Para nuevos pacientes: las mutaciones de GIST

28 Ago

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Las mutaciones genéticas y la fármaco- resistencia

El experto en GIST, el Dr. Axel Le Cesne- Oncología Instituto Gustave Roussy, Villejuif, Francia- escribió en el año 2009, un artículo específico sobre las mutaciones para la Asociación Francesa de pacientes con GIST. Se trata de un análisis sobre el impacto que pueden tener mutaciones de genes en la determinación del fenómeno de la resistencia que puede surgir en pacientes hacia terapias de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. 

En estos casos, es importante no perder la esperanza de una cura, porque la investigación está involucrada activamente en el estudio de los mecanismos de resistencia para la búsqueda de nuevas drogas y nuevas formas de combatirla.

Desde el año 2009 hasta el día de hoy, mucho se ha avanzado en el conocimiento de Gist, entre otros avances, se ha aprobado un nuevo fármaco para Gist en EE.UU. y Japón, y a finales de año se aprobará en la Unión Europea: Stivarga, que aunque no está aun aprobado en España, se puede acceder al él, mediante una solicitud especial de tu oncólogo y tu hospital,

Stivarga parece ser efectivo para múltiples subtipos , incluyendo exón 9 y exón 11.

 Lo fundamental de este articulo sobre las mutaciónes de Gist, sigue vigente.

Señalar además, que el análisis mutacional se puede decir que está generalizado al día de hoy en España.

INTRODUCCIÓN

 Los tumores del estroma gastrointestinal GIST) son los tumores poco frecuentes que se pueden localizar a lo largo del tracto gastrointestinal, cuya incidencia se estima en alrededor de uno o dos nuevos casos por cada 100.000 habitantes por año. GIST representa una entidad nueva sobre todo después del descubrimiento de su relación con las células de Cajal, las que dan el ritmo de la motilidad intestinal. En las células cancerosas fenotípicas de los GIST se caracterizan por la expresión del receptor de tirosina quinasa c-Kit o PDGRF   en una forma y / o activado mutado.

           

Estas mutaciones se producen temprano y son casi sin duda las etapas ontogenéticas de eventos de la enfermedad. Las mutaciones en el gen KIT observado en el 80 a 85% de los GIST son responsables de una activación espontánea de c-kit, independientemente de su relación con su ligando específico, factor de células madre. Estas mutaciones se encuentran en las células germinales en los casos raros de la familia GIST y en la gran mayoría de los tumores en un estadio temprano o avanzado, especialmente en los GIST de diámetro pequeño (<1 cm.) Y en la familia GIST. La gran mayoría de estas mutaciones están situadas en un lado y en el otro de la región de la menbrana. Otras mutaciones activadoras de tirosina quinasa han sido detectados en GIST, en particular en la cadena alfa del receptor de PDGF. 

Los GIST representan en oncología un modelo de tumores sólidos, es el primer tumor sólido tratado con una terapia orientada a la anomalia molecular que causa el tumor. 

El estado mutacional de KIT / PDGFR influye en la respuesta a imatinib (ASCO 2004/2005), y también en la respuesta a sunitinib (Sutent ®, Pfizer).

 

GIST Y LAS MUTACIONES

  

Los GIST se caracterizan en un 85 a 90% de los casos por una mutación activadora en los genes KIT o PDGFR  que codifican para los dos receptores de la familia de transmembrana tirosina quinasa. Estas mutaciones juegan un papel esencial en la inducción del proceso de tumor y se observan en las primeras etapas del tumor y, a veces incluso fortuitamente en microGIST. 

  La gran mayoría de las mutaciones se dan en el gen KIT y afectan al 75-80% de los GIST. Las  mutaciónes en el gen a nivel de - PDGFR se encuentra en aproximadamente el 8% de los casos. Los otros casos de GIST no tienen mutaciones en el gen KIT, son los GIST llamados “tipo salvaje” ó  ‘wild type’-WT-.

