El control de los efectos secundarios de los tratamientos con TKI ( glivec, sutent, stivarga, etc.)

 

El día 15 de diciembre de 2014, publicamos un artículo de la revista de The Life Raft Group :   GIST Cáncer Journal, escrito por la doctora Morgan G. Smith, ARNP, FNP-BC.Hematología / Oncología .de la Universidad de Miami Escuela de Medicina de Miami, Florida sobre:

Controlar los secundarios de imatinib y otras tirosina kinasas( sutent, stivarga, etc.,) mediante  la dosificación adecuada y el cumplimiento del tratamiento, atención a estos efectos secundarios poco estudiados: hipofosfatemia y cardiotoxicidad.

accede al artículo:

https://colectivogist.wordpress.com/2014/12/15/controlar-los-secundarios-de-imatinib-mediante-la-dosificacion-adecuada-y-el-cumplimiento-del-tratamiento-atencion-a-estos-efectos-secundarios-poco-estudiados-hipofosfatemia-y-cardiotoxicidad/

Como continuación de ese artículo, la revista de The Life Raft Group :   GIST Cáncer Journal publica un nuevo artículo, en esta ocasión de la doctora Lori Williams, MSN, PhD.Profesora Asistente, Síntoma Investigación CAO. Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center deHouston, Texas, sobre:

El Control de los efectos secundarios de los tratamientos con TKI ( glivec, sutent, stivarga, etc.). Estrategias prácticas para prolongar el tratamiento TKI y mantener niveles terapéuticos de estos agentes.

 introducción:

Las opciones de gestión del tumor del estroma gastrointestinal (GIST)  han aumentado en los últimos años ; el algoritmo de tratamiento para la enfermedad se está reconsiderando y en cierta medida revisando, se estan incorporando nuevas iniciativas  no sólo por el uso prolongado de imatinib, sino tambien por la utilización de agentes de segunda y tercera línea. En la medida que se va teniendo mas experiencia en el conocimiento de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), la cuestión de la

A pesar de la necesidad de una mayor atención, desafortunadamente no hay muchas pautas relacionadas con los TKI para guiar la toma de decisiones clínicas. Se ha realizado relativamente poca investigación sistemática  sobre la gestión de las toxicidades.

Hay estudios en marcha para identificar los factores pronósticos y calcular una puntuación de predicción de la toxicidad del tratamiento con imatinib,  como el  edema periorbital ( Figura 1 ) 

Figura 1. ojo del paciente con inflamación, como un efecto secundario al tratamiento con imatinib.  Los párpados están hinchados y rojos, con una inflamación de líquidos (edema periorbital) alrededor del ojo.

 

Hay indicios, sin embargo, que la cuestión está siendo abordada con un enfoque más sistemático, lo que sugiere que la gestión eficaz puede estar moviéndose desde una frecuencia empírica a un enfoque más basado en la evidencia, lo que aumenta la probabilidad de mantener los niveles óptimos de los fármacos.

La incorporación de nuevos agentes (sunitinib y regorafenib) ha dado un impulso a revisar la gestión de efectos secundarios y esta tendencia es probable que crezca más fuerte a la vista de varios regímenes de TKIs de nueva generación y combinación, actualmente en diversas etapas de desarrollo. Estos incluyen nilotinib, masitinib, dasatinib, sorafenib, e imatinib en combinación con everolimus y vatalinib.

Debido  a que los TKI se administran a menudo durante periodos prolongados de tiempo, un factor crucial, especialmente para los pacientes, es la gestión eficaz de los efectos secundarios. Incluso los efectos secundarios de bajo grado que persisten por períodos prolongados pueden afectar a la capacidad del paciente para funcionar como le gustaría.

Además, los efectos secundarios pueden interferir con la adherencia del paciente al trtamiento, que es una preocupación primordial para la eficacia de los TKIs. Por ejemplo, la interrupción de la administración de imatinib implica una rápida progresión del tumor en la mayoría de los pacientes con GIST avanzado y las concentraciones plasmáticas de imatinib bajas (<1,100 ng / ml) tambien se asocian con una progresión rápida de la enfermedad.

Control de los efectos secundarios no hematológicos

Síndrome mano-pie

Numerosos estudios documentan que los efectos en la piel de manos y pies son algunos de los motivos más frecuentes de alterationes de las dosis.

Este efecto adverso se ha informado en el 13,5 y el 25% de los pacientes con GIST en tratamiento con sunitinib. Sin embargo, es extremadamente raro en los pacientes que recibieron imatinib.

