Preguntas y respuestas: GIST Succinato Deshidrogenasa Deficiente-SDH-.La investigación internacional continua

2 Ago

GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

TOD@S L@S PACIENTES DE GIST CON MUTACION SDH-deficiente deben ser evaluados en un Centro de Referencia



http://www.grupogeis.org/es/quienes-somos/centros-de-referencia

RECORDANDO CONCEPTOS

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de la Diada de Carney-Stratakis (paraganglioma familiar y GIST) o en el contexto de la Triada de Carney (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar).

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH-deficiente y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeres. Los pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Diada de Carney-Stratakis . Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Triada de Carney , la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes con Triada de Carney son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

Carolina y Sandra, dos ejemplos de lo aquí expuesto sobre GIST Succinato Deshidrogenasa -DEFICIENTE

Carolina y Sandra siguen , después de muchos años conviviendo con GIST SDH-deficiente, ESTABLES

COLOQUIO INTERNACIONAL SOBRE GIST SDH-deficiente

La asociación internacional de pacientes de GIST The Life Raft Group celebró el 13 de julio, Día Internacional de concientización sobre GIST con un seminario web virtual e interactivo de preguntas y respuestas para pacientes con GIST deficientes en SDH con expertos internacionales en este campo:

Dra. Margaret von Mehren Dr. Michael Heinrich Dra. Shruti Bhargava Dr. Andrew Blakely

Aproximadamente 58 participantes de todo el mundo asistieron a esta sesión de preguntas y respuestas el 13 de julio de 2021. Alentamos a nuestra comunidad de pacientes de GIST a alzar la voz y crear conciencia sobre esta rara enfermedad y la importancia de las pruebas MUTACIONALES.

Esta sesión virtual comenzó con el Dr. Michael Heinrich, oncólogo médico de la Oregon Health & Science University (OHSU), que compartió su investigación sobre el modelado para avanzar en la elaboración de perfiles funcionales de variantes de SDHA.

La Dra. Shruti Bhargava, oncologa, becaria postdoctoral de la Universidad de California en San Diego (UCSD), compartió una actualización sobre el trabajo en el laboratorio del Dr. Jason Sicklick que se centra en los modelos SDH de xenoinjertos derivados de pacientes para predecir la respuesta terapéutica en los pacientes. 

Están buscando mejores modelos para comprender la biología de la enfermedad, así como para detectar nuevos fármacos candidatos. Con los tumores resecados, crean modelos para imitar las características de los tumores originales. Estos modelos mostraron un aumento de succinato y niveles más bajos de fumarato en comparación con las células competentes SDH. Las pruebas de modelos adicionales mostraron una viabilidad celular reducida, y las pruebas en la clínica demostraron una reducción en el tamaño del tumor en los pacientes. 

Han iniciado un ensayo clínico con temozolomida en pacientes con GIST con deficiencia de SDH en UCSD, OHSU, Fox Chase Cancer Center en Filadelfia, y Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universidad de Miami.

Datos del ensayo:

(TEMOZOLOMIDA (TMZ) EN SUCCINATO DESHIDROGENASA AVANZADO (SDH) -TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL MUTANTE / DEFICIENTE)

La tercera intervención fue del Dr. Andrew Blakely, un oncólogo quirúrgico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) que abrió un ensayo en 2020 para todos los pacientes con GIST. Su estudio toma tejido tumoral fresco después de la resección quirúrgica y lo aprovecha de varias maneras. El tejido tumoral recolectado se conserva en el microambiente tumoral. Luego prueban nuevos medicamentos contra estos tumores y ven la respuesta en tiempo real.

Datos del ensayo

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04557969

Después de escuchar a estos expertos, los asistentes formularon preguntas sobre una variedad de temas:

1. ¿La inmunoterapia funciona para los GIST deficientes en SDH?

Según el Dr. Heinrich, la inmunoterapia es más eficaz en los tumores que están muy mutados porque los tumores crean nuevas proteínas. Los tumores con una alta tasa de mutación se correlacionan con una mayor capacidad de respuesta a la inmunoterapia. El desafío con SDH es que no hay muchas mutaciones. No se ve diferente a una célula normal desde el punto de vista del sistema inmunológico. Es posible que la acumulación de succinato afecte a las células inmunitarias. Si es así, aún no está claro cómo. Según el Dr. Heinrich, los pacientes con GIST deficientes en SDH pueden no parecer buenos candidatos para la inmunoterapia debido a la falta de mutaciones múltiples que se observan con frecuencia en otros cánceres que responden a los inhibidores de los puntos de control.