Los que con mayor frecuencia se buscan en el gen KIT son  (exón 9, 11, 13, 17) o en el gen PDGFR  (exón 12, 14, 18).

 

La frecuencia de mutaciones que se encuentran en KIT son: en el exón 11 (65%) en el exon  9 (10%), exon  13 (1%), exon 14 (1%), exon 17 (1%) y para el  PDGFRA son: exón 18 (5%), 12 (1%), 14 (1%) (Figura 1 y 2)

 

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FIGURA 1: frecuencia, la naturaleza y localización preferente del receptor tirosina quinasa que presentan una mutación activada  en el GIST avanzado

El análisis genético nos permite comprender la naturaleza y la incidencia de estas mutaciones en pacientes con GIST avanzado. Es muy probable que el estado mutacional particular de los GIST pueda evolucionar en función de la etapa de la enfermedad a partir del descubrimiento fortuito de los microGIST (<5 mm), para GIST metastásico no resecable.

 La distribución de estas mutaciones difieren dependiendo de la ubicación de los GIST. Por lo tanto, si las mutaciones son exón 11 se han descrito en todo el tracto digestivo, si GIST tiene una mutación en el exón 9, se observan sólo en el intestino delgado (20% de las ubicaciones de todos los GIST), el GIST ‘Wild type’ solo a nivel de la burbuja gastrica .

Características del “genotipo” de GIST
KIT 75-80% de las mutaciones
EXON 11 Mutación mas frecuente(cerca 2/3), la mas sensible a imatinib
EXON 9 Segunda mutación mas frecuente (10- 15%) menos sensible a imatinib
EXON 13 , EXON 17 Mutaciones raras (cerca 2%)
PDGFRA Cerca 5-10 % de las mutaciones
EXON12, EXON14 Mutaciones raras (<2%)
EXON 18  La mas frecuente de las mutaciones (6%), la mutación D842V es resistente a imatinib
Wild Type Ausencia de mutaciones en KIT/PDGRF (cerca del 10%); pueden expresar  IGF1R
Gist familiare Mutación germinal de KIT o de PDGFR
GIST pediatrico Generalmente no hay mutaciones en KIT/PDGFR (¿IGF1R?)
 Triada de Carney Ausencia de mutaciones en  KIT/PDGFR
NF-1 relacionados Ausencia de mutaciones en  KIT/PDGFR(¿IGF1R?)

 RESISTENCIA A LAS MUTACIONES

 Definición

 La quimioterapia convencional no es muy eficaz para el GIST, con una tasa de respuesta de menos de 10%. El descubrimiento de los inhibidores de tirosina quinasa ha sido un avance significativo en el tratamiento de los GIST. En la actualidad, el principal tratamiento de los GIST no resecable o metastásico avanzado local es mesilato de imatinib, que es un inhibidor selectivo del receptor de tirosina quinasa KIT y PDGF, que presentan mutaciones activadas en más de 85% de los casos.

  

¿Qué sabemos hoy de la resistencia a imatinib?

  

La resistencia primaria a imatinib se define por la ausencia de respuesta del tumor en los seis meses siguientes al tratamiento con imatinib. En los primeros estudios representaron alrededor del 10-15% de los casos; en estudios recientes esta resistencia primaria representa sólo el 5-10% de los casos y esto es debido a una mejor selección de los pacientes (entre los que tienen numerosos tumores que expresan KIT y que había sido erróneamente considerado como GIST).

 

La resistencia secundaria al imatinib consiste en una progresión (parcial o general) que se produce en los pacientes que inicialmente presentaron una respuesta al tratamiento con una duración superior a 6 meses. El rango en el inicio de esta resistencia secundaria promedio es alrededor de 20-24 meses. Por lo general, se estima que el 20% de los pacientes tratados con imatinib cada año pueden desarrollar resistencia secundaria. La supervivencia libre de recaída a los tres años es de aproximadamente 35% en el estudio más grande publicado hasta la fecha (estudio EORTC, 946 pacientes) o el 5% de resistencia primaria, el 20% de los pacientes al año o el 65% de las consecuencias evolutivas en los primeros tres años. Es posible que la incidencia de estas recurrencias durante los tres años disminuirá con el tiempo . 