Los síntomas se producen con el tratamiento repetido con sunitinib  y dentro de las 2 a 4 semanas de cuando se  empieza a administrar  el fármaco.

A diferencia de la reacción clásica de la piel de manos y pies ( Figuras 2 y 3 ) asociadas con la quimioterapia, la eritrodisestesia palmar-plantar (EPP) inducida por los TKI  está más localizada y es hiperqueratótica.

Esta reacción puede estar relacionada con la aparición de  pequeños traumas repetidos en las manos y los pies debido a la actividad de los inhibidores VEGFR y PDGFR de sunitinib.

Figura 2. Síndrome mano-pie en la mano, palmar, como resultado del tratamiento con TKI. También llamado eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral.

Figura 3. Síndrome de manos y pies en las plantas de los pies, como resultado del tratamiento con TKI. También llamado eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral.

Gestión.

Como es el caso  otros efectos secundarios, la piedra angular del tratamiento del síndrome mano-pie sigue siendo la educación del paciente, la identificación temprana de los síntomas, y la gestión proactiva para evitar la progresión grave y debilitante. En la educación del paciente, las enfermeras desempeñan un papel vital, aconsejar a los pacientes sobre la duración prevista y la naturaleza de los síntomas o síndrome asociados.

Una suspensión de 2 semanas del fármaco tiende a facilitar una rápida mejora de los síntomas de la reacción cutánea mano-pie. El paciente también puede beneficiarse de una pronta remisión a un podólogo, incluso antes de iniciar el tratamiento con sunitinib.

Sin embargo, la gestión de la reacción cutánea mano-pie es empírica, y la interrupción de la terapia es el enfoque aceptado. Estos principios se aplican:

• Cuando una reacción cutánea mano-pie es dolorosa e interfiere con las actividades diarias, la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis pueden ser necesarios hasta que los síntomas disminuyen al grado 1.

• Los analgésicos pueden ser apropiados para mejorar el dolor. Las temperaturas extremas deben ser evitadas; los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de plantillas de absorción de la presión y zapatos cómodos.

Erupción de la piel

Afecta a un tercio de los pacientes con GIST que reciben imatinib y al 15% de los que reciben sunitinib, erupciones en la piel también se encuentra entre los efectos adversos más frecuentes.

Existe una relación lineal entre la incidencia de este efecto secundario y la dosis crecientes de imatinib; el 46,6% de los pacientes tratados con 800 mg / día desarrollan erupción.

Los pacientes tratados con imatinib comúnmente  presentan  lesiones eritematosas y maculopapulares, que aparecen durante las primeras semanas de tratamiento; los antebrazos son un sitio frecuente de la erupción.

Se estima que el 16% de los pacientes que recibieron sunitinib puede desarrollar  piel seca. Sunitinib causa pápulas foliculares inflamatorias en la cara y / o el tronco.

Gestión.

Las opciones son las siguientes: lociones tópicas para la piel áspera y antihistamínicos; lociones tópicas, o esteroides tópicos para los pacientes con reacciones leves a moderadas de la piel con imatinib.

Las interrupciones en el tratamiento o reducciones de dosis para los casos más graves son apropiadas, así como la iniciación de tratamiento con esteroides sistémicos (prednisona 1 mg / kg, la erupción mejora a 20 mg / día), momento en el que el imatinib puede ser reintroducido

Decoloración de la piel y del cabello

La decoloración de la piel se asocia principalmente con el uso de sunitinib (en aproximadamente el 25% de los pacientes) y se caracteriza por  piel amarillenta o hipo / hiperpigmentación. El efecto secundario se cree que es el resultado del fármaco en sí (un color amarillo a naranja en polvo). La inhibición de la señalización de KIT reduce la pigmentación del pelo y el funcionamiento de la tirosinasa y la proteína relacionada con tirosinasa que participa en la síntesis de la melanina.

En el caso de los efectos relacionados con sunitinib, los pacientes pueden ser advertidos de que los cambios son autolimitados y se resuelven a las pocas semanas de suspender el tratamiento.

La mucositis y estomatitis

Un conjunto de síntomas, incluyendo dolor en la boca, una sensación de ardor al comer alimentos acidos o muy condimentados, dificultades con el habla o la deglución se han observado en el 16 a 21% de los pacientes con GIST trtados con sunitinib.

Estos problemas, que implican la mucositis, generalmente no se observan con imatinib.

 Gestión.

