Ensayo voyayer: Avapritinib((BLU-285) 200 mg no me funcionó y 300 mg no los soporté. Ahora stivarga(regorafenib) funciona.

2 Ene

 

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Foto de familia VII curso gist H.U.La Paz. Ana , en el centro de la foto, con jersey azul claro

 

Hola a todos!

Soy Ana de Madrid. Escribí hace unos meses para contaros mi experiencia con Avapritinib.

 

https://colectivogist.wordpress.com/2019/04/15/llevo-4-ciclos-de-avapritinibblu-285-yo-tambien-estoy-en-el-ensayo-voyager/

 

 

Entonces llevaba cuatro meses tomándolo y aunque desde el principio me produjo bastante toxicidad, mucha más que glivec o sutent, logré hacerme con algunos efectos secundarios y con los que no, pues me aguantaba y tiraba hacia delante.

Como ya os comenté tuve alopecia, derrames oculares, problemillas de memoria, retención de líquidos, mucho edema facial, dolores de cabeza, conjuntivitis, fotofobia y mareos, náuseas y vómitos, ansiedad, anemia y fatiga, bajada de leucocitos…. así aguanté hasta mayo y bueno, más o menos lo llevé bien puesto que la enfermedad se había controlado bastante y eso era lo que más importaba. 

... En junio se torcieron las cosas. Tuve una hipofosfatemia bastante grave, además de otros problemas en sangre, que me llevaron a estar ingresada en el hospital y una vez recuperada se me tuvo que reducir la dosis de fármaco a 200 mg.

Desaparecieron prácticamente todos los efectos secundarios. Me encontraba estupendamente haciendo una vida totalmente normal. No me había encontrado así de bien desde hacía años…pero avapritinib en 200 no me funcionó y la enfermedad progresó. Subir nuevamente la dosis era muy arriesgado por la hipofosfatemia que sufrí, además de que la toxicidad provocada por el tratamiento había sido muy alta.

 

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COCKTAIL DE BIENVENIDA VII curso gist H.U. La Paz. Ana con jersey azul claro, a la izquierda su madre y a su derecha Carlos-3 años en sutent.

 

Tampoco el ensayo permitía volver a subir dosis y a finales de septiembre abandoné el ensayo Voyager y comencé con regorafenib.

Regorafenib es un fármaco al que yo tenía un miedo tremendo por todo lo que había leído sobre él. De momento mi único efecto secundario es el síndrome mano- pie que me ha causado muchísimo dolor en las plantas de los pies y aunque las cremas recetadas aliviaban un poco realmente han mejorado al interrumpir el fármaco unos días. 

Las cremas que he utilizado son Alopurinol 3% y antes estuve con clovate y mucha hidratación con emolientes .

 

El primer TAC de control con regorafenib ha estabilizado la enfermedad, así que muy satisfecha de los resultados.

No sé lo que durará pero de momento va bien.

Y a seguir luchando!!! Pues hay muchísimos motivos buenísimos para seguir peleando. 

Mucho ánimo para todos y que el 2020 venga cargadito de buenas noticias!!!

Os deseo Feliz año nuevo!!!!!!

Un abrazo

anaAna

paciente de gist

Actualmente  en el H.U.  La Paz y mi doctora es Virginia Martínez

 

 

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87 familiares y pacientes de gist, ya la reciben

 

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

 

 

Crónica de colectivogist de las III Jornada de formación y actualización en SARCOMA DE PARTES BLANDAS/GIST Y DE LOS HUESOS celebrada en el Hospital Clínico San Cárlos de Madrid.

26 Dic

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queremos dedicar esta última publicación de 2019 a to@s l@s voluntari@s que hacen posible este punto de encuentro y de información para que“ningún paciente de GIST se encuentre solo”

 

 

os deseamos 

 

 

 

 

 

 

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El día 18 de diciembre se celebró en el Hospital Clínico San Cárlos ( Centro de Referencia (CSUR) para sarcoma/GIST ) la III Jornada de formación y actualización en SARCOMA DE PARTES BLANDAS/GIST Y DE LOS HUESOS.

 

 

La crónica le hemos realizado de las ponencias referidas a nuestro sarcoma GIST

 

 

Colectivogist estuvo representado por los familiares y pacientes de gist:

 

 

Santiago GilJuanjo Burgos,Jose Bernal, Marta Colmenares,Paloma Fernandez

 

 

 crónica de la III JORNADA , un  trabajo colectivo de: 

 

 

Luis Herrero, Santiago GilJuanjo Burgos,Marta Colmenares,Paloma Fernandez,Jose Bernal,

 

 

 

Fotografia: José Bernal y Marta Colmenares

 

 

desarrollo del programa…

 

En el siguiente enlace podéis leer el programa completo: 

 

 

ttps://www.doctaforum.org/2019/jornadasarcoma2019/programa

 

  • OSTEOSARCOMA
  • SARCOMAS RETROPERITONEALES
  • SARCOMA SINOVIAL
  • GIST

 

Ponencias sobre GIST:

Moderadores:
Dr. Luis OrtegaHCSC
Dra. MarquinaHCSC
Mutaciones en GIST. Técnicas clásicas, paneles de secuenciación. Implicaciones clínicas de las mutaciones.
Dr. Luis Ortega
Servicio de Anatomía Patológica. HCSC
Importancia del diagnóstico molecular en enfermedad localizada y metastásica. Papel de la biopsia líquida en Gist.
Dra. Aranzazu Manzano
Servicio de Oncología Médica. HCSC
Diagnóstico diferencial en Gist.

¿Hay que realizar biopsia?

Dr. Ramiro Méndez
Servicio de Radiodiagnóstico. HCSC

Fármacos genéricos vs no genéricos en GIST.
Dr. José Alberto Peña
Servicio de Farmacia. HCSC
Nuevas terapias en GIST metastásico. Papel de la biopsia líquida.
Dra. Gloria Marquina
Servicio de Oncología Médica. HCSC
Cirugía en la enfermedad metastásica
Dr. Pablo Talavera
Servicio de Cirugía General. HCSC

 

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Mesa de ponentes Gist

Dr. Jose Alberto Peña; Dra. Aránzazu Manzano; Dr. Luis Ortega; Dra. Gloria Marquina; Dr. Ramiro Méndez; Dr. Pablo Talavera

 

 

moderadores: 

 

 

 

Dra. Gloria MarquinaHCSC                     Dr. Luis Ortega, HCSC

 

 

1ª ponencia

 

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1ª PONENCIA: Mutaciones en GIST. Técnicas clásicas, paneles de secuenciación. Implicaciones clínicas de las mutaciones.

 

 

 

 

 

IMG-20191219-WA0006Dr. Luis Ortega Servicio de Anatomía Patológica. HCSC

 

 

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Inició las ponencias el Doctor Luis Ortega del Servicio de Anatomía Patológica del  HCSC.

 

 

El doctor Luis Ortega comenzó diciendo que las características clínico patológicas de este tumor son bien conocidas desde el punto de vista morfológico, inmunohistoquímico, molecular e incluso de tratamiento. Y ya hace más de 20 años que se describieron las mutaciones en KIT. También hace ya mas de 20 años que se publicó por Dr. Heikki Joensuu de Helsinki / Finlandia, la respuesta espectacular de glivec en un paciente Finlandes con gist metastásico. Antes del año 2000, los pacientes con gist metastásico  morían rápidamente.

 

 

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Gist el tumor que con más frecuencia tiene alteraciones moleculares accionables (76%), es decir que tiene biomarcadores moleculares, tiene terapias específicas para su tratamiento y esto es importante porque pacientes que antes morían rápidamente , hoy podemos decir que se han convertido en enfermos crónicos.

 

 

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A continuación explicó que afortunadamente, no todos, los pacientes necesitan ser tratados y para eso necesitaríamos hablar del RIESGO que se articula en una serie de parámetros como son el tamaño, el numero de mitosis, la localización y como es la rotura del tumor.

Desde el año 2002 se vienen perfeccionando estos parámetros de estratificación del riesgo. Fletcher estableció la importancia del tamaño y del indice mitótico, poco después Miettinen   añadió la localización y por último el comportamiento de aquellos tumores que tenían rotura, bien espontánea o bien instrumental durante el acto quirúrgico, pues prácticamente todos recurrían, hizo que Joensuu introdujera también este parámetro como el cuarto factor a tener en cuenta en el riesgo de recurrencia de un tumor gist.

Porque hay que tratar a todos los gist metastásicos pero también es planteable la adyuvancia en aquellos tumores que son de alto riesgo.

 

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No se puede hablar de GIST sin hablar de MOLECULAR.

En Gist el 85% está mutado en KIT y PDGFRA, el resto se denominan Wild-Type .

Un 10% de los Gist Wild-Type  no son deficientes en SDH ( succinato deshidrogenasa), en estos se han descrito distintas alteraciones moleculares – BRAF, NF1, etc.-  y un 5% de los Wild-Type serían GIST deficientes SDH que podrían estar mutados y pertenecer al Síndrome de Carney Stratakis o ser esporádicos ; o bien no mutados que podrían ser esporádicos o pertenecer a triada de Carney.

 

 

 

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Hay unas fusiones interesantes en los Gist Wild-Type, son las fusiones NTRK porque desde el punto de la oncología médica tienen tratamiento.

 

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En los GIST deficientes SDH vemos que hay algunas diferencias en las características de este tumor, son negativos para  inmunohistoquímica para SHD, nunca tiene mutaciones en KIT o PDGFRA, siempre son positivos a Kit/ DOG 1 , son exclusivamente gástricos (solamente hay un caso descrito en duodeno), son más frecuentes en mujeres jóvenes, son multifocales, suelen ser multinodulares, más frecuentemente epiteloides, también suelen producir metástasis ganglionares, algo extraordinario en los GIST mutados en KIT o PDGFRA, no responden a imatinib y aunque sea metastásico, el comportamiento de las metástasis es relativamente indolente.

 

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Los GIST deficientes SDH tiene 4 componentes siendo SDHA el mayoritario.

La inmunohistoquímica se puede usar como cribado para detectar a pacientes que tiene gist deficiente para SDH.

 

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A continuación expuso las mutaciones más frecuentes en KIT y PDGFRA que podéis ver en las diapositivas superiores. 

Señaló la importancia de la mutación PDGFRA en el exón 18 D842V porque va a ser resistente al tratamiento con imatinib.

Se sabe ademas que los gist en el exón 9 son más frecuentemente intestinales.

Las gist epiteloides si son gástricos tiene más frecuentemente mutaciones en PDGFRA 

La mutaciones en los codones 557-558 de KIT tienen peor pronóstico. 

 

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Las mutaciones tiene relación con la respuesta terapéutica

Hay unos gist que responden al tratamiento,  GIST que tienen resistencia primaria  y GIST que tiene resistencia  secundaria.

Definió resistencia primaria aquella que aparece durante los primeros 6 meses de tratamiento con imatinib y son más frecuentes en mutaciones PDGFRA  y resistencia secundaria aquella que aparece después de los 6 meses de tratamiento con imatinib y son más frecuentes en mutaciones KIT.

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Conocer la mutación secundaria también es importante desde el punto de vista terapéutico porque si la mutación secundaria esta en el exón 17 es sensible a sunitinib pero si está en el exón 13 la mutación es resistente.

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Hay una nueva técnica, que se está implantando paulatinamente, la NGS para determinar las mutaciones y las resistencias.

 

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Algoritmo pata determinar las mutaciones de gist; en las cuadrículas verdes se señalan las técnicas para determinar las diferentes mutaciones de GIST.