 

¿Qué estrategias terapéuticas se deben seguir como consecuencia de la resistencia a imatinib?

En el caso de la progresión de la enfermedad documentada después de una respuesta a imatinib, el aumento de la dosis del fármaco a partir de 400 mg a 800 mg por día puede traer un beneficio clínico a un tercio de los pacientes pero este efecto es generalmente de corta duración (mediana de 10-15 semanas).

La cirugía de lesiones residuales en el contexto de la progresión de la enfermedad no se recomienda. Puede ser efectiva en el contexto de enfermedad estable.

Para el tratamiento de GIST no resecable o metastásico después de suspender el tratamiento con imatinib por la aparición de resistencia o intolerancia, es el sunitinib. Este medicamento tiene actividad in vitro contra GIST resistente a imatinib. Además, es activo contra un espectro más amplio de la proteína quinasa de lo que es el imatinib: inhibe KIT y PDGRF  y receptores VEGFR y RET.

  

Las mutaciones y resistencias primarias a Imatinib 

        La mutación de los genes que codifican las proteínas KIT y PDGFR  son predictivos de la respuesta al tratamiento con imatinib con las diferentes mutaciones asociadas con diferentes GIST, de acuerdo con su sensibilidad a imatinib.

Los pacientes que tienen una mutación en el exón 11 del gen que codifica la mutación KIT tendrán una mejor respuesta a imatinib con un porcentaje de respuesta objetiva en aproximadamente el 70-80% de los pacientes. Por el contrario, otras mutaciones confieren resistencia primaria al imatinib en los siguientes casos:

  • Algunos pacientes (no todos) que tienen una mutación en el exón 9 de KIT

  • Algunos   pacientes   sin mutaciones detectables en las células  cancerosas ( GIST Wild type ó tipo salvaje)

  • Más raramente en pacientes con un tumor con mutaciones en los exones 13, 14, 17, 18.

  • Por último, los pacientes que tienen una mutación en el exón 18 de PDGFR D842V.

Aparte de su débil sensibilidad a imatinib, la perspectiva de los pacientes con resistencia primaria es significativamente peor en comparación con aquellos pacientes que tienen una “característica molecular” diferente de lo dicho anteriormente.

También debe tenerse en cuenta que algunos pacientes con mutación en el exón 9 de KIT pueden responder muy bien a bajas dosis de imatinib (400 mg), y que, paradójicamente, algunos pacientes que tienen una mutación en el exón 11 de KIT no responden a imatinib, lo que significa que los mecanismos que causan la resistencia primaria pueden estar determinados por otros factores clínicos y biológicos.

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 MUTACIONES Y RESISTENCIA SECUNDARIA a Imatinib

Las resistencias secundarias pueden tener diferentes causas: no genéticas (farmacodinámica, farmacocinética, no seguir la dosis óptima de imatinib), genéticas, a menudo vinculada con la aparición de mutaciones secundarias en los genes KIT o PDGRF , amplificación genómica del gen KIT, la desregulación de KIT, la activación de diferentes factores de KIT o PDGRF  que conducen a la proliferación celular incontrolada. Cualesquiera que sean las mejoras aplicadas para evitar causas no genéticas, la mayoría de los pacientes tratados con imatinib desarrollará resistencia secundaria por causas genéticas.

Estas mutaciones secundarias inducen resistencia adquirida a imatinib y se ve con más frecuencia en los GIST que tienen una mutación inicial en el exón 11 del KIT (63% de las nuevas mutaciones) y con menor frecuencia en los GIST que tienen una mutación inicial en el nivel del exón 9 (40% de las nuevas mutaciones). Muy pocas o casi ninguna nueva mutación se ha descrito en el GIST inicialmente de tipo salvaje- Wild Type- .