Debido a que los síntomas son generalmente de leves a moderados, la modificación de la dosis por lo general se puede evitar.

Indicaciones para la higiene oral y el uso de enjuagues bucales tales como bicarbonato de sodio, así como  analgésicos sistémicos son una de las claves para la gestión.

Evitar los alimentos irritantes es otra estrategia importante para reducir al mínimo el impacto de este efecto secundario. En los casos graves, puede ser necesario la interrupción de la dosis o la reducción de dosis.

Las náuseas y los vómitos

Tanto imatinib como sunitinib se asocian con náuseas y vómitos. Más del 49% de los pacientes con imatinib y más del 37% de los pacientes con sunitinib tienen náuseas y vómitos, pero sólo el 3.1% de los pacientes en imatinib y el 3,4% de los pacientes en sunitinib las  náuseas y los vómitos son de grado severo 3 y 4.

Una relación de la dosis con náuseas y vómitos se observa con imatinib, especialmente cuando el medicamento se toma con el estómago vacío.

 Gestión.

Las estrategias más importantes para evitar este efecto secundario es asegurar que el imatinib se toma con alimentos, preferentemente con la comida más grande del día,  o divida la dosis y tome el medicamento con diferentes comidas. En los casos graves, medicamentos antieméticos tales como ondansetrón son beneficiosos.

Debido a que los efectos secundarios con imatinib tienden a estar relacionada con la dosis, dosis superiores a 400 mg se deben evitar en lo posible para disminuir el riesgo y la severidad de las náuseas y los vómitos.

Con sunitinib, los síntomas que son persistentes pueden ser aliviados por el cambio a la pauta de 37,5 mg continua diaria (en lugar de los 50 mg / día durante 4 semanas y luego 2 semanas libres de drogas) o reducir la dosis.

Diarrea

Hasta un 45% de los pacientes con imatinib y el 42,5% de los pacientes en  sunitinib tienen  diarrea que generalmente es leve y está relacionada con la dosis.

Un patrón irregular puede ser visto en muchos pacientes, que se caracteriza por movimientos intestinales normales y movimientos intestinales frecuentes en diferentes días.

 Gestión.

Mientras el efecto secundario es leve, puede ser controlado efectivamente a través de cambios en la dieta, como el consumo de alimentos suaves. Se  puede usar hidratación y medicamentos antidiarreicos orales , como la loperamida, posiblemente a diario si los síntomas persisten con regularidad. Los probióticos se recomiendan  a pesar de la ausencia de un estudio sistemático de evaluar su uso.

Hipertensión

Sunitinib se asocia con hipertensión en aproximadamente el 28% de los pacientes que reciben el fármaco en un horario continuo. Imatinib, por otro lado, no se asocia con elevaciones en la tensión sanguínea .

Gestión

Las  estrategias de gestión incluyen:

• La medición de línea de base BP antes de la iniciación del tratamiento con sunitinib y al menos semanalmente durante los dos primeros ciclos y una vez por ciclo durante los ciclos posteriores.
• El objetivo es mantener una presión arterial <150/90 mm Hg.
• Asociados al inhibidor VEGF, la hipertensión se puede controlar con (ECA) enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los canales del calcio y de la angiotensina II antagonistas de los receptores en lugar de diureticos. Sin embargo, hay que tener precaución con el uso de algunos bloqueadores de los canales de calcio (diltiazem y verapamilo ) debido a su inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y la interacción con muchos otros medicamentos incluidos sunitinib. El uso concomitante de sunitinib con bloqueadores beta y los bloqueadores de los canales de calcio no se recomienda debido a la posible prolongación del intervalo PR. Sunitinib debe interrumpirse si la hipertensión severa (> 200 mm Hg sistólica o> 110 mm Hg diastólica) se desarrolla.

Edema

Edema periorbitario (en el 47,6% de los pacientes) edema en la pierna (el 20,4% de los pacientes), edema facial (10,2% de los pacientes). Ojos llorosos son comunes con imatinib.

La retención de líquidos grave puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de efusiones pleurales y ascitis y un aumento de los niveles de creatinina niveles.

 Gestión.

Las directrices no sugieren un tratamiento específico para el edema periorbitario; sin embargo, cuando es grave, los diuréticos pueden ser considerados. Mientras la afección es leve, un período de espera vigilante es apropiado. La espironolactona es beneficiosa para los pacientes con hipopotasemia o ascitis. Se aconseja el asesoramiento nutricional sobre la reducción del consumo de sal cuando se observa un aumento de 3 kg de peso durante un periodo de tratamiento período de una semana.