 

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Por último el doctor Luis Ortega, nos mostró los distintos tratamiento para gist según su mutación , que podéis ver en el cuadro superior.

 

 

2ª ponencia

 

 

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2ª PONENCIA.- Importancia del diagnóstico molecular en enfermedad localizada y metastásica. Papel de la biopsia liquida en Gist.

 

 

 

20191218_162237Dra. Aránzazu Manzano. Servicio de Oncología Médica. HCSC

 

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Comenzó la ponencia la doctora Aránzazu Manzano diciendo que los gist son tumores mesenquimales que se originan a partir de las células intersticiales de Cajal del aparato digestivo, su incidencia es de 15 casos por millón de habitantes/ año y la primera edad es en torno a los 60 años.

A continuación describió el origen de las mutaciones KIT y PDGFRA, habló de imatinib y de cómo funciona en el tratamiento de gist, y que originalmente se desarrolló para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica.IMG-20191221-WA0088

 

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A continuación explicó la linea de tratamientos para GIST: imatinib, sunitinib, regorafenib y el papel de imatinib en el tratamiento adyuvante.

 

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A continuación expuso los estudios moleculares y los porcentajes estadísticos de las diferentes mutaciones, según se puede ver en la diapositiva superior.

Estos estudios moleculares tienen diferentes pronósticos y diferentes sensibilidades para las terapias porque cada mutación afecta a un exón de forma diferente.

 

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Sabemos que KIT son las mutaciones más frecuentes y que Kit exón 9 son más frecuentes en el intestino delgado.

Las segundas en frecuencia son las mutaciones PDGFRA, con localización gástrica.  

Las mutaciones SDH- succinato deshidrogenasa- se producen en pacientes mas jóvenes, mujeres, producen afección ganglionar, síndromes hereditarios y suelen ser de morfología epiteloide.

La NF1-neurofibromatosis tipo I -multifocal, en el intestino delgado y síndrome hereditario.

Otras FUSIONES como NTRK,  FGFR1 y ….son  principalmente no gástricas.

 

 

 

Implicaciones en cuanto al fenotipo :

 

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El estudio mutacional no está incluido en los diferentes sistemas de estratificación de riesgo de nuestro GIST, pero proporciona una valiosa información pronóstica.

Así, sabemos que las duplicaciones en el exon 11 y las mutaciones en el exon 13 de  KIT, tienen mejor pronóstico, así como las mutaciones PDGFRA y las mutaciones SDH y BRAF.

Peor pronóstico tienen las delecciones en el exon 11, principalmente en los codones 557/558 de KIT y las mutaciones en el exón 9 de KIT

Sin duda deberán tener un seguimiento mas exhaustivo los pacientes con mutaciones con peor pronóstico.

Para el tratamiento adyuvante no hay aún establecido un criterio.

 

 

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Sin duda las mutaciones tienen repercusiones con respecto al tratamiento, en el exón 11 de KIT tienen mejor respuesta para imatinib, respuesta intermedia tienen las mutaciones en el exon 9,  800 mg de imatinib en el caso de recaída para esta mutación.

La mutación D842V de PDGFRA es resistente a imatinib así como para la exón 17 D816V de KIT. Hay dudas con respecto a los gist Wild Type.

Respuestas variables para el exón 13 y 17 de KIT.

Estos estudios deben tener algunas consecuencias en el tratamiento adyuvante para pacientes cuya mutación sea resistente a imatinib, con el fin de evitar toxicidades y gastos innecesarios.

Estos estudios también nos deben permitir elegir el mejor tratamiento en cada momento de la enfermedad y nos permitirá también una adecuada selección de pacientes para los ensayos clínicos.

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Sin duda las alteraciones moleculares tienen repercusión con las otras terapias, así 800mg de imatinib pueden ser efectivos para gist con mutaciones en el exón 9.

Sunitinib para gist con  mutaciones exón 9 de Kit y mutaciones exón 13 de KIT…

En la diapositiva superior disponéis de más datos ya conocidos……

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En la sangre de todos nosotros hay diferentes moléculas y en los pacientes que tienen cáncer, moléculas del tumor podemos encontrarlas en la sangre.

Hay células circulantes en el ADN libre que se puede analizar por diferentes técnicas e identificar mutaciones y en función la técnica utilizada habrá mayor o menor sensibilidad para su detección.

Esta biopsia líquida se puede utilizar en diferentes estadios de la enfermedad. 

En pacientes de alto riesgo para establecer diagnósticos precoces y para hacer un seguimiento de la respuesta.

La doctora dijo que desde su punto de vista lo más efectivo de la biopsia líquida, puede ser para determinar resistencias secundarias, y así evitar ir biopsiando a los pacientes con el riesgo que esto puede tener.

También en el plasma podemos determinar clones que son resistentes en un determinado momento.

Otras aplicaciones pueden ser la detección precoz de recaídas .

La biopsia liquida será mas eficaz cuanto mayor sea la carga tumoral.

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CONCLUSIONES:

  • El conocimiento de las alteraciones moleculares en GIST nos permite tener un mayor conocimiento del pronóstico de los pacientes y de la sensibilidad al fármaco.
  • Todos los pacientes deberían disponer de dicha información aún cuando no vayan a recibir tratamiento.
  • La biopsia líquida desempeñará un papel importante en el estudio de las resistencias secundarias y en la elección del tratamiento.
  • Puede ser una opción para los pacientes sin posibilidad de biopsia

 

 

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3ª ponencia

 

 

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3ª PONENCIA.- Diagnóstico diferencial en Gist. ¿Hay que realizar biopsia?

 

20191218_163517Dr. Ramiro Méndez Servicio de Radiodiagnóstico. HCSC

 

La siguiente ponencia estuvo a cargo del doctor Ramiro Méndez del Servicio de Radiodiagnóstico del HCSC.

 

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Comenzó el doctor Ramiro Méndez recordándonos la epidemiología de gist que podéis ver en la diapositiva superior.

 

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Diferenciar una lesión gist de otras entidades tumorales que pueden estar localizadas en la submucosa gástrica, como podéis ver en la diapositiva superior.

¿como plantear el diagnóstico diferencial?

Casi nunca se hace una exploración ecoendoscópica porque los gist  casi nunca dependen de la propia capa muscular .

Dependiendo del tipo de lesión se podrá utilizar ecoendoscopia si es una lesión hipoecogénica dependiente de la propia mucosa. La especificidad en estos casos es de un 40-60%.

Si la lesión aparece grande, sería más indicado hacer una TC o RM, que tampoco sería un diagnóstico específico para gist.

 

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En otras partes del tubo digestivo el diagnóstico cambia.

Si la lesión está en el esófago, donde es menos frecuente el gist, dependiendo de su localización puede ser un leiomioma si está en la pared pero muchas veces lo que se encuentra es una compresión extrínseca. Estos pacientes mejor verlos con una TC.

En la parte distal en el recto puede ser mejor empezar por una RM para ver si es una lesión de fuera del recto (endometriosis, lesión ginecológica). Y si es una lesión propia realizar otras pruebas.

 

 

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Si nos encontramos una masa abdominal, generalmente en el intestino delgado que sospechamos que sea un gist, mediante una TC o ecografía debemos  intentar determinar el órgano de origen. Si es del tubo digestivo puede ser un gist, pero también pueden ser otras neoplasias.

Es importante también ver como capta el contraste, el gist tiene una captación moderada y homogénea cuando son pequeños, pero cuando son grandes pueden tener áreas de necrosis o hemorragias.

Gist suele presentar hemorragias más frecuentemente que obstrucción intestinal.

 

 

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Según vemos en la diapositiva pueden ser otras neoplasias.

 

 

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En esta diapositiva vemos un cuadro resumen de las características de gist con respecto a otras neoplasias

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¿ Es necesario hacer biopsia?

 

Según la opinión del doctor Ramiro Méndez, no se deben biopsiar las lesiones en las que se ha decidido hacer cirugía.

 

 

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Se debe biopsiar cuando el tratamiento inicial no es quirúrgico.

En esta diapositiva se reflejan las técnicas para biopsiar y los riesgos potenciales que se pueden producir al realizar la biopsia.

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En estudios realizados presentados en la ponencia se determina que no hay aumento de riesgo en pacientes biopsiados:

No hay diferencias ni en Supervivencia Global ni en Supervivencia Libre de Enfermedad.

No hay diferencias en biopsias PAAF/ Aguja Gruesa.

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4ª ponencia

 

 

 

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4ª PONENCIA.- Fármacos genéricos vs no genéricos en GIST.
Dr. José Alberto Peña
Servicio de Farmacia. HCSC

 

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La siguiente ponencia fue presentada por el doctor Dr. José Alberto Peña. Servicio de Farmacia del  HCSC.

 

Comenzó su ponencia manifestando que la polémica ha envuelto a los genéricos de imatinib desde su inicio

 

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Esta es la estructura de imatinib, es una pequeña molécula de síntesis química, de bajo peso molecular, de estructura y plegamientos definidos.

 

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No tiene la complejidad de los fármacos biológicos ni de los anticuerpos monoclonales

 

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Cuando una patente ha expirado, podrán comercializarse los medicamentos genéricos.

Estamos hablando de un genérico como puede ser paracetamol, ibuprofeno, etc

Al tratarse de una síntesis química todas las moléculas de imatinib base de las distintas presentaciones farmacéuticas genéricas, son copias clónicas, exactamente iguales al imatinib base.

En la diapositiva superior estan las marcas comercializadas en nuestro país. Es un mercado que tiene mucha velocidad y esta diapositiva ya está anticuada.

Las relaciones entre el fármaco y el organismo van a ser objeto de estudio de dos disciplinas, farmacocinética y farmacodinámica.

Para simplificarlo mucho, la  farmacodinámica trataría de cuales son las modificaciones que el principio activo ejerce sobre el organismo, mecanismo de acción y por lo tanto la efectividad y efectos secundarios.

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MOA- mecanismo de acción- en GIST

El kit es un receptor de tirosina quinasa que se activa de varias vías que dirigen la proliferación celular, la supervivencia y la apoptosis. Las mutaciones en el Kit que resultan en oligomerización constitutiva en ausencia de ligando pueden conducir la señalización oncogénica continua. Se ha encontrado que la mayoría de las células del tumor del estroma gastrointestinal (GIST) se presentan con señalización de Kit hiperactiva. Glivec (mesilato de imatinib) se une competitivamente al bolsillo de unión de ATP tanto del kit activo como inactivo, evitando la señalización aguas abajo. La inhibición del kit por imatinib puede inducir tanto apoptosis como quiescencia en células GIST KIT + .

 

Glivec es un tratamiento dirigido, tiene unas dianas concretas. Tanto la molécula como sus dianas son estructuras tridimensionales.

Glivec es una llave tridimensional que actúa sobre un receptor tridimensional que en el caso que nos ocupa , este receptor, esta cerradura tridimensional es el dominio intercelular tirosin quinasa de c-kit .

Todos los parámetros farmacodinámicos como actividad, tiempo de retención , etc…son estructuras dependientes, por lo tanto una copia clónica no tiene ninguna diferencia  a nivel farmacodinámico con una copia genérica, son todas iguales.

 

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Farmacocinética de imatinib

Imatinib se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral, y es altamente biodisponible: 98% de la dosis oral llega al torrente sanguíneo. El metabolismo de imatinib se produce en el hígado y está mediada por varias isoenzimas del sistema del citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. La principal, derivado de piperazina N-desmetilado metabolito, también está activo. La principal vía de eliminación es en la bilis y las heces, y sólo una pequeña parte del fármaco se excreta en la orina. La mayoría de imatinib se elimina como metabolitos, sólo el 25% se elimina sin cambios. Las vidas medias de imatinib y su principal metabolito son 18 y 40 horas, respectivamente. Bloquea la actividad de tirosina quinasa Abelson citoplasmática, c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. 