La Dra. Margaret von Mehren (Fox Chase Cancer Center) expresó que muchos pacientes tienen cursos variables de enfermedad. Inicialmente, el GIST deficiente en SDH puede ser progresivo y luego, con el tiempo, se calma. Las preguntas de investigación importantes incluyen el efecto de la edad en el entorno hormonal cambiante y el papel de la respuesta inmunitaria.

2. ¿Glivec funciona para GIST deficientes en SDH?

Los GIST deficientes en SDH pueden ser de crecimiento lento. Por lo tanto, es difícil saber si Glivec conduce a la estabilidad o si el tumor se ha ralentizado de forma natural. Los médicos dijeron que han visto un mejor efecto con sunitinib y regorafenib que con imatinib.

3. ¿Qué significa “epigenética”?

Las mutaciones genéticas son heredables. Una mutación epigenética no se hereda. Sin embargo, hay un cambio en la forma en que se expresa el ADN. Los cambios epigenéticos alteran lo que la célula termina traduciendo de su ADN a proteínas. Según un artículo de la Clínica NIH de EEUU de GIST de tipo salvaje y pediátrico publicado con anterioridad, el 20% de los GIST deficientes en SDH son epigenéticos.

Si tienes interés en ampliar información:

 ( Los cambios epigenéticos no se transmiten a la descendencia. Subtipos moleculares de tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje KIT / PDGFRA )

4. ¿Qué se recomienda para el cribado genético para familias?

Trate de evitar mucha radiación. Para el paraganglioma, mírelo periódicamente. Para GIST, observe la hemoglobina. Los GIST tienden a sangrar. Si el recuento de glóbulos rojos parece bajo, eso podría hacerle echar un vistazo. Preste atención a síntomas como dolor abdominal y recuento bajo de glóbulos rojos.

Resumen informativo sobre GIST con deficiencia de Succinato DesHidrogenasa- SDH-

Desde ColectivoGist recomendamos encarecidamente que se realicen pruebas mutacionales a todos los pacientes con diagnóstico de GIST lo antes posible. Los datos han demostrado que los pacientes pueden tener varios tumores con múltiples mutaciones. Conocer su(s) mutación(es) proporciona a los médicos más información con la que prescribir con conocimiento de causa un plan de tratamiento eficaz.

¿Necesito acudir a un especialista en GIST si tengo GIST con deficiencia de SDH?

Sí. Dado que los GIST deficientes en SDH son de los tipos más raros de GIST y hay una población tan pequeña de casos en el mundo, que sugerimos encarecidamente que acuda a un especialista en GIST deficientes en SDH. Además, los tratamientos farmacológicos convencionales para los GIST pueden ser ineficaces con esta mutación y, por lo tanto, un especialista con más información y experiencia con las mutaciones en SDH puede guiarle con más conocimiento hacia otras combinaciones de fármacos o ensayos clínicos.

¿QUÉ ES GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE- SDH-?

La SDH (succinato deshidrogenasa) es un complejo que produce supresores tumorales, es decir, una proteína que impide que las células crezcan y se dividan sin control. La SDH se localiza en la membrana mitocondrial interna y consta de cuatro proteínas subunitarias (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD, denominadas colectivamente SDHx). Los cuatro componentes, A, B, C y D, forman el complejo SDH y aceleran la conversión de succinato en fumarato, que desempeña un papel fundamental en el ciclo de Krebs, un ciclo energético que impulsa todas las células. Si uno de los componentes es defectuoso, el complejo no puede funcionar.

¿Qué es la deficiencia de SDH (succinato deshidrogenasa) ?

La deficiencia de SDH es una pérdida de función en cualquiera de los genes que codifican las subunidades de SDH. Causada por una epimutación de SDHA, B, C, D o SDHC, la deficiencia de SDH se identifica mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) como una pérdida de SDHB.

¿En qué se diferencian los GIST “normales” (GIST mutantes en KIT/PDGRFA) de los GIST deficientes en SDH?

En las formas más comunes de GIST, se expresa una mutación en el gen KIT/PDGRFA (que proporciona instrucciones para fabricar un miembro de una familia de proteínas llamadas tirosina quinasas receptoras) y se tiñe positivamente para CD117. En el GIST deficiente en SDH hay diferencias clave relacionadas con las mutaciones que causan el cáncer, que afectan específicamente a los genes supresores de tumores, por lo que hay una ausencia de mutaciones KIT y PDGFRA.