Los problemas musculoesqueléticos

Aproximadamente el 40% de los pacientes se ven afectados por los efectos secundarios musculoesqueléticos relacionados con la administración de imatinib. Síntomas de leve a moderados síntomas suelen ocurrir en las manos, los pies, las pantorrillas y los muslos. Las piernas parecen ser las más afectadas por el dolor, a menudo predispuestos por las bajas temperaturas y el ejercicio.

Una dosis de imatinib de 400 mg está asociada con el dolor óseo y artralgias en el 14% de los pacientes con GIST. La hipofosfatemia y hiperfosfaturia, junto con cambios en el hueso y el metabolismo mineral también se han observado en una gran parte de los pacientes en imatinib.

Gestión

Estrategias  para aliviar los síntomas son:

• Aumentar la ingesta diaria de líquidos y fomentar los suplementos de calcio y magnesio. Monitorear los niveles sanguíneos de calcio y de magnesio cuando se toman suplementos.
• Anecdóticamente, se ha descrito el uso de calcetines calientes para reducir la frecuencia de los calambres musculares asociados con imatinib. 
• En pacientes sin antecedentes de sangrado gastrointestinal, los fármacos antiinflamatorios no esteroides alivian el dolor de huesos; en pacientes con una historia de sangrado GI, misoprostol, junto con un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol)  o bloqueador del receptor de la histamina puede ser considerado.
• La Hipofosfatemia con imatinib probablemente no es clínicamente significativa, no requiere tratamiento, y por lo general se resuelve después de la interrupción del tratamiento.

La fatiga

En general, la fatiga afecta hasta el 74% de los pacientes con imatinib y hasta el 65,2% de los pacientes tratados con  sunitinib.

Gestión.

La National Comprehensive Cancer Network ha publicado directrices para la fatiga relacionada con el cáncer y hay pasos para manejar la fatiga asociada con la terapia de TKI. Un aumento en la actividad física  se ha demostrado que disminuye la fatiga relacionada con el cáncer. Si la anemia severa se asocia con la fatiga, la transfusión de sangre o el uso de eritropoyetina (para la hemoglobina en sangre <10 g / dL) puede ser considerado. El uso de eritropoyetina en pacientes con cáncer debe ser cuidadosamente consideraday discutidas con el paciente antes de la utilización de este fármaco.

Predecir toxicidades con el tratamiento de Imatinib 

Una de las áreas aún no exploradas adecuadamente es si los modelos predictivos se podrían desarrollar para determinar los factores de riesgo para la toxicidad del tratamiento con TKI. Un modelo predictivo ha sido un objetivo difícil de alcanzar, pero un estudio sugiere cómo se pueden identificar estos factores. Van Glabbeke ha  identificado estos factores sobre la base de un estudio aleatorizado de diferentes dosis de imatinib:

• La anemia se correlaciona con el nivel de hemoglobina basal y la dosis.
• El riesgo de toxicidades no hematológicas es superior en las mujeres (edema, náuseas, diarrea) y en pacientes de edad avanzada (edema, erupción y fatiga), un e estado funcional débil se asocia con (fatiga y náuseas), tratamiento con quimioterapia previa se asocia con (fatiga dosis ), tumor de origen identificado gastrointestinal se asocia con (diarrea) y las lesiones pequeñas con (erupción).

Los autores proponen un modelo para el cálculo del riesgo basado en factores identificados en su análisis (haga clic en  la tabla de abajo para ver una imagen más grande).Sugieren una calculadora de riesgo interactivo y proponen que esta relativamente simple herramienta puede ser utilizada en la práctica clínica de personalizar el tratamiento para cada paciente.

 pincha en la tabla  para ampliarla

texto integro y original:              http://thegistcancerjournal.org/williams/

 ENTREVISTA

Acontinuación les ofrecemos una entrevista a la doctora Loretta (Lori) Williams, MSN, PhD  sobre el articulo expuesto anteriormente:

Consideraciones especiales para minimizar el impacto de los efectos secundarios

Esta entrevista fue realizada con Loretta (Lori) Williams, MSN, PhD, Profesor Asistente, Síntoma Investigación CAO, en la Universidad del Centro Oncológico MD Anderson de Texas, Houston, Texas. Ella ha estudiado ampliamente la medición de los síntomas, el uso de métodos de investigación cualitativa en el desarrollo de las medidas de resultados informados por los pacientes, los mecanismos biológicos de la producción de los síntomas, los efectos de la genética sobre los síntomas y los efectos de los síntomas en los cuidadores familiares de pacientes con cáncer .