 

El fármaco para llegar al receptor tiene que recorrer un camino algo tortuoso desde la ingesta , aquí si que puede haber diferencias entre genéricos.

Inicialmente el fármaco tiene que liberarse de los excipientes de la forma farmacéutica, luego disolverse, a continuación atravesar membranas biológicas por transportadores, bastantes membranas biológicas, llegar a la circulación,  distribuirse a otros compartimentos, manteniendo una relación con el compartimento central, hasta que atraviesa finalmente la barrera celular de las células tumorales y ataca a c-kit desde el interior.

Al mismo tiempo el organismo va a tratar de desembarazarse de él metabolizándolo a través del sistema hepático  y luego eliminando tanto los metabolitos como el fármaco activo a través de las heces y en menor medida del riñón.

En cuanto al metabolismo  y la excreción no va a ver diferencias entre el imatinib glivec y los genéricos.

El quid de la cuestión está en la cantidad de fármaco que alcanza ser absorbido porque de ello también va a depender la efectividad. Y estos procesos se estudian en la liberación y en la absorción, son los puntos claves.

 

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BIODISPONIBILIDAD

Velocidad y cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción.

Relación entre biodisponibilidad y efecto farmacológico

Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que presenten igual biodisponibilidad producirán el mismo efecto farmacológico

BIOEQUIVALENCIA
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

  • la misma cantidad de principio activo
  • la misma forma de dosificación
  • la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones

los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales

 

El valor del +_ 20% en los estudios de bioequivalencia, no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de principio activo contenido en cada forma farmacéutica

 

¿es relevante el límite de un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad?

Otros datos de variabilidad de los medicamentos, tanto genéricos como marcas:

Diferencias biológicas

  • Diferencias biológicas entre individuos hacen que varíe ampliamente la dosis por
    kg de peso (ej: damos misma dosis a un paciente de 60 kg ó de 75 kg, con un 25%
    de diferencia).
  • Variabilidad interindividual de biodisponiblidad con las mismas dosis de un
    medicamento.
  • Diferencias en biodisponibilidad debidas a la administración con o sin alimentos y
    otros factores (ancianos,..).

 

       Variabilidad como producto

  • La cantidad de principio activo entre diferentes lotes de un mismo medicamento
    puede ser de hasta el 5%.
  • La pérdida de cantidad principio activo al final del período de validez (caducidad)
    de los medicamentos puede ser de hasta el 10%.

 

 

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En cuanto a la liberación , tanto glivec como imatinib genérico se encuentran en formas de sales de mesilato y estas sales no se distribuyen al azar, se une a los excipientes formando estructuras tridimensionales 

Estas sales  tienen una forma cristalina diferente, diversos polimorfismos, que el medicamento de marca es alfa (imatinib genérico) frente a beta( imatinib glivec).

Aunque a veces los diversos polimorfos de cristal pueden ser significativamente diferentes con respecto a la estabilidad y biodisponibilidad, esto no es siempre así. El imatinib tiene una amplia ventana terapéutica, y ambas formas cristalinas son altamente solubles y razonablemente estables.

El único punto donde puede haber diferencias entre imatinib glivec y los genéricos son los excipientes. Son los productos que acompaña a las sales de mesilato de imatinib para formar la forma farmacéutica.

 

Los excipientes son aquellas sustancias que se utilizan para promover la estabilidad, la conservación, la administración y la absorción de las preparaciones farmacéuticas, sin tener actividad farmacológica.

Los excipientes son una parte importante del medicamento, pues cada persona puede tolerar un medicamento mejor o peor según el excipiente, es decir, a veces podemos tener unos efectos secundarios no deseados y la causa no es si es genérico o no, sino  otros factores y uno de ellos puede ser el excipiente que pueden contener almidones, gluten, lactosa…y por tanto  nosotros podemos ser  intolerantes o bien tener  más sensibilidad a alguno de ellos.Con lo cual el problema tampoco es la  marca o el genérico.

 

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Sandoz es una división del grupo Novartis, fabricante de glivec

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En esta diapositiva se ve que la composición de glivec con el genérico Sandoz, que es el que se prescribe en el Clínico San Carlos, son idénticos. Con esto no quiero decir que los otros genéricos sean peores, dijo el doctor Peña

 

COMERCIALIZACIÓN 

Para poderse comercializar un imatinib genérico, debe respetar los plazos de la patente del fármaco de referencia, ser aprobado por  la  EMA y la AEMPS , y para ello debe cumplir:

  • Contener los mismos ingredientes activos que el medicamento innovador (los ingredientes inactivos pueden variar).
  • Ser idénticos en cuanto a concentración, dosis, forma y vía de administración.
  • Tener las mismas indicaciones de uso.
  • Cumplir con los criterios de bioequivalencia de 80 a 125.
  • Cumplir con los mismos requisitos de lotes para identidad, resistencia, pureza y calidad.
  • Ser fabricados bajo los mismos estándares estrictos de las regulaciones de las buenas prácticas de fabricación de la EMA-Agencia Europea de Medicamentos-  AEMPS- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitario- como el medicamento innovador

 

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A continuación presentó una serie de estudios de la incidencia de diferentes imatinib genéricos en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica. No hay ninguno realizado en pacientes de gist!!!

Estos estudios en LMC que comparan el imatinib GLIVEC respecto al genérico en términos de eficacia y efectos adversos, son de resultados cuando menos controvertidos.

nota de colectivogist:

Todos estos estudios son conocidos y han sido publicados por colectivogist y los especialistas (“Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica (Gelmc) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH)”) que lo han estudiado, han sacado como conclusión que:

  • Los resultados de los estudios clínicos con los genéricos son escasos y de baja calidad.
  • Parece que no se encuentran diferencias claras en las respuestas.
  • Parecen con mayor toxicidad (especialmente gastrointestinal) pero desconocemos los sistemas de farmacovigilancia.

 

CONCLUSION

 

Diferencias entre los genéricos de imatinib y imatinib GLIVEC

 

  •  Excipientes: sólo condicionan la prescripción en casos muy concretos.
  • Apariencia: diferencias en color, tamaño, forma, sabor y embalaje.
  • Calidad en la fabricación. Se supone que estamos en Europa y en España                   y esto debería estar garantizado???????????????(interrogaciones de colectivogist)
  • Precio: Al día de hoy tienen el mismo precio(137,22 euros) (nota de colectivogist)

 

Nota de colectivogist

 

La SEHH- Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia-  exige más controles de calidad en los genéricos para la leucemia(imatinib), así lo denuncia Juan Luis Steegmann, presidente del Gelmc-Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica-

 

Juan Luis Steegmann, presidente del Gelmc y hematólogo del Hospital de La Princesa (Madrid), señala que “no se puede tener tanta laxitud en el cambio de las presentaciones, más aún cuando se trata de un medicamento contra el cáncer”.

 

A este respecto, recomienda exportar la experiencia de su hospital a todo el país. “En colaboración con Farmacia y Farmacología, hemos analizado la tolerancia al imatinib genérico y se han medido los niveles plasmáticos que obtiene este fármaco y la estabilidad de su respuesta”.

 

“El Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica (Gelmc) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) ha exigido un mayor control de calidad de los medicamentos genéricos para esta enfermedad(imatinib), así como estabilidad en el genérico utilizado por cada paciente”. 

 

Además, el hematólogo considera “inadmisible” que el acceso al tratamiento no sea igual para todos los pacientes, y que éste dependa de las autoridades autonómicas.

fuente

https://www.redaccionmedica.com/secciones/hematologia-y-hemoterapia/la-sehh-exige-mas-controles-de-calidad-en-los-genericos-para-la-leucemia-6944

 

 

Nota de colectivogist.- 

La patente de imatinib glivec  para GIST, no caduca hasta octubre de 2021 y como en este país hay que cumplir “todas la leyes”, no solo las que interesan en cada momento, es ilegal tratar a los pacientes de GIST con imatinib genérico. No hay ningún imatinib genérico aprobado por la AEMPS- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitario-  para GIST, solo estan aprobados para la Leucemia Mielioide Crónica.

 

 

5ª ponencia

 

 

 

 

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5ª PONENCIA.- Nuevas terapias en GIST metastásico. Papel de la biopsia líquida.

 

20191218_170547-e1577041184304.jpgDra. Gloria Marquina. Servicio de Oncología Médica. HCSC

 

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Comenzó su intervención la doctora Gloria Marquina, enumerando las terapias aprobadas en la actualidad pata el tratamiento de GIST

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En esta diapositiva podéis ver un resumen de su exposición

 

Hizo hincapié en  que la Supervivencia Libre de Progresión y la Respuesta Total de imatinib 400 mg , frente a 800 mg , no hay diferencias, pero sí mayor toxicidad con imatinib 800 mg. No se tuvo en cuenta la mutación.

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La doctora Marquina, comentó que en cuarta linea no hay nada aprobado y expuso nuevas opciones de tratamiento cuando los pacientes han pasado por todas las terapias aprobadas para gist. En la diapositiva podéis ver los fármacos, no aprobados para gist, pero que son efectivos en algunos pacientes cuando no disponen de otras opciones.

Para evitar dejar al paciente sin terapia, ya que su tumor progresaría muy rápidamente, se suele volver a tratar a los pacientes con imatinib.

 

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A continuación pasó a informar de las nuevas terapias que están actualmente en ensayo clínico, y que están recogidas en la diapositiva.

 

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Informó de  AVAPRITINIB

 

Avapritinib, un inhibidor selectivo de KIT y PDGFRα. Se ha realizado un ensayo que incluyó pacientes que tenían una mutación PDGFRA en el exón 18 D842V o que ya habían recibido al menos tres líneas de tratamiento. Los resultados mostraron respuesta en el 86% de los pacientes con una mutación PDGFRα. En el otro grupo, la respuesta general fue del 22%. Avapritinib, por lo tanto, exhibe una importante actividad antitumoral en un grupo de pacientes para los que hasta ahora no había otro medicamento disponible. Es posible que Avapritinib también se pueda usar como una línea de terapia anterior- segunda linea -, pero esto requiere más estudios en los que se haga una comparación con un grupo de control.

 

Actualización de los ensayos clínicos para gist en España

 

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Nos expuso como en los pacientes a medida que van siendo resistentes a los diferentes fármacos, se produce una evolución en sus mutaciones, que quedan reflejadas en esta diapositiva. Con este fármaco se intenta salvar la resistencia de estas nuevas mutaciones.

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 continuación nos habló de RIPRETINIB

 

Informó de los resultados del estudio “Invictus”. Ripretinib es un inhibidor oral de tumores GIST con una mutación KIT o PDGFRα que son resistentes a imatinib. La mediana de supervivencia libre de progresión resultó ser significativamente mejor en el grupo tratado con ripretinib en comparación con el grupo placebo. La mediana de supervivencia también fue significativamente mejor en el grupo de ripretinib (15,1 meses con ripretinib, frente a 6,6 meses en el grupo de placebo). Los efectos secundarios también fueron relativamente limitados. Ripretinib podría convertirse en el nuevo tratamiento estándar de oro para los tumores GIST que son progresivos más allá de las 3 líneas estándarEn realidad, el ripretinib también se está estudiando en segunda línea ( directamente después de imatinib) en el estudio en curso “Intrigue“.