Considerando la longitud entera del genoma de KIT, la aparición de estas mutaciones secundarias se observan principalmente en los exones 13, 14, 18, y especialmente 17 (v Fig. 4) (5). La mayor parte de las nuevas mutaciónes dentro de estos exones se pueden encontrar en múltiples biopsias realizadas en pacientes resistentes a imatinib y en la mayoría de las metástasis.

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 Un aspecto interesante es que de los pacientes que han adquirido una mutación secundaria en el exón 13 y 14 tiene una mutación constante en el nivel de los mismos codones de estos exones (por ejemplo, Valina Alanina 654 en el exón 13 y la treonina a isoleucina 670 en el exon 14), mientras que varios codones pueden ser alterados en el caso del exón 17 (por ejemplo, los codones 816, 820, 822, 823). Por último, se ha descrito consistentemente la adquisición de una nueva mutación en el exón 18 del receptor PDGFR  en los pacientes que inicialmente tenían una mutación en el exón 11 de KIT.

            En aproximadamente el 40% de los pacientes la aparición de una resistencia secundaria no estaba relacionada con la adquisición de una nueva mutación. Una amplificación de KIT se puede encontrar en correlación con estas resistencias secundarias .

 

MUTACIONES Y SUNITINIB

Para esta población genéticamente heterogénea de pacientes resistentes (resistencia primaria, secundaria y la intolerancia a imatinib) fue desarrollado sunitinib .

 

Además de su notable eficacia en términos de control del tumor y la supervivencia de los pacientes en el conjunto de aquellos que son resistentes a imatinib, fue posible definir rápidamente que los beneficios de sunitinib son significativamente más altos en los casos de GIST que tienen una mutación inicial en el exón 9 de KIT o que no tienen mutaciones-tipo salvaje- (WT) con una supervivencia libre de progresión media de 13 a 15 meses para estos dos grupos de pacientes en comparación con 5 meses para los pacientes con GIST con mutación en el exón 11 (p <0,01), consulte la Figura 5 .

Estas interpretaciones se han hecho desde las mutaciones iniciales (antes de la introducción de la terapia con imatinib) y no en biopsias realizadas antes de la introducción de la terapia con sunitinib. Teniendo en cuenta las características genotípicas de resistencia al imatinib de estos pacientes  y los resultados observados in vitro, (como se describe más adelante) la actividad de sunitinib se puede resumir de la siguiente manera:

  • Es mejor que  imatinib en GIST con mutación inicial en el exón 9 o en el WT cuando se administra como fármaco de primera línea.

  •   No es mucho menos activo que imatinib en GIST con mutación inicial en el exón 11 (antes de la aparición de clones resistentes a imatinib y / o sunitinib.

 Estos supuestos deben ser validados en el futuro a través de los estudios en curso para la comparación de sunitinib e imatinib como fármacos de primera elección en los GIST irresecables avanzados.

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La Supervivencia libre de recaída de los pacientes que recibieron sunitinib EN RELACIÓN CON LA SITUACIÓN MUTACIONAL DE GIST :
– Exón 9 del KIT: supervivencia libre de recaída con una mediana de 14,3 meses
– NO MUTACIÓN (WT) 13.8 MESES

– EXON 11DE KIT MESES 5,1

 

MUTACIONES Y MODELO IN VITRO DE SUNITINIB

 

El desarrollo de líneas celulares obtenidas a partir de GIST resistentes o sensibles a imatinib ha facilitado considerablemente la búsqueda de nuevos inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de los GIST.

