses, 11,1% | Los EA fueron leves e incluyeron fatiga, diarrea y anemia. |
| Nivolumab + ipilimumab 69 | Anticuerpo anti-PD-1 utilizado para tratar múltiples formas de cáncer; probado en ≥GIST de segunda línea | mPFS con nivolumab solamente, 8 semanas; con nivolumab + ipilimumab, 8.43 semanas | Fatiga de grado 3 (1 paciente en el brazo de nivolumab solo) y diarrea (1 paciente en el brazo de nivolumab + ipilimumab). |
| Terapia de combinación | |||
| Imatinib + peginterferón α ‐ 2b 70 | Se administra interferón para promover la actividad antitumoral; utilizado para tratar la hepatitis C y el melanoma; probado en ≥gist de tercera línea | Los 7 pacientes tenían RC o RP; SG a los 3,6 años de seguimiento, 100% | Todos los pacientes experimentaron fiebre baja temporal y síntomas similares a los de la gripe; neutropenia de grado 3 (3 pacientes) y erupción cutánea (2 pacientes). |
| Imatinib + buparlisib 71 | Inhibidor de la fosfoinositida 3 ‐ quinasa utilizado experimentalmente para tratar el cáncer de mama; probado en GIST de tercera línea | Sin PR o CR; mPFS, 3,5 meses | Se informaron EA relacionados con el tratamiento en el 98,3% de los pacientes; El 45% de estos pacientes tenían EA de grado 3-4; los más frecuentes fueron náuseas y fatiga. |
| Imatinib + binimetinib 72 | Inhibidor de MAPK utilizado para tratar el melanoma metastásico; probado en GIST de primera línea | De 38 pacientes, 26 tenían RP; mejor tasa de respuesta objetiva, 68,4% | Las toxicidades de grado 3-4 incluyeron elevaciones de CPK, disminución de neutrófilos, erupción cutánea y anemia. |
| Terapias de ciclismo | |||
| Imatinib / regorafenib (ALT ‐ GIST) 73 | Imatinib durante 21 a 25 días, período de lavado de 3 a 7 días, regorafenib durante 21 días, período de lavado de 7 días; probado en GIST de primera línea | Las respuestas al imatinib solo y al tratamiento alternativo fueron similares; 1 paciente en terapia alterna tuvo RC, 23 PR y 15 SD; SLP al año, 86% | Siete pacientes en terapia alterna interrumpieron debido a toxicidad; El 38% de los pacientes en terapia alterna tenían EA graves. |
| Sunitinib / regorafenib 74 | Sunitinib durante 3 días, regorafenib durante 4 días, sin lavado; probado en GIST de cuarta línea | Se logró la DE en 4 pacientes; mPFS, 1,9 meses; mOS, 10,8 meses | Todos los pacientes experimentaron EA relacionados con el tratamiento, pero la mayoría fueron leves (grados 1 y 2); 4 pacientes experimentaron EA de grado 3 de hipertensión o PPES. |
| Reexposición a imatinib (DERECHA) 75 | Reexposición a imatinib para pacientes que progresaron con imatinib y sunitinib; probado en GIST de tercera línea | mPFS con imatinib, 1,8 meses; con placebo, 0,9 meses | Las toxicidades de grado 3 o superiores incluyeron anemia, fatiga e hiperbilirrubinemia. |
Abreviaturas: EA, evento adverso; ALL, leucemia linfocítica aguda; ALT ‐ GIST, tumor del estroma gastrointestinal de régimen alterno; CBR, tasa de beneficio clínico; CML, leucemia mieloide crónica; CPK, creatinina fosfoquinasa; CR, respuesta completa; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; KI, inhibidor de quinasa; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; mOS, mediana de supervivencia global; mPFS, mediana de supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; PD ‐ 1, proteína 1 de muerte celular programada; SLP: supervivencia libre de progresión; PPES, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar; PR, respuesta parcial; SD: enfermedad estable.
Otros inhibidores de la cinasa utilizados en diferentes tipos de cánceres y probados en pacientes con GIST avanzados incluyen cabozantinib, sorafenib, nilotinib, dasatinib, pazopanib y ponatinib (Tabla 2).
Con la aprobación de ripretinib, no está claro si continuará el uso de este tipo de inhibidores.
Sin embargo, los resultados preliminares prometedores con cabozantinib pueden proporcionar a los pacientes una opción de tratamiento adicional.
La combinación de imatinib e interferón mostró una eficacia prometedora en un pequeño número de pacientes, mientras que la combinación de imatinib y buparlisib, inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa, no tuvo ningún efecto como tratamiento de tercera línea.
Las terapias cíclicas, como la alternancia rápida entre imatinib y regorafenib o entre sunitinib y regorafenib, han demostrado solo beneficios modestos, pero pueden ser opciones para la atención individualizada del paciente.
La reexposición a imatinib como terapia de tercera línea extendió la supervivencia libre de progresión de los pacientes, pero no fue tan eficaz como regorafenib como opción de tercera línea.
CONCLUSIONES
El algoritmo de tratamiento tradicional para los GIST avanzados ha sido imatinib como tratamiento de primera línea, sunitinib como tratamiento de segunda línea y regorafenib como tratamiento de tercera línea.
Ahora, sin embargo, el panorama del tratamiento de GIST está en evolución, y los pacientes con PDGFRA exón 18 mutaciones D842V tienen la opción de recibir avapritinib como terapia de primera línea.
Además, los pacientes que progresan con imatinib, sunitinib y regorafenib ahora tienen la opción de recibir ripretinib como terapia de cuarta línea.
Con la amplia eficacia de ripretinib y el perfil de seguridad favorable, esta terapia tiene el potencial de alterar el algoritmo de tratamiento actual, ya que se está investigando como una terapia de segunda línea versus sunitinib en un estudio aleatorizado .
Aunque estas son las terapias aprobadas actualmente, se están investigando varias estrategias alternativas que podrían avanzar aún más en la atención individualizada de los pacientes con GIST avanzados.
Sin embargo, con todas las terapias, el manejo efectivo de los Efectos Adversos y la atención de apoyo son cruciales para garantizar la longevidad del tratamiento y el máximo beneficio clínico.
Con opciones de tratamiento en evolución y una gestión eficaz de la toxicidad, los pacientes con GIST avanzados viven más tiempo que nunca.
texto integro y original
nota de colectivogist
Los pacientes de GIST con mutaciones :
SDH deficiente, RAF V600E, NF 1, RAS, PI 3K, IGF-1R, TRK fusion
Deberían ser evaluados en un Centro de Referencia
Colectivo Gist España 
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