 

 

información del ensayo INTRIGUE en España

 

Actualización de los ensayos clínicos para gist en España

 

 

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Otras estrategias que se han publicado recientemente es el fármaco CABOZANTINIB, se han presentado los datos en CTOS 2019.

El estudio de fase 2, “Cabogist”, investiga el uso de Cabozantinib como terapia de tercera línea (es decir, directamente después de imatinib y sunitinib). El estudio, presentado por Patrick Schöffski (Hospital Universitario de Lovaina) alcanzó su punto final primario, es decir, una supervivencia libre de progresión de 12 semanas del 58%. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6 meses. Esto sugiere un rendimiento ligeramente mejor que el regorafenib, la terapia de tercera línea real para GIST. Los resultados finales del estudio, incluido un análisis molecular, aún están en curso.

 

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Por ultimo nos habló de 2 nuevos fármacos para pacientes que tienen mutaciones NTRK:

Larotrectinib y Entrectinib

 

 “Larotrectinib y Entrectinib en los sarcomas de fusión TRK”. El cáncer de fusión TRK ocurre cuando el gen NTRK se fusiona con otro gen. Esto conduce a la sobreproducción de una nueva proteína TRK que estimula el crecimiento de las células tumorales (conductor oncogénico). Las fusiones de TRK pueden ocurrir en muchos tipos de cáncer diferentes, incluidos algunos sarcomas. En GIST, este tipo de fusión génica es extremadamente raro.

 

 

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Por último la doctora Gloria Marquina nos puso una diapositiva de lo que aplicará mañana en su consulta y que debemos tener en cuenta todos los pacientes de gist

 

IMG-20191221-WA0170para aplicar mañana en la consulta

 

imatinib sigue siendo la primera linea de tratamiento en GIST metastásico

Secuencia:

imatinib—————-sunitinib———–Regorafenib (puede verse modificado)

Actualmente ensayos clínicos en segunda linea frente a:

Sunitinib:

Ripretinib: reclutando

Avapratinib: pendiente de abrir en 2020

 

GIST con mutación D842V-————considerar   Avapratinib

GIST con mutación NTRK—— considerar Larotrectinib y Entrectinib

 

 

 

6ª ponencia

 

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 6ª PONENCIA.- Cirugía en la enfermedad metastásica

 

 

 

IMG-20191219-WA0003Dr. Pablo Talavera. Servicio de Cirugía General.HCS

 

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Comenzó diciendo el doctor Pablo Talavera que la cirugía en enfermedad localizada de gist es muy fácil . En la enfermedad avanzada todo es mucho mas complejo.

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Con los fármacos de los que disponemos actualmente solamente entre el 3-5% van a tener respuesta completa, lo que implica que la mayoría , antes o después presentarán resistencia secundaria. 

Esto va a implicar que puede haber una serie de pacientes en los cuales la cirugía puede tener cierto interés. Entre estos pacientes pueden estar los pacientes metastásicos al diagnóstico, los pacientes que presentan resistencia primaria.

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Como es una enfermedad poco prevalente ¿que dicen las Guías que debemos hacer en este tipo de pacientes?

Cuando la enfermedad está controlada , las opciones pueden estar mas claras, pero habiendo progresión todo es mas confuso.

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Este sería el algoritmo para este tipo de pacientes

 

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Se pueden presentar distintos escenarios según recoge la diapositiva

1) ¿Sirve de algo la cirugía previa en tumores avanzados?

Si tenemos un paciente metastásico recurrente, sería indicada la cirugía si mejoramos su supervivencia. La aparición de mutaciones depende de la cantidad de tumores existentes, luego si reducimos su número y tratamos con Imatinib, podría reducirse el número de mutaciones o de resistencias. Con los estudios realizados, lo que se concluye es que no hay beneficio. Y esta es la única verdad. El tratamiento inicial debe ser el tratamiento con inhibidores de la tirosin-kinasa (ITK).

2) Cirugía citorreductora en pacientes que responden a Imatinib

Se ha intentado con estudios prospectivos randomizados, pero la mayoría de ellos se han tenido que cerrar por bajo reclutamiento. Por tanto, no se pueden sacar conclusiones precisas. Tenemos que basarnos en varios estudios retrospectivos, alguno del GEIS, y se observa que sí parece que aquellos pacientes que se operan tienen una sobre-vida mayor. En todo caso, no se puede hablar de certezas. Dijo el Dr. Talavera que a aquellos pacientes que responden a Imatinib y se les opera, no se puede saber si viven más porque se les ha operado o porque responden bien a Imatinib. En aquellos pacientes que en tratamiento con Imatinib progresa la enfermedad, no tiene sentido la cirugía.

3) Cirugía citorreductora en pacientes que respondían inicialmente al Imatinib pero que se han hecho resistentes.

Son pacientes en los que inicialmente la enfermedad está controlada, pero aparecen clones resistentes con una mutación secundaria, lo que altera el pronóstico de estos pacientes. Son pacientes que dejan de responder a la primera línea de inhibidores de la tirosin kinasa y hay que pasar a la segunda. La supervivencia de la primera línea se mide en meses, pero en la segunda y tercera líneas se mide en semanas. Si no operamos sabemos que en semanas va a recaer, por lo que hay que valorar muy bien si merece la pena o no. El paciente ideal sería el que tiene una nueva lesión que ha mutado y está creciendo, pero que se puede conseguir el R0.

4) Cirugía citorreductora en pacientes tras la segunda línea de inhibidores de la tirosin-kinasa

Hay estudios, sobre todo orientales, pero la solución no está nada clara. Teóricamente, el paciente ideal es el mismo que en el caso anterior, pero la mayoría de los estudios no incluyen pacientes tratados en tercera línea. El Dr. Talavera se preguntó si podría equipararse el resultado de la cirugía al de la tercera línea de tratamiento (Regorafenib). La respuesta es que no se sabe todavía. También se sabe que las mutaciones tras la segunda línea de ITK son mucho más agresivas que las iniciales. También hay mayor morbilidad en la cirugía.

Finalizó su interesante presentación el Dr. Pablo Talavera, comentando la complejidad de las decisiones. La cirugía sería adyuvante del tratamiento con ITK pero en todo caso la decisión debe ser multidisciplinar. Hay que tener en cuenta que cuando se interviene a pacientes en primera línea, se puede volver a tomar la medicación tras la operación, mientras que en segunda y tercera línea hay que interrumpir una semana antes y reintroducirlo cuando el paciente esté en condiciones. Si aparecen complicaciones, estaremos retrasando el tratamiento, lo que introduce una duda sobre la cirugía según los casos. El futuro, dijo, está en los fármacos específicos para cada una de las mutaciones.

 

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san-carlos

 

 

 

informa

 

gist aeas

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

 

 

Felices Fiestas!!!!

19 Dic

11

 

No siempre podemos disfrutar de estas fechas de paz, amistad y reunión familiar como nos gustaría, porque la vida está llena de sorpresas y no todas son agradables.

Mucho ánimo para nuestros pacientes de GIST que pasan por un momento difícil en el curso de su enfermedad, para sus familias y para  los pacientes que recientemente han entrado en contacto con la enfermedad; a todos ellos queremos animar, porque la ciencia avanza, la búsqueda lleva a tratamientos más efectivos y porque se debe siempre mirar hacia el futuro con confianza.

 

En nuestros recuerdos estarán siempre las  personas que han compartido con nosotros una parte del camino de sus vidas y que nos han dejado.

Expresamos nuestro más sincero agradecimiento a nuestros médicos que nos cuidan día a día, y a todos los médicos e investigadores del mundo.

Nuestra especial gratitud al Grupo Español de Investigación en Sarcomas GEIS  que investigan, que nos informan y nos forman, que nos facilitan el acceso a los ensayos clínicos y que cuando las cosas “se nos ponen feas”, ahí estan ellos.

 

 

Nuestros mejores deseos para las asociaciones hermanas de España:

logo_aeas

http://www.aeasarcomas.org/)

cab_logo

 https://www.fundacionmaripazjimenez.org/;

de América Latina:

 

alianza-gist-logo

 http://alianzagist.net/

 y para la Asociación internacional de pacientes de gist:

 

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https://liferaftgroup.org/

 

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Los Dres. Daniel Pilco Janeta y  César Serrano García (Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona) van a ser  los investigadores /coordinadores, de un “estudio” en España para “Evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en pacientes con GIST”

 

” primer estudio mundial que se realiza en pacientes de gist”

 

Sin duda un estudio cuyos resultados nos darán tranquilidad a todos  los pacientes de gist que estamos o iniciamos nuestro tratamiento con imatinib (unos glivec, otros genéricos).

” TODOS LOS PACIENTES DE GIST INICIAMOS NUESTRO TRATAMIENTO CON IMATINIB”

Objetivos Específicos del Estudio:

  • Determinar la actividad clínica de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Evaluar la toxicidad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Estudio comparativo de los niveles plasmáticos de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.

 

Este estudio costará 3.500 euros

 Este estudio deseamos que sea financiado mediante micro mecenazgo con el apoyo de la Fundación Mari Paz Jiménez Casado, AEAS y Colectivo GIST.

 

¡¡Un estudio realizado por GEIS y apoyado por tod@ vosotr@s!!

 

Iniciaremos la recogida de fondos-crowdfunding -después de las Fiestas de Navidad a través de una cuenta única destinada a financiar el estudio que pondrá a disposición del proyecto la Fundación Mari Paz Jiménez Casado .

 

 

13 b

 

 

 

feliz Navidad , feliz año Nuevo!!!!!!!!!!

 

gist aeas

“punto de encuentro y de información de los pacientes de gist”

 

 

 

 

Para tod@s l@s pacientes y familiares que no pudieron asistir: La crónica de colectivogist del VII Curso de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal(GIST). H.U. La Paz

16 Dic

 

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VII CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN EL ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL GIST

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HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

…….un  curso organizado  para la formación multidisciplinar de nuestros médicos  en el tratamiento de GIST, al que somos invitados todos los años, familiares y pacientes de GIST…….

 

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…………….una crónica escrita por  Santiago Gil

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Hospital Gregorio Marañón
Madrid

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han colaborado en esta crónica l@s pacientes y familiares de gist…………………..

 

video: Fernando Morante

fotografia: José Bernal, Puri Manjarrés, Marta Colmenares, Neus,  Paqui Galmes.

 

 

 

 

desarrollo del programa……….


5b7aa3a701d4d57ec7e8e1833899a15fCOCKTAIL DE BIENVENIDA

 

cogiendo fuerzas antes de comenzar el curso…………

 

 

 

 

 

 INAUGURACIÓN OFICIAL
Dr. J. J. Rios
Director Médico. H.U. La Paz, Madrid
Dr. J. Feliú
Jefe de Servicio Oncología Médica. H.U. La Paz, Madrid

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Mesa inaugural del VII Curso de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal
Dra. Virginia Martínez Marín. Servicio Oncología Médica. H. U. La Paz.Madrid
Dr. Jaime Feliú. Jefe Servicio Oncología Médica. H. U. La Paz. Madrid 
Dr.J. J. Ríos . Director Médico. H. U. La Paz. Madrid      
Dr. Javier Martín Broto. Médico Oncólogo. H.U. Virgen del Rocío. Sevilla         

Inauguró el curso el Dr.J. J. Ríos, director médico de La Paz, quien presentó al Dr. Jaime Feliú, Jefe del Servicio de Oncología Médica de la Paz, a la Dra. Virginia Martínez, coordinadora del curso y también perteneciente al Servicio de Oncología Médica del mencionado hospital, y al  Dr. Javier Martín Broto, oncólogo del hospital Virgen del Rocío de Sevilla y Vicepresidente del grupo GEIS.