¿Son frecuentes las mutaciones SDHx?

Los pacientes con GIST con deficiencia de SDH representan alrededor del 5-7% de los aproximadamente 500-600 diagnósticos de GIST al año en España.

¿En qué parte del cuerpo suelen aparecer los GIST con deficiencia de SDH?


Los GIST deficientes en SDH se encuentran casi exclusivamente en el estómago. Pueden producirse metástasis en el hígado y en los ganglios linfáticos.

¿Cuáles son los síntomas del GIST deficiente en SDH?

Los síntomas del GIST pueden incluir dolor abdominal, náuseas y vómitos, obstrucción intestinal, sensación de saciedad después de comer pequeñas cantidades, pérdida de apetito, dificultad para tragar, hinchazón en el abdomen, pérdida de peso. Para diagnosticar el GIST deficiente en SDH, un patólogo debe realizar un panel inmunohistoquímico (IHC) en el tejido tumoral. El uso de la IHC para analizar la pérdida de SDHB es fiable para detectar estos tumores. Si aún no se han realizado las pruebas, se puede sospechar de un GIST con deficiencia de SDH si los tratamientos farmacológicos convencionales no funcionan. Las pruebas mutacionales deben realizarse en todos los nuevos casos de GIST.

¿Qué es una epimutación SDH?

Las epimutaciones se producen en el organismo cuando se añaden o eliminan grupos químicos denominados grupos metilo del ADN o cuando se producen cambios en las proteínas denominadas histonas que se unen al ADN en los cromosomas. Estos cambios pueden producirse con la edad y la exposición a factores ambientales como la dieta, el ejercicio, las drogas y los productos químicos. La epimutación SDHC (hipermetilación del promotor, que controla la expresión del gen) se ha encontrado sobre todo en tumores de niños y no parece ser heredable, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx. También parece afectar sobre todo a las mujeres y puede presentarse con metástasis en el hígado o los ganglios linfáticos.

¿Necesito una prueba genética si ya me he sometido a una prueba de mutaciones?

Sí, se aconseja realizar pruebas genéticas a los pacientes con GIST con deficiencia de SDH. Se ha descubierto que más del 80% de los GIST con mutación SDHx tienen una mutación en la línea germinal. Si hay una mutación en la línea germinal, los familiares de primer grado también deben ser examinados.

¿Se puede curar el SDHx? ¿Qué tratamientos funcionan? ¿Volverá a aparecer?

Los tumores GIST deficientes en SDH se han descrito como indolentes, pero puede ser más exacto caracterizar los tumores como si tuvieran períodos frecuentes de crecimiento lento o estabilidad. Pueden tener una alta tasa de recurrencia local y una tendencia a la metástasis. Debido a la rareza de los GIST deficientes en SDH, las opciones de tratamiento son actualmente muy limitadas. La cirugía suele ser el primer tratamiento. Ha habido cierto éxito en el tratamiento de los tumores con sunitinib y regorafenib y hay ensayos clínicos en curso. Su especialista en GIST con deficiencia de SDH puede ayudarle a encontrar opciones de tratamiento y ensayos clínicos adecuados para su tipo de GIST. Se recomienda encarecidamente un programa de exploraciones y pruebas postoperatorias regulares.

¿Existen problemas relacionados con la deficiencia de SDH?

Los pacientes que dan positivo a las mutaciones SDHx o a las epimutaciones SDHC pueden estar en riesgo de padecer el síndrome de Carney-Stratakis o la tríada de Carney, respectivamente.

síndrome de Carney-Stratakis

El síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario (autosómico dominante) que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación en la línea germinal (que se produce en cualquiera de las subunidades SDH) están predispuestos a padecer GIST y paraganglioma.

tríada de Carney

La hipermetilación de la región promotora del gen SDHC es la firma molecular del CT, que es una condición sindrómica que puede incluir GIST, paranglioma y condroma pulmonar. Esta epimutación de SDHC se ha encontrado sobre todo en pacientes jóvenes y generalmente no parece ser heredable, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx

texto integro y original

ampliamos información


Consorcio internacional para la investigación del GIST pediátrico y deficiente en SDH


¿Por qué un consorcio de GIST pediátrico y deficiente en SDH?