Los resultados de los experimentos in vitro realizados sobre estas líneas celulares han proporcionado orientación sobre el concepto de resistencia debido a mutaciones y además nos han permitido racionalizar los ensayos clínicos en el nuevo tratamiento terapéutico de los GIST y especialmente en el uso de sunitinib:

  •  Las líneas celulares que tienen una mutación en el exón 11 son tanto sensibles al imatinib como al sunitinib, en contraste con la idea anterior de que el sunitinib era eficaz principalmente sobre GIST “tipo salvaje”-WT- o en aquellos que tienen una mutación en el exón 9 de KIT ;

  •  La presencia de una mutación clásica resistente a imatinib (W654A o T6701 en el exón 11) no altera la eficacia de sunitinib; La presencia de una mutación en el exón 17 confiere resistencia a imatinib y sunitinib 

  • Los estudios in vitro sobre líneas celulares que se vuelven resistentes a imatinib (inicialmente exon11) tras haber adquirido una mutación en los exones 13 y 14 (cerca del receptor de ATP) muestran que estos GIST se vuelven sensibles al sunitinib

  • Por el contrario, el GIST con una nueva mutación en el exón 18 (región catalítica del receptor) también se vuelve resistente a sunitinib ;

  • Otras mutaciones de KIT se han encontrado en las biopsias realizadas en los pacientes durante el tratamiento con sunitinib (L738V).

¿Cuáles podrían ser las consecuencias de estas investigaciones sobre la sensibilidad / resistencia in vivo a sunitinib?

Los pacientes que pueden responder mejor a sunitinib presentan las siguientes características:

  • GIST no pre-tratado con imatinib que tienen una mutación en el exon 11, 9 o WT-gist salvaje-;

  • GIST pre- tratado con imatinib que tienen una mutación en el exón 9 o WT-gist salvaje-;

  • GISTpre- tratados con imatinib que tienen una mutación en el exón 11 inicial y que han adquirido un mutación  secundaria en los exon 13 o 14. 

El efecto de SUTENT anti-VEGF no es suficiente para revertir todas las resistencias secundarias a imatinib desde el momento que KIT permanece activa, la presencia de mutaciones (inicial o secundaria) a nivel de la región catalítica del receptor KIT distal / PDGFR (exones 17 y 18) confieren resistencia a las células cancerosas a sunitinib.

Hacia una generalización del análisis mutacional.

 

 Aunque este enfoque es experimental y reservado para los estudios con un fuerte potencial de traslación (a la aplicación clínica), parece claro que estos análisis mutacionales de GIST pueden en un futuro próximo ser necesarios para hacer frente a la opción de primera línea de tratamiento terapéutico, especialmente si las lesiones neoplásicas son de fácil acceso para la biopsia.

 

Los pacientes deben ser operados cuando el Gist está localizado, beneficiándose  de estos análisis mutacionales a posteriori, en caso de recaída pueden ser mejor adaptados a la situación de la lesión mutacional. La situación de la mutación en GIST localizados parece diferir un poco de nuestro conocimiento obtenido de las pruebas genéticas realizadas en las lesiones metastásicas. Si el porcentaje de los GIST que tienen una mutación en el exón 11 es de aproximadamente 65-70% independientemente de la fase del tumor (desde micro-GIST hasta GIST avanzado) , las mutaciones en el exón 18 de la PDGFR  se observan en el 25% de los GIST gástrico (estómago exclusivamente) resecado. Al mismo tiempo, se encontró que los GIST gástricos que tienen una mutación PDGFR gen  tienen un  riesgo de recurrencia muy limitada, sobre la base de las clasificaciones de Fletcher en 2002. 

 El estudio de mutaciones puede, por lo tanto, convertirse en un imperativo en un futuro próximo, para definir el algoritmo de decisión de tratamiento.

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Adquisición in vivo de nuevas mutaciones en el curso del tratamiento con tirosinas kinasas (a partir de biopsias tumorales) en un paciente con GIST avanzado que inicialmente tenía una mutación en el exón 9 de KIT):

  

  • Adquisición bajo imatinib de una nueva mutación en el exón 13 (valina 654A). Ineficacia del tratamiento con imatinib 800 mg / día

  • El tratamiento con sunitinib 50 mg / día durante 4 semanas, respondiendo inicialmente..