El Doctor J.J. Ríos dio  las gracias a los profesionales y a los pacientes por asistir al curso y valoró positivamente la organización presencial de estos cursos como una experiencia muy enriquecedora

El doctor Jaime Feliú quiso llamar la atención sobre tres aspectos relevantes de los tumores GIST:

1) La necesidad de los Centros de Referencia debido a la baja incidencia de esta enfermedad, con 1,5 casos/año por cada 100.000 habitantes, unos 600/año en toda España,

2) El estudio molecular de este tumor al que no era posible tratar con quimioterapia y que tras la aparición de Imatinib se consiguió estabilizar y que respondiera. El GIST es “adicto” a ciertas mutaciones tumorales que se van produciendo con el desarrollo de la enfermedad. Se hace necesario seguir investigando y tender a una medicina personalizada.

3) Comités multidisciplinares. La complejidad de este tumor exige para su valoración, de la concurrencia de patólogos expertos, radiólogos competentes, cirujanos experimentados y oncólogos con la experiencia suficiente.

IMG_7465Tras esta breve intervención, pasó la palabra al Dr. Martín Broto, quien agradeció a la Dra. Virginia Martínez su ímpetu y constancia para organizar este curso, ya en su séptima edición. Celebró la aparición de dos nuevos fármacos muy prometedores, Ripretinib y Avapritinib, que mejoran las expectativas de esperanza de vida, de Supervivencia Libre de Progresión, etc. y que dan alternativas a escenarios que antes no tenían respuesta. Se refirió al papel fundamental de GEIS en algunas de las investigaciones clínicas a nivel europeo, por ejemplo, la que compara tres años de imatinib frente a cinco. En esta investigación, capitaneada por la Doctora Virginia Martínez, España es el primer país de Europa en reclutamiento. Se está trabajando en España en investigación preclínica, con modelos novedosos para el desarrollo de nuevos fármacos para el GIST que se cuentan con los dedos de la mano en el mundo. Vivimos un buen momento, de expectativas, dijo el Dr. Martín Broto, y 2020 nos va a dar muy buenas noticias y seguiremos buscando nuevos targets para esta enfermedad.

 

 

IMG_7466Tras unas palabras de agradecimiento de la Dra. Virginia Martínez a médicos y pacientes y especialmente a grupos como el colectivogist, que dan publicidad a los ensayos, quedó inaugurado el curso por el Dr.J.J. Ríos.

La doctora Virginia Martinez pasó a presentar a la primera ponente, Dra. Cleo Romagosa. Servicio de Anatomía Patológica, H.U. Vall de Hebrón, Barcelona que nos hablará del PROYECTO IMPERAS: Un registro nacional de sarcomas

 

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Dra. C. Romagosa. Servicio de Anatomía Patológica, H.U. Vall de Hebrón, Barcelona

 

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PROYECTO IMPERAS: Un registro nacional de sarcomas

 

 

Comenzó introduciendo el sarcoma como cáncer poco frecuente, 1% de los cánceres, pero con el 2% de las muertes, o sea el doble de mortalidad que el resto de cánceres, debido a la menor información y experiencia disponible por su baja frecuencia. Calificó al GIST como afortunado por las opciones terapéuticas disponibles. Mencionó que el hecho de que la mayor parte de los patólogos se formen viendo carcinomas, que son los cánceres más frecuentes, que se forman sobre los epitelios, como el de mama, de pulmón, de colon, hace que estén familiarizados y los reconozcan con facilidad. Las lesiones estromales son mucho menos frecuentes y eso hace que los patólogos tengan menos capacidad discriminante. En general, por tanto, discriminan mejor los carcinomas que los sarcomas. Hoy en día es fundamental discernir las alteraciones moleculares, pues es fundamental para decidir qué tratamiento dar y en qué dosis. Este análisis genético debería estar al alcance de todos los pacientes. Es importante que los patólogos trabajen en red, pues hay técnicas que no están disponibles en todos los hospitales y es fundamental que el paciente reciba un diagnóstico correcto, para recibir el tratamiento adecuado.

Explicó, a continuación, que en Francia se estudiaron, hace 10 años, más de 800 tumores. Por un lado, con un equipo de distintos patólogos, con sus distintas especialidades y por otro, con un equipo en un centro experto en sarcomas. En el 8% de los casos no hubo ninguna concordancia entre ambas diagnósticos. En un 35% hubo una concordancia parcial (diferencia en el tipo o en el grado de sarcoma). En el resto había total concordancia. Se repitió en alguna otra región europea, con resultados muy parecidos.

Se comprobó una disminución de costes totales (diagnóstico más tratamiento) cuando el patólogo enviaba su diagnóstico a un centro experto para su revisión. En Francia hay 25 centros de referencia y tres centros coordinadores y todos los tumores deben ser revisados obligatoriamente.

Comentó que en España un grupo de patólogos que trabajan en tumores de partes blandas se han unido y empezado a crear una red de patólogos. En GIST se pretende la colaboración con los patólogos de digestivo para mejorar, en lo posible, el diagnóstico.

La primera fase del proyecto IMPERAS consiste en elaborar un registro con encuestas a pacientes, que permitan posteriormente realizar estudios de coste-eficacia y calidad de vida. El proyecto está comenzando ahora y se utilizará la misma base de datos para toda España.

Finalmente explicó los objetivos del proyecto y los pasos a seguir, así como las consecuencias potenciales del proyecto.

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IMG_7485El doctor Martín Broto presentó a la segunda ponente Dra. Marta Mendiola, Laboratorios de Oncología Translacional, Patología Molecular y Dianas Terapéuticas, h.U. La Paz. que nos hablará de la Fusión NTRK en GIST y una nueva opción terapéutica,

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Dra. Marta Mendiola. Oncología Translacional, Patología Molecular y Dianas Terapéuticas, H.U. La Paz.

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Fusión NTRK en GIST y una nueva opción terapéutica, Entrectinib.

Comenzó la Dra. Mendiola explicando que las alteraciones genéticas están involucradas en el desarrollo tumoral: Sabemos que hay genes alterados que van a dar lugar a proteínas con ciertas alteraciones, lo que va a tener un impacto en las vías de señalización en la célula.

 

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Todo esto va a dar lugar al desarrollo tumoral. Podemos ver aumento o disminución en el número de copias de determinado gen, sustituciones puntuales o delecciones o inserciones en el gen, que si afectan a un dominio importante en la proteína van a tener un impacto patológico. También pueden existir translocaciones, lo que supone la fusión del material, bien dentro del mismo cromosoma o en otro cromosoma. Cuando se produce esto, lo que vemos a nivel génico es que tenemos la fusión de uno de los genes con la fusión de una serie de dominios de otro de los genes. Esto es una quimera descrita en la mitología, la fusión entre un hombre y un caballo.

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Las alteraciones que aparecen más frecuentemente, sobre todo en el caso de los GIST en los casos de receptores de membrana, c-KIT y PDGFRA, son alteraciones puntuales, delecciones e inserciones cuyo resultado va a ser la activación de esta vía de forma permanente. El tratamiento de los tumores sólidos ha cambiado obviamente porque se ha avanzado mucho en las técnicas de biología molecular, lo que ha permitido caracterizar mejor a los tumores y desarrollar lo que conocemos como terapia personalizada. Las terapias dirigidas permiten un tratamiento más específico y eficiente.

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Continuó la Dra. Mendiola refiriéndose al GIST como primer ejemplo de terapia personalizada que tenemos. Aquí, dijo, la pista vino porque unos ratones no expresaban el gen c-kit y se vio que estos ratones eran defectivos en las Células Intersticiales de Cajal, que son las células a partir de las cuales se desarrollan estos tumores.

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Los tres fármacos desarrollados para primera, segunda y tercera línea de tratamiento del GIST son inhibidores para CKIT y PDGFRA. El establecimiento de biomarcadores es muy importante. Hay diversas técnicas para establecerlos, dependiendo de si tenemos alteraciones cromosómicas, en que se utilizan técnicas de imbridación in situ o FISH, o si hay alteraciones puntuales que necesitan un mayor nivel de profundidad, se usan técnicas de PCR  por secuenciación y en algunos casos se pueden usar las técnicas de inmunohistoquímica

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Para la detección de mutaciones la técnica más frecuente usada ha sido la PCR y secuenciación de Sanger. Lo que se hace es amplificar la zona de interés donde queremos ver las alteraciones y después se hace una PCR. Por comparación con una secuencia de referencia se detectarán alteraciones. Actualmente se pueden hacer estudios de secuenciación masiva, NGS, sin que haya que centrarse en una zona específica de un  gen, sino que se puede hacer un abordaje mucho más ambicioso.

 

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Siguió su ponencia la Dra. Mendiola con prolijas explicaciones sobre los genes conductores en GIST, diversos inhibidores, anticuerpos, etc., y pasó a describir algunos ensayos, como el fase I/II de Entrectinib y  fusión NTRK.

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Para terminar planteó algunas preguntas que surgen de los estudios y ensayos realizados y enfatizó la necesidad de seguir investigando.

 

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debate…………………………………..

 

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Mesa de debate primera parte: 

doctora Virginia Martinez; doctora Cleo Romagosa; doctora Marta Mendiola; doctor Martín Broto

 

 

En relación a la ponencia de la Dra. Romagosa, el Dr. Martín Broto planteó que tiene que llegar el tiempo en que los pacientes pregunten a su oncólogo o a su cirujano, si ha habido una revisión por dos patólogos. Esto que es algo normalizado en otros países nos sigue costando horrores aquí –dijo-. Hablamos de IMPERAS, y ojalá funcione, pero los mismos patólogos son resistentes a la revisión. En los aviones se realiza una doble comprobación de puerta cerrada, pues ¿por qué no hacer esto con los tumores? Dijo que él detecta resistencias en muchos patólogos y que se deberían romper desde los pacientes. La Dra. Romagosa dijo haber tenido múltiples reuniones con patólogos y en general estuvieron muy receptivos. Según ella, no les gusta que les impongan y se está trabajando buscando consensos en las distintas comunidades autónomas. Las inercias existentes, en palabras de la Dra. Romagosa, se van superando conforme se explica la problemática existente.

 

 

cafeDESCANSO/CAFÉ/ y seguimos trabajando…..

 

 

Durante el descanso, se firmó  un Convenio de Colaboración”  para el desarrollo del Estudio Observacional de Investigación Retrospectivo Titulado: “Eficacia y seguridad del tratamiento con Imatinib genérico en paciente con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)”.

 

 

   Dr. Javier Martín Broto(GEIS); Dra. Virginia Martínez Marín(GEIS);Alberto Martínez(F.MªPaz Jiménez);Dr. César Serrano(GEIS);Luis Herrero(colectivogist); Olga de la Llana(AEAS)

 

El día 26 de noviembre de 2019, durante la celebración del VII Curso  de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal se firmó un un Convenio de colaboración”  para el desarrollo del Estudio Observacional de Investigación Retrospectivo titulado: “Eficacia y seguridad del tratamiento con Imatinib genérico en paciente con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)”.

 

 

El “Convenio de Colaboración” fue firmado por el Dr. Javier Martín Broto(GEIS); la Dra. Virginia Martínez Marín(GEIS) y el doctor Cesar Serrano en representación de GEISAlberto Martínez en representación de la Fundación Mª Paz Jiménez; Luis Herrero en representación de colectivogist y Olga de la Llana en representación de AEAS

Los Dres. Daniel Pilco JanetaCésar Serrano García (Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona) serán los investigadores /coordinadores, con la participación de 15 Centros y 15 pacientes.