Existe un subconjunto de GIST que afecta específicamente a niños y adultos jóvenes con una forma resistente de GIST para la cual la batería actual de medicamentos no es particularmente efectiva. Dado que el número de estos tipos de pacientes es relativamente pequeño y la naturaleza de este subconjunto comparativamente compleja, ha sido difícil avanzar en la búsqueda de un tratamiento eficaz.

 

Los miembros del  consorcio de GIST pediátricos  y deficientes en SDH  incluyen clínicos / investigación:

Dr. Arnaldez

Fernanda Arnaldez, * MD
MacroGenics

Foto del Dr. Sebastian Bauer

Sebastian Bauer, MD, oncólogo del Centro Oncológico de
Alemania Occidental, Alemania

Foto del Dr. Sosipatros Boikos

Sosipatros Boikos, * MD 
VCU Massey Cancer Center

Foto del Dr. Bulusu

Venkata Ramesh Bulusu, * MD
Hospitales de la Universidad de Cambridge, Reino Unido

Foto de la Dra. Ruth Casey

Ruth Casey, * PhD
Hospitales de la Universidad de Cambridge, Reino Unido

Foto de la Dra. Suzanne George

Suzanne George, * MD
Dana-Farber Cancer Institute

Foto del Dr. Oliver Giger

Olivier Giger, * MD
Hospital Universitario de Cambridge, Reino Unido

Foto del Dr. Anthony Gill

Anthony Gill, MD
Profesor de Patología Quirúrgica, Universidad de Sydney, Australia

Retrato del Dr. John Glod

John Glod, MD, Director Clínico de la 
Rama de Oncología Pediátrica, Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud

Foto de Eyal Gottlieb

Eyal Gottlieb, * MSc, PhD
Technion-Israel Institute of Technology

Foto del Dr. Michael Heinrich

Michael Heinrich, * MD
Universidad de Ciencias y Salud de Oregon

Foto del Dr. Lee Helman

Lee Helman, * MD
Children’s Hospital Los Ángeles

Foto de la Dra. Katherine Janeway

Katherine Janeway, * MD
Dana-Farber Cancer Institute

Foto del Dr. Jonathan Killian

Jonathan Keith Killian, * MD, PhD
Foundation Medicine

Foto del Dr. LaQuaglia

Michael P. LaQuaglia, * MD 
Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Foto del Dr. Miettinen

Markku Martti Miettinen, * MD
Instituto Nacional del Cáncer

Foto del Dr. Eamonn Maher

Eamonn Maher, MD, Jefe del
Departamento de Genética Médica, Universidad de Cambridge, Reino Unido

Foto del Dr. Paul Meltzer

Paul Meltzer, MD, Jefe de la
Rama de Genética, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer

Foto del Dr. Karel Pacak

Karel Pacak, * D.Sc., MD, PhD
Institutos Nacionales de Salud

Foto de la Dra. Maria Pantaleo

Maria Pantaleo, * MD
Universidad de Bolonia, Italia

Foto del Dr. Alberto Pappo

Alberto S. Pappo, * MD
St. Jude Children’s Research Hospital

Foto del Dr. Schiffman

Joshua Schiffman, * MD
Huntsman Cancer Institute

Foto del Dr. Jason Sicklick

Jason Sicklick, * MD
Moores Cancer Center, Universidad de California, San Diego

Foto del Dr. Constantine Stratakis

Constantine Stratakis, * MD
Institutos Nacionales de Salud

Foto del Dr. William Timmer

William Timmer, PhD
Instituto Nacional del Cáncer

Foto del Dr. Jonathan Trent

Jonathan Trent, * MD
Sylvester Comprehensive Cancer Center

Dra. Margaret Von Mehren

Margaret von Mehren * MD
Fox Chase Cancer Center

Retrato del Dr. Weldon

Christopher B. Weldon, * MD, PhD 
Boston Children’s Hospital

Las asociaciones de pacientes estan representadas por:

Foto del Dr. Bassett

Dr. Victoria Bassett *
Soporte GIST Reino Unido

Foto de Jayne Bressington

Jayne Bressington *
Soporte GIST Reino Unido

Foto de Phyllis Gay

Phyllis Gay *
GIST Support International

Foto de Becky Owens

Becky Owens, * Defensores de la investigación del cáncer de SDH-RA

Foto de Sara Rothchild

Sara Rothschild, * MPH
The Life Raft Group

Norman Scherzer

Norman Scherzer *
The Life Raft Group

* Miembros fundadores

fuente

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

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