Q: ¿Cuáles son los problemas de gestión más emergentes cuando se ven los efectos adversos asociados con el tratamiento con TKI?

Dr. Williams: Yo diría que los problemas de los efectos adversos que pueden amenazar la vida, tales como los efectos cardiacos, son raros. Desde la perspectiva del paciente, los efectos secundarios realmente desagradables pero más comunes que interfieren con las actividades normales y que causan molestias o cambio de aspecto significativo, como – fatiga, calambres musculares, diarrea, náuseas e hinchazón, sobre todo en la cara, son bastante importantes . Cuando usted sabe que va a estar en un medicamento durante mucho tiempo, incluso los efectos secundarios que pueden parecer leves puede convertirse en un gran problema.Algunos de estos efectos secundarios pueden ser capaces de ser gestionados pero otros, como la fatiga.

Q:  ¿Ves alguna diferencia significativa entre imatinib vs sunitinib y cuáles son las preocupaciones más importantes?

Dr. Williams:  Hay muchos efectos secundarios que ambas terapias pueden causar, como la fatiga, diarrea y náuseas.Sunitinib tiende a causar más problemas de piel, indigestión, y  la úlcera bucal. Muchos, pero no todos, de mis pacientes describen efectos secundarios más graves con sunitinib.

Q:  ¿Cómo se maneja la situación en la que el imatinib se interrumpe por efectos adversos, pero en vista de la progresión de GIST, el paciente es expuesto de nuevo la droga? Como anécdota,  que  ocurre en esta situación?

Dr Williams:  En general, si esto ocurre, el paciente a menudo  iniciará de nuevo en la imatinib pero tal vez a una dosis inferior. Si el paciente está haciendo bien en el imatinib en la dosis más baja, el médico puede entonces tratar de aumentar la dosis, tal vez poco a poco. Si el paciente comienza a tener graves problemas, entonces el imatinib puede ser detenido hasta que el efecto secundario mejore y luego se reinicia en la dosis que el paciente estaba tolerando. He visto algunos pacientes  volver hasta la dosis completa con este enfoque gradual.

Q:  ¿Ha tenido buenos resultados con la interrupción de imatinib? Por cuánto tiempo?

Dr. Williams:  La seguridad de la interrupción de imatinib depende mucho de la enfermedad de cada paciente. Esta es una decisión que tomar el médico de cada paciente que sabe mejor las características de la enfermedad de ese paciente. Hay razones por las que puede necesitar que imatinib se detenga, por un efecto secundario grave, pero lo mejor es reanudar imatinib tan pronto el médico piense que es seguro continuar.

Q:  ¿Que experiencia tiene con regorafenib ?

Dr. Williams:  Es bueno tener nuevos fármacos eficaces como regorafenib aprobado para GIST para dar más opciones de tratamiento, tanto cuando la enfermedad se vuelve resistente a otro medicamento o cuando otro fármaco se tolera mal. Por razones que no entendemos completamente, algunos pacientes toleran un fármaco mejor que otro. Pero todos los medicamentos utilizados para tratar GIST tienen efectos secundarios, algunos de ellos muy similares.

Q:  Con imatinib, cómo ve de viable reducir la dosis y en qué contextos  parece ser más eficaz?

Dr. Williams:  Dar menos de la dosis recomendada es siempre un poco preocupante, pero si un paciente simplemente no puede tolerar un fármaco eficaz en dosis completa, vale la pena intentarlo para ver si el paciente puede tolerar una dosis más baja con la droga que todavía está siendo eficaz . Una posible razón de que un paciente puede no tolerar un medicamento es porque el paciente no metaboliza el fármaco (descomponer el medicamento y eliminarlo) tan rápidamente como la mayoría de la gente.Ese paciente puede tener efectos secundarios más graves, porque él o ella tienen más el fármaco en su cuerpo.Pero eso también puede significar que el fármaco es mas eficaz con las células tumorales. Así que dar a ese paciente una dosis más baja puede significar que el tumor está siendo expuesto a la mayor cantidad de fármaco que un  un paciente que toma una dosis más alta, por lo que la dosis más baja será igual de efectiva para ese paciente. No hay garantía de que vaya a pasar, pero si no hay otra opción, el médico y el paciente pueden decidir que vale la pena intentarlo.

texto integro y original:               http://thegistcancerjournal.org/williams_interview/

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