En el Convenio se ha especificado el siguiente Calendario del Estudio:

  • 36 meses
  • 24 meses de recogida de datos , y
  • 12 meses de análisis

Objetivo General:

Evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en pacientes con GIST en España.

Objetivos Específicos:

  • Determinar la actividad clínica de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Evaluar la toxicidad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Estudio comparativo de los niveles plasmáticos de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.

Dotación : 3.500 euros

 Este estudio será financiado mediante micro mecenazgo con el apoyo de la Fundación Mari Paz Jiménez Casado, AEAS y Colectivo GIST.

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Vamos a realizar en España el primer estudio mundial sobre la incidencia de imatinib genérico en los pacientes de gist !!!!!!!!!!!!!!

 

¡¡realizado por GEIS y apoyado por tod@ vosotr@s!!

 

cab_logoagrademos a la Fundación Mari Paz Jimenez Casado su implicación con este proyecto.

 

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….después de esta pausa, seguimos con el curso……..

 

 

IMG_7485A continuación el doctor Martín Broto presentó a la tercera ponente del curso, la Dra. Ana de Juan.  Servicio Oncología Médica, Marqués de Valdecilla, Santander. Su ponencia será:  GIST UP TO DATE: Novedades ASCO , ESMO, CTOS 2019

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Dra. Ana de Juan.  Servicio Oncología Médica, Marqués de Valdecilla, Santander

 

GIST up to date: GIST UP TO DATE: Novedades ASCO , ESMO, CTOS 2019 ASCO y ESMO 2019

 

Indicó la Dra. Ana de Juan que su misión en esta ocasión es la de contar las novedades comunicadas en los principales congresos de este año. ASCO es el congreso americano, que tuvo lugar en Chicago, ESMO es el europeo, que se celebró en Barcelona. CTOS (Sociedad De Oncología Del Tejido Conectivo), celebrado en Tokio.

A modo de recordatorio, comentó que la localización del GIST más frecuente es el estómago y en segundo lugar, el intestino delgado. Las mutaciones más frecuentes son en KIT y PDGFRA, pero hay otras mutaciones como SDH, BRAF, etc. También, lo más habitual es mutación exón 11 para los localizados en el estómago y 9 para los localizados en intestino delgado. Comentó un estudio presentado en CTOS según el cual hay una relación entre la mutación y la localización del tumor en el estómago, con diferencias biológicas entre estómago proximal y distal.

 

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Comentó que en ESMO se discutió sobre el estudio con el que se pretende aclarar si 3 años es suficiente como tratamiento complementario en situaciones de riesgo, o hay que prolongar el tratamiento con Imatinib hasta 5 años. En este estudio tiene un protagonismo especial la Dra. Virginia Martínez –dijo-.

En cuanto a enfermedad avanzada, explicó lo que se viene haciendo habitualmente, con Imatinib como primera línea de tratamiento, incrementando la dosis si es exón 9. A la progresión se suele ir o al incremento de la dosis o a Sunitinib y cuando esta opción fracasa, se suele pasar a Regorafenib. En la primera línea la Supervivencia Libre de Progresión ronda los 20 meses, aunque hay muchos pacientes que están mucho más tiempo. Cuando la enfermedad progresa la respuesta suele disminuir, tanto con Sunitinib como con Regorafenib.

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Esto fundamentalmente es porque en el tumor se producen mutaciones que hacen que la enfermedad sea resistente a los fármacos. Cuando la enfermedad se diagnostica, las mutaciones más frecuentes son en exón 11 y 9, pero cuando se ha estado en tratamiento con Imatinib, es muy frecuente que aparezcan segundas mutaciones en exones 13, 14, 17 y 18. Lo malo es que estas mutaciones confieren resistencias a los tres fármacos mencionados, por lo que estos últimos años se ha trabajado en nuevos fármacos que venzan estas resistencias. El estudio más relevante es el estudio fase III INVICTUS para pacientes con GIST y que, al menos, hayan recibido tres líneas previas. Se prestan a recibir de forma randomizada, Ripretinib o placebo. A los que progresaban y habían recibido Ripretinib, se les escalaba la dosis y a los que no, se les permitía el “crossover”, o sea, que recibieran el fármaco. El objetivo primario era la Supervivencia Libre de Progresión (PFS). A continuación, la Dra. Ana de Juan pasó a describir los detalles del estudio.

 

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La PFS fue de 6,5 meses, frente a 1 mes para placebo. Un 9% de respuestas parciales frente a ninguna en placebo. En cuanto a la Supervivencia Global, tenemos 15 meses, frente a 6,6 meses en placebo. Para los pacientes en crossover, su supervivencia se iguala frente a los que recibieron el fármaco desde el principio. En cuanto a toxicidades, son parecidas a las de otros TKI (Inhibidores de Tirosina Kinasa). Alopecia en el 50% lo que es poco frecuente en los tres inhibidores habituales. Hasta un 23% necesitaron interrupciones y un 8%, la suspensión del tratamiento.

Otro estudio al que se refirió, es el NAVIGATOR con Avapritinib. Es un Fase I en el que se evalúa la actividad del fármaco y la seguridad en dos cohortes. La primera de ellas, en pacientes que han recibido al menos tres líneas y se evalúa expresamente en mutaciones en el exón 18 PDGFRA, que son resistentes a Imatinib, con la D842V PDGFRA en más del 88% de los pacientes. La segunda cohorte para 100% de los pacientes en mutación KIT. La tasa de respuesta es muy llamativa, del 86% con una duración muy prolongada. Son resultados muy relevantes que van a permitir tratar a una población que no respondía a los fármacos conocidos, abriendo una puerta a una opción terapéutica. En cuanto a las toxicidades: anemia, astenia, como más habituales, pero se detecta cierto deterioro cognitivo.

En segunda línea –comentó- hay un estudio que compara Avapritinib frente a Sunitinib (COMPASS) y otro con Ripretinib frente a Sunitinib (INTRIGUE). En tercera línea hay un estudio (VOYAYER) que compara Avapritinib frente a Regorafenib.

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Presentó a continuación, el trabajo CaboGIST comunicado en ASCO este año. Es un Fase II que evalúa la actividad del Cabozantinib en GIST en pacientes que han recibido dos líneas en Imatinib y Sunitinib. Es un Inhibidor de Tirosin Kinasa (TKI) que actúa frente a KIT, pero también frente a VEGFR2 y frente a MET. Cuando los pacientes reciben mucho Imatinib, a veces lo que ocurre es que cuando bloqueas una vía, se puede activar otra. En este caso MET. Y lo que se ha visto es que éste fármaco que bloquea MET tiene cierta actividad. Se reclutó a 50 pacientes. Hubo que interrumpir el tratamiento en el  50% de los casos por toxicidad. Algunos datos se pueden ver en las siguientes fotografías:  

 

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Pasó, a continuación, a referirse a mutaciones más allá de KIT y PDGFRA y en una situación poco frecuente como es la vía de RAS y también a comentar sobre Belvarafenib un inhibidor pan-RAF para bloquear varias vías, impidiendo la sobreactivación de una vía cuando se bloquea la de al lado. Aunque hay poca experiencia habría que estudiar su efectividad en GIST.

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También se refirió a la relevancia que está tomando la inmunoterapia en otros tumores y comentó un estudio Fase II para tumores GIST, en que se compara Nivolunab frente a Nivo-Ipilimumab. Son fármacos que estimulan el sistema inmune y aunque la respuesta no es tan   brillante como la de los TKI, vemos que hay pacientes que se benefician y con respuesta muy prolongada.

A continuación se refirió al ensayo SURE presentado por el Dr. Serrano en ASCO, un Fase I en el que se evaluaba una estrategia de alternancia entre Sunitinib y Regorafenib.  El detalle se ve en las fotografías

 

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El siguiente ensayo que mencionó la Dra. Ana de Juan (ALT-GIST) presentado también en ASCO, establece la comparación entre Imatinib y alternancia entre Imatinib y Regorafenib, sin que se observaran diferencias.

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Para terminar, dijo que se está trabajando en la medición  en sangre de células tumorales circulantes en lugar de biopsiar. En el estudio de ctDNA (Kelly en ASCO) se detectaron fundamentalmente mutaciones secundarias en el exón 17 y en el 18 en el 91% de los casos.

 

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IMG_7485A continuación el doctor Martin Broto presento a la cuarta ponente del curso, la Dra. Virginia Martínez. Servicio Oncología Médica, H.U.La Paz, Madrid. ESTUDIO GEIS 43: LARGOS RESPONDEDORES SUTENT.

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ESTUDIO GEIS 43: LARGOS RESPONDEDORES SUTENT

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Doctora Virginia Martínez Marín. Servicio de Oncología Médica H.U. La Paz, Madrid

 

 

La ponencia es preliminar a la que la Dra. Virginia Martínez presentará en el próximo ASCO. El objetivo del GEIS 43 es el de hacer la foto de la situación de los pacientes tratados con Sunitinib.

Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes metastásicos, irresecables o con tumores GIST avanzados.

Se establecieron tres grupos de interés: Pacientes largos respondedores (LR) con PFS (Supervivencia Libre de Progresión) mayor de 8 meses, Respondedores medios (MR), con PFS entre 3 y 8 meses y Pacientes Refractarios (CR) con progresión de la enfermedad antes o durante la primera reevaluación (menor de 3 meses). Se trata de identificar factores clínicos y anatomo-patológicos que puedan estar relacionados con la PFS y con la Supervivencia Global (OS). Los criterios de inclusión se pueden ver en las siguiente fotografías.

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Se han activado 20 centros a nivel de España y se han reclutado 123 pacientes, con selección de 110 que tienen valor estadístico. Es  un estudio retrospectivo con el hándicap que esto supone al no estar los datos uniformemente recogidos como en un ensayo clínico. Colaboran centros expertos como el San Carlos, La Paz, Vall d´Hebrón, Virgen del Rocío y G. Marañón, aportando muchos pacientes y otros centros con una contribución también importante.

La mediana de edad es de 63 años. De los 110, 14 son Cortos Respondedores, 62 son Largos Respondedores y 34 son Respondedores Medios.

A continuación, la Dra. Virginia Martínez explicó en detalle los datos de la muestra. La mayoría de los pacientes habían pasado por Imatinib en primera línea (93%). El resto habían recibido Sunitinib directamente. El 44% venían de haber hecho una escalada de dosis, la mayoría a 800 y unos pocos a 600. El 45 % habían estado 2 o más años respondiendo a Imatinib. El 69% (76 pacientes) tenían realizada la mutación. Con mutación en exón 11, había 46 pacientes, el resto con mutación WT y exón 9. En varias ocasiones insistió la Dra. Martínez en lo corto de la muestra, con lo que posiblemente se acabe agrupando en Largos respondedores y resto. Se refirió a otros estudios en los que los diversos porcentajes eran comparables a los obtenidos en éste. En cuanto a la dosis, se observa que un 35 % de pacientes habían sido tratados con 50 mg 4 semanas y 2 de descanso, que ya no se suele usar, pero que se observa que en España se sigue usando. El 50% fueron tratados con el sistema habitual, 37,5 mg en continuo. Un 15 % de pacientes venía de otras dosificaciones, como 25 mg continuo, 50 mg 2 semanas sí y otra no, etc. Al 48% de pacientes hubo que reducirles la dosis de Sunitinib y en cuanto a tratamientos posteriores, el 45 % no ha recibido ninguna línea después de Sunitinib, básicamente porque todos son LR y están en tratamiento con Sunitinib. En todo caso, son datos que necesitan ser contrastados. En cuanto a Tasa de Respuesta, difiere del pivotal de Demetri. Con respuesta parcial aparece un 32 %, con respuesta completa un 4,5 % y estabilización un 47 %, que son buenos resultados.