  • Adquisición durante el tratamiento con sunitinib de nuevas mutaciones diferentes (2 metástasis diferentes) en el exón 17 del KIT

  • El paciente se vuelve resistente a imatinib y también al sunitinib

  • El paciente inicia un ensayo clínico.

 

 

 

 

 

 

 

 

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4 comentarios to “Para nuevos pacientes: las mutaciones de GIST”

  1. colectivogist 21 junio, 2016 a 4:32 pm #

    Estimada Sandra, sentimos mucho el problema de tus pies, no te preocupes, se pasará, te dejo algunos consejos para que les pongas en practica, de todas formas a cada pacientes le va bien una cosa. Te recuperaras y volverás a sutent, de todas formas no se en que dosis estas, pero quizás sea mejor reducirla que suspenderla, comentaselo a tus doctores.

    Aquí dejo algunos consejos, todo irá bien:

    https://colectivogist.wordpress.com/2015/01/21/recopilacion-de-articulos-y-experiencias-sobre-el-sindrome-mano-pie-hfs-y-su-tratamiento/

    https://colectivogist.wordpress.com/category/sutent-experiencias-de-uso/

    Esperamos tus noticias, un abrazo y mucha suerte.

    luis
    colectivogist

  2. Sandra ivette hoyos bejarano 14 mayo, 2016 a 8:42 am #

    Un articulo muy intenso e interesante soy paciente de gist en enero empeze mi tratamiento con imatibi glivec 400 y no me funcionó al contrario creció de una manera muy rápida así que me subieron la dosis a 800 pero Gracias a toda vuestra información en mi biobsia tengo una mutación diferente que mi oncologa general no entiende.
    .y por eso ante la situación desesperada pero nunca sin tirar la toalla me cambie de ciudad sin pensármelo tengo dos hijos pequeños, mi marido..y sobretodo amo la vida y gracias a todo lo que me estáis enseñando voy tocando puertas y buscando ayuda de profesionales expertos en estos casos ahora me encuentro hospitalizada en el hospital clinic hay especialistas y ya me han dicho q aló mejor si tiene que ver con mi mutación diferente así q a esperar q se produzca el milagro pero confío en la gente de buena fe que hay mucha y no estamos solos ya os iré contando.. Mil gracias por toda la información y a Luis por responder mi email desesperado cuando pensé q no tenía esperanza… Ahora a seguir luchando

    • colectivogist 14 mayo, 2016 a 9:23 am #

      Estimada Sandra, muchas gracias por tus palabras. Cuando nos enviaste la biopsia, te comentamos que aunque no somos médicos, había algo que no entendíamos sobre tu mutación, confiamos que ahora te expliquen claramente que mutación tienes y den con el tratamiento adecuado.

      Cuando sepas algo mas concreto sobre tu mutación y el tratamiento,por favor, nos informas, será muy útil para otros pacientes.

      Te deseamos mucha suerte y te damos muchos mas ánimos de los que ya tienes.

      Todo irá bien

      un abrazo

      Luis

      colectivogist

      • sandra ivette hoyos bejarano 21 junio, 2016 a 1:43 am #

        Buenos dias Luis te cuento ya tengo lo de la mutacion ..me han diagnosticado:GIS GASTRICO ESTADIOIV (m1 hepaticas) con mutacionv561D en el exon 12 del PDGFRA.

        pues la mutacion es rara solo se ha encontrado un caso de referencia y a este paciente sele esta tratando con sunitinib, y le ha funcionado , y por eso estan probando lo mismo con migo, Llevo 18 dias de tratamiento pero hoy me lo han suspendido porque tengo un episodio de los pies y no puedo caminar duele y los tengo regular y me dicen me tengo que recuperar primero para continuar, asi que ando de bajon porque asi no se si me estaba funcionando el tratamiento y otra vez estoy en el limbo. no se como ayudarme a curar lo de los pies crema nivea de tarro azul y si hubiera algo natural? gracias por escucharme… y espero ser de ayuda para todos .

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