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En cuanto a toxicidad, no están aún analizadas las diferencias entre grupos de LR, MR y CR. El 21 % de pacientes presentan hipertensión arterial, síndrome mano-pie el 28%, hipotiroidismo el 20%, astenia el 52%, síntomas gastrointestinales el 20%, etc. En la muestra no hay ningún grado 4 de toxicidad y la mayoría son grado 1 y 2 para casi todas las toxicidades.

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En cuanto a Supervivencia Libre de Progresión (PFS), la mediana es de 12,2 meses que es superior a la de otros estudios (Demetri, Reihart?). Distinguiendo por grupos, para los LR la mediana es de 25,36 meses frente a 2 a 5 meses para MR y CR, que finalmente se agruparán. La cifra para LR es muy buena y habrá que investigar qué factores concurren.

Finalizando, la ponente explicó que, de momento, el estudio está en fase preliminar y que necesita aún de trabajo para su terminación.

Como conclusión dijo que se trata de un estudio retrospectivo con una muestra pequeña y heterogénea, pero con características basales y de toxicidad similares a series previas publicadas. Se identifican dos grupos de interés LR y CR que son dos extremos que habrá que analizar muy bien para saber qué los está diferenciando, si se trata de algo a nivel clínico o a nivel del estudio translacional. Las tasas de respuesta son elevadas y habrá que ver a nivel de los grupos de interés y si el genotipo está influyendo o no. Se constata especial interés del uso de Sunitinib en exón 9 frente al exón 11 por mejor PFS. Queda pendiente de madurar y de volver a analizar la OS y ver diferencias por subgrupos.

 

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Por último, dijo la Dra. Virginia Martínez, la idea es depurar el análisis estadístico, publicar el estudio en el Congreso de ASCO-ESMO y a futuro, buscar la explicación biológica que pueda haber detrás de lo encontrado a nivel clínico.

 

IMG_7485A continuación el doctor Martín Broto presento al último  ponente del curso, el Dr. Cesar Serrano. Servicio Oncología Médica, H. U. Vall de Hebrón, Barcelona. GIST DISEMINADO: Avapritinib y Ripretinib, los nuevos protagonistas: ¿iguales?

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Dr. César Serrano. Servicio Oncología Médica, H. U. Vall de Hebrón, Barcelona.

 

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UN SIMPÁTICO MONTAJE QUE NOS DEJÓ LA DOCTORA ANA DE JUAN AL FINAL DE SU CHARLA.

 

 

GIST diseminado: Avapritinib y Ripretinib, los nuevos protagonistas: ¿Iguales? 

 

Comenzó el doctor César Serrano recordando que cerca del 90 % de los GIST presentan mutaciones primarias en KIT o en PDGFRA que son los directores de orquesta y la seña de identidad de los GIST. La mayor parte de las mutaciones ocurren en kit y la mayor parte de éstas ocurren en el exón 11. Estas mutaciones no ocurren al azar a lo largo de todo el genoma de kit, sino en lugares muy concretos, como exón 11.

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Exon 9 y 11 corresponden a dominios yuxtamembrana al igual que su equivalente en PDGFRA, el exón 12. Luego tenemos los dominios kinasa que son los exones 13 y 17 en kit y 14 y sobre todo el 18 en PDGFRA. Esto es muy importante, pues el genotipo en GIST va a predecir la respuesta a los distintos tratamientos. Por eso desde GEIS no se deja de insistir en que en todos los GIST se debe disponer de un estudio molecular. Yendo a la enfermedad metastásica, el hecho de tener mutaciones en kit hizo que se descubriera el Imatinib.

Los primeros pacientes consiguieron una Supervivencia Libre de Progresión  de 2 años con una tasa de respuesta del 51%, lo que es muy duradero y muy profundo.

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Eso llevó a la aprobación del Imatinib en 2001 como primera línea de tratamiento. Se trata del primer tumor sólido en la Historia con una terapia dirigida aprobada, un paradigma, y con un beneficio claro para los pacientes, aunque los pacientes acaban progresando en su enfermedad. Lo que ocurre, hasta en el 90 % de los casos,  es que se produce una expansión de mutaciones secundarias en kit, que tampoco se producen al azar, sino que se centran en dos regiones muy concretas: el dominio de unión al ATP (V654A) y el dominio de activación (mutaciones en exón 17 y 18). El resto de terapias que se han ido probando desde 2001 iban buscando fármacos que tuvieran un amplio espectro frente a distintas mutaciones secundarias. En 2006 se aprobó Sunitinib y en 2012 Regorafenib. Estos fármacos tienen una actividad menor que el Imatinib, en torno a 5 o 6 meses de Supervivencia Libre de Progresión  y tasa de respuesta de 4 a 6 %. Se han probado muchos otros inhibidores, aunque no hayan logrado la aprobación. Cada uno de ellos es activo frente a un determinado grupo de mutaciones. Por ejemplo, Imatinib es resistente a todas las mutaciones secundarias, Sunitinib es activo a mutaciones en dominio de unión al ATP, pero no suele ser efectivo frente a las que están en el dominio de activación.

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Se han presentado recientemente Avapritinib y Ripretinib en GIST.

 

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El Avapritinib para pacientes con PDGFRA 842V tienen una Supervivencia Libre de Progresión superior a 12 meses y una tasa de respuesta del 85% y para pacientes en progresión en Imatinib, Sunitinib y Regorafenib, con tasas de respuesta superiores al 20 % y Supervivencia Libre de Progresión de 3,7 meses aunque con duración de respuesta de 7 meses, con lo que este grupo de pacientes se benefician mucho de este fármaco.

 

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El Ripretinib ofreció Supervivencia Libre de Progresión  de 6 meses y tasa de respuesta del 10%.

 

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Entrando en detalle, en Avapritinib hay que tener en cuenta que en todas las kinasas incluyendo KIT y PDGFRA van bailando en una conformación tridimensional de un estado inactivo a uno activo. Esta transición ocurre de manera fisiológica, sin que haya mutación, porque se regula por el ligando. Cuando se une de manera normal, la kinasa está completamente inhibida, con sus mecanismos reguladores, luego con el ligando se activa y posteriormente se desactiva, pues no es bueno que esté activado continuamente o acabaría siendo un GIST. Cuando ocurre un GIST, o sea con mutaciones, por ejemplo en el exón 11 de kit, ese dominio transmembrana es auto-inhibitorio. Lo que hace es que la kinasa de kit no esté disparando. Cuando este dominio falla por una mutación, el dominio auto-inhibitorio ya no inhiba y la kinasa tenga su función normal porque ya no se está inhibiendo. Un elemento que juega un papel muy importante en la activación de la kinasa es el dominio de activación, el que está codificado por los exones 16 y 18, de manera que cuando este dominio falla la kinasa se vuelve más activa incluso que cuando falla el exón 11. Esto tiene su relevancia porque todos los inhibidores aprobados a día de hoy (Imatinib, Sunitinib y Regorafenib) son de tipo 2, o sea que van contra la forma inactiva de la kinasa y por tanto son efectivos para mutaciones en exón 9 y 11, pero no lo son para las que están en el dominio de activación, porque toda la kinasa está completamente activada. Avapritinib viene diseñado para ser inhibidor de tipo1, o sea activo frente a la forma activa de la kinasa y por tanto, para ser activa contra el dominio de activación.  Concretamente en los exones 17 y 18. Por eso Avapritinib es mucho más efectivo que Imatinib, Sunitinib y Regorafenib para estas mutaciones. Avapritinib se compara con Crenolanib y Midostaurin, que también son de tipo 1. Crenolanib está en ensayo clínico y parece que es activo frente a la mutación D842V. Son fármacos activos también contra la forma activa de la kinasa, pero se diferencian de Avapritinib en que éste último es muy activo frente a regiones muy concretas del genoma, mientras que Crenolanib y Midostaurin van contra muchas regiones del genoma. El beneficio de Avapritinib es que podemos subir mucho las dosis sin generar tantos efectos secundarios y siendo más efectivo.

Si se compara frente a frente el Imatinib con el Avapritinib, cuando estamos en el dominio de unión al ATP, el Avapritinib al ser más activo frente al dominio de activación, no es tan efectivo aquí aunque sí más que el Imatinib. Cuando estamos frente al exón 11, Avapritinib es más efectivo que Imatinib. Cuando vamos al dominio de activación, exones 17 y 18, Avapritinib es muy activo. En D842V que es una mutación que es intrínsecamente resistente a todos los tratamientos, Avapritinib resulta muy activo.

En el ensayo fase 1 Navigator, a los pacientes se les hizo una biopsia líquida viendo que los pacientes que no tienen mutaciones en exones 13 y 14 se benefician mucho más de Avapritinib que aquéllos que las tienen.

 

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Se plantea la duda de qué mejora Avapritinib frente a Regorafenib????:

La actividad de Avapritinib frente a D842V en  que Regorafenib no es activo (ni ningún otro fármaco).

 Hay pacientes que han progresado en Regorafenib que están respondiendo a Avapritinib.

La toxicidad de Regorafenib lleva a que en numerosos casos haya que reducir la dosis lo que conlleva en muchos casos a la progresión

Se cree que aunque ambos trabajan sobre la zona de activación, Avapritinib es más activo.

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A continuación, el Dr. Serrano pasó a hablar de Ripretinib. Se presentó el ensayo INVICTUS este año en Barcelona con muy buenos resultados. El mecanismo de acción de Ripretinib es diferente, se denomina “switch pocket inhibitor”. Es un inhibidor de tipo 2 yendo frente a la forma inactiva de la kinasa, pero se une muy específicamente a las dos regiones concretas en las que la kinasa pasa del estado inactivo al activo. Regula el swich pocket de la kinasa y el lazo de activación. Por tanto, le da igual qué tipo de mutación secundaria sea (inhibidor pan-kit). Si acudimos a la preclínica del fármaco, se ve su eficacia para las mutaciones que están en el dominio de unión al ATP y las que están en el dominio de activación. En pacientes (estudio clínico fase 1) se vio qué mutación había en ADN circulante en biopsia líquida. Prácticamente en todos los pacientes disminuía la mutación en plasma al ponerles Ripretinib, confirmando la preclínica. O sea, válido frente a todos los tipos de kinasa. Los pacientes que no respondieron al Ripretinib tienen un perfil de mutaciones en plasma mucho más complejo que los que sí respondieron. En la D842V, dos pacientes estuvieron algo más de medio año y progresaron después y otros  progresaron al primer control, a las 8 semanas de tratamiento, con lo que no se ve claro para esta mutación la efectividad del fármaco.

Resumiendo, podemos decir que Ripretinib es activo frente a todos los tipos de kinasa, pero es pronto para una afirmación categórica, pues no hay datos suficientes para esta conclusión, y, en todo caso, con reservas frente a D816V o la PDGFRA D842V

 

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El Dr. César Serrano finalizó su interesante ponencia agradeciendo a los pacientes (alguno presente en la sala) su contribución a los ensayos.

 

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Mesa de debate segunda parte: 

doctora Virginia Martínez; doctora Ana de Juan; doctor César Serano; doctor Martín Broto

 

 

Preguntas, conclusiones y cierre:

 

Luis Herrero-paciente de gist- comentó que se tenían grandes esperanzas con el Avapritinib, pero que los efectos secundarios están siendo más duros de lo esperado.

El Dr. Cesar Serrano dijo que la toxicidad general es inferior a la de Regorafenib, pero que nadie tiene la bola de cristal para saber qué paciente va a tener una mejor o peor tolerancia. Sí que tiene los efectos cognitivos que a partir de 70-75 años son peores, pero en general es aceptable. No hay síndrome mano pie, etc.

 

La Dra. Virginia Martínez, más en la línea de Luis, discrepó con el Dr. Serrano. En la muestra que ha utilizado de dos pacientes considera que es un fármaco tóxico. Gente que venía de Sutent con buena tolerancia han padecido astenia, alopecia, hipofosfatenia que ha obligado a suspender el tratamiento en las dos pacientes. Ella tenía la sensación de que iba a ser un fármaco fácil, pero la verdad es que no es un fármaco fácil de llevar.

 

El Dr. Martín Broto opina que en los pacientes que han tratado, los efectos son mejores que con Regorafenib. Es cierto que se han visto toxicidades sorprendentes que no se habían visto con TKI´s como efecto cognitivo severo con menoscabo importante para el paciente, que es reversible al dejar el medicamento.

La Dra. Virginia Martínez reconociendo su eficacia, puso de manifiesto la rareza en efectos secundarios nunca vistos en los fármacos anteriores, no solo el deterioro cognitivo, sino también la alopecia y las afecciones cutáneas.

 

El Dr. César Serrano comentó que efectivamente tienen algún caso de alopecia en grado 1 y a otros pacientes se les riza el pelo.

El Dr. Martín Broto comentó que si le hubieran dicho hace pocos años que tendríamos una cuarta línea lista para su aprobación, no lo habría creído y se preguntó cómo mejorar los resultados de la primera línea y qué estrategia seguir.

Se comentaron cosas como la inmunoterapia o combinación de fármacos pero añadiendo más toxicidad.

Cuando la primera línea funciona bien no es fácil batirla!!!!!

Jon -paciente de GIST en el ensayo con Avapritinib- dijo que estuvo tomando un tiempo Sorafenib y supone que no lo han nombrado por su inutilidad. Le respondieron que Sorafenib resultó menos eficaz que Regorafenib y más tóxico. Manifestó a continuación estar encantado con el Avapritinib (lleva casi dos años) con unos efectos secundarios mínimos, mientras que con Sunitinib y Regorafenib fue horrible: alopecia, vómitos, diarreas continuas y llagas en manos y pies.

Se habló sobre la variabilidad en resultados y en efectos tan diferentes según los pacientes.

 

 

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una instantánea de la sala

 

IMG_7466Para finalizar, la Dra. Virginia Martínez comentó el interés de la jornada a nivel de anatomía patológica, a nivel translacional, de fármacos nuevos y a nivel de revisión de datos de pacientes tratados con Sunitinib. Agradeció la participación de pacientes, médicos y ponentes y despidió el evento hasta el próximo año.

 

 

nuestro comentario……………………

 

Un año más hemos asistido a este curso tan interesante y punto de referencia, al tratar exclusivamente de nuestra enfermedad. Los pacientes y familiares estamos muy agradecidos a la Dra Virginia Martinez Marín por la organización del curso, ya muy consolidado, y sobre todo por su excelente disposición con nosotros, los pacientes y familiares.

La jornada transcurrió en un buen ambiente de cordialidad y con una asistencia importante de pacientes, más cada año, aprendiendo más de nuestra enfermedad y de las nuevas opciones y, sobre todo, disfrutando del reencuentro con médicos y con colegas de padecimientos.

 

¡¡¡¡¡¡Damos la bienvenida a los pacientes nuevos y echamos de menos a los que la enfermedad no permitió asistir!!!!!!!!

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foto de familia VII Curso  de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal

las doctoras Marta Mendiola, Ana de Juan, Virginia Martínez y el doctor César Serrano, acompañando a familiares y pacientes de gist que asistieron al curso.

 

 

 

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………..y después del curso, familiares y pacientes de gist nos fuimos a cenar…. 

 

La cena, a la que se unió el doctor César Serrano, como el año pasado, fue entrañable y permitió, gracias a su cercanía y disposición, resolver dudas, rebajar incertidumbres y pasar un buen rato. Se lo agradecemos de corazón.

 

 

Que sigamos viéndonos y compartiendo !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

 

 

Fernando nos sorprendió con este vídeo

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Olga, Henar, Jose, Marta…. nuevos en la cena, Fernando, Silvia y Carmen…veteranos

 

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Paloma y Mary Carmen acompañando siempre a su hermano en el ensayo de Avapritinib con el doctor Serrano; Luis….. veterano junto a Alberto, Juanjo, Laura, Yessica….nuevos en la cena..

 

…………     un rato de charla, convivencia e intercambio de experiencias…………….

 

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el doctor Serrano flanqueado por los que más dudas tenían : Pilar, Eneko, Ainhoa, Yolanda……. Marta y Jose ..al fondo..

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Jon, un veterano en el ensayo de Avapritinib con el doctor Serrano, Neus, Paquita..veterana del curso, Henar….nueva ….

 

……una velada para compartir y relajarnos………………….

 

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Mary Carmen  e Isabel… que ha empezado con sutent…

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…Yessica, Eneko y Pilar……dudas y aclaraciones compartidas con el doctor Serrano…..

 

…nos reunimos pacientes desde 30 a 70 años………unos en imatinib (glivecgenérico), otros en sutent y stivarga y alguno en el ensayo con avapratinib…………………………….

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Jon, Laura, Juanjo, Alberto y Luis…………

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Silvia, Carmen, Fernando, Henar………….

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Pilar , doctor César Serrano y Ainhoa…………………...

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Ainhoa, Yolanda y Marta…………

 

Vinimos de Andalucía, Castilla -León, Madrid, Cataluña, Baleares, País Vasco, Aragón…

 

…….los familiares y pacientes de GIST nos vemos el próximo año……..en …

 

 

 

una crónica de …….

santiago (1)

Santiago Gil

paciente de gist 

Gregorio Marañon

Madrid

 

gracias Santiago……….

 

GISTESPAÑA

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

3 años en sutent, actualizo mi situación desde Navarra

12 Dic

 

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Buenas tardes. 

Ya comenté hace tiempo mi caso, actualizo mi situación para que me podáis informar o aconsejar mejor. 

En junio de 2015, hace 4 años y medio, me detectaron un tumor en el yeyuno (intestino delgado) de 10 cms. 

Me operaron y quitaron, había roto y estaba sangrante. 

Tras operación, tratamiento con Glivec, revisiones cada mes y medio y escáner cada tres. 

Glivec funcionó durante año y medio, hasta diciembre de 2016, en cuya revisión me dijeron que tengo cuatro tumores nuevos, esta vez en el peritoneo. 

Me dicen que no se puede operar porque hay posibilidades de que al abrir haya más tumores pequeños no detectables por el escáner; lo que me describió, para que yo lo entendiera, como arenillas, y podía ser peor abrir. 

Tratamiento con Sutent (50 mg diarios dos semanas y una semana de descanso) desde entonces, ya tres años, y de momento sin novedad, y esperemos que así dure. 

La intención es cronificar los tumores y que no crezcan. 

Sigo con consultas cada mes y medio y escáner cada tres meses. 

Por lo que a pesar de estar muy controlado, cada tres meses tengo una ansiedad brutal a la espera de resultados!!!!!

 

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No sé cuál es la esperanza de vida en esta situación, pero para mí son tres meses!!!!!

Otro tema es que le he pedido a mi oncologa si me podía decir el tipo de mutación que tengo, pero me ha dicho que en Navarra no se realiza el estudio de mutación y no sabemos cuál es, y lo más chocante.... “Que tampoco importa porque no se va a cambiar el tratamiento”.

Aun y todo, le he pedido que me diga si hay posibilidad de hacerlo, para tener mayor información y por si en un momento dado hubiera algún estudio de tratamiento nuevo que fuera adecuado a mi mutación. 

Me dijo que sí, que lo consultaría, pero me parece que fue más por terminar el tema. 

 

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Por cierto, mi tratamiento con Sutent, está siendo bastante llevadero, dolores musculares y cansancio, pero creo que soy afortunado y lo llevó bien. 

Aparte de que me han salido bastantes más cosas, como diabetes, colesterol, triglicéridos disparadísimos, he llegado a tener 1300, aunque ya he bajado a solo 500…. Y otros problemitas más. 

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Deduzco que hay pocos con experiencia de 3 años en Sutent, la verdad…. No es una buena noticia, ojalá fuéramos muchos con muchos más años, eso indicaría que hay años de esperanza. 

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Respecto a efectos secundarios, hay temporadas que me cuesta bastante moverme por los dolores en pies y piernas sobre todo. Por la mañana que estoy más descansado intento moverme un poco, solo pasear, deporte no puedo, ni correr ni esquiar, que me gustaba mucho, pero intento tener un poco de actividad. 

Por las tardes ya estoy más cansado y me cuesta más salir de casa. 

La verdad es que para los dolores, no he hecho nada extraordinario. 

Cuando tengo bastante dolor en los pies me doy un pequeño masaje con trombocid o voltaren

El vicks vaporub en los pies a las noches de vez en cuando. 

Voy una vez cada mes o mes y medio al podólogo para tenerlos bien. 

Pero no hago nada especial, tenerlos en alto para no cargarlos.

Unos antiinflamatorios y aunque parezca mentira, como os he comentado, un amigo me recomendó la crema balsámica de vicks vaporub de toda la vida, un poco en los pies antes de dormir para hidratar y relajar. No sé si es bueno o no, pero a mí me funcionaba. 

 

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También he he tenido muchos tirones musculares en piernas, pies y manos, y no había nada que me lo calmara, sobre todo las manos, que se me quedaban agarrotadas y con bastante dolor. Con sutent mas fuerte y con mas dolor que con glivec

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Tomo muchas pastillas a lo largo del día, protector de estómago, para las náuseas, para el colesterol, los triglicéridos, tensión, para dormir, la insulina, … 

El porqué de que me hayan salido tantas otras “enfermedades”, no lo sé; la endocrino me dijo que con las medicaciones del cáncer, cada vez van más pacientes con glucosa alta pasando a ser insulinodependientes. 

Triglicéridos tan altos no saben a qué se debe. Parte es por la alimentación, tengo mucha ansiedad y como bastante, he engordado en estos 4 años cerca de 20 kilos, pero no todo es achacable a la dieta, parece que hay un componente farmacológico que me desestabiliza varios niveles en las analíticas. 

No soy el más adecuado, porque no lo cumplo, pero parece fundamental una dieta equilibrada y actividad moderada para estar mejor. 

Os iré informando de cómo voy, ya que parece que soy de los pocos que va resistiendo en Sutent. 

Muchas gracias por vuestro apoyo y vuestra labor. 

Gracias por vuestros consejos. 

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Juan Cañada
paciente de gist
sutent
Complejo Hospitalario de Navarra, Hospital de Navarra
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la ultima vez que nos escribió Juan fue en julio de 2018:
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otras pacientes nos han enviado estas recomendaciones que a ellas les funcionan para efectos secundarios de sutent o stivarga:

 

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Para la mucositis oral , Carolina Castiñeiras, paciente de gist de Galicia nos recomienda:

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preparación hospitalaria

 

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Para ampollas producidas por el síndrome mano-pié Dora Mejias, paciente de gist de Barcelona nos recomienda:

producto no financiado y caro, pero efectivo

 

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la experiencia de otr@s pacientes en sutent…..

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/sutent-experiencias-de-uso/

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Ensayo Intrigue: estudio de fase III de ripretinib versus sunitinib en tumor del estroma gastrointestinal -GIST-avanzado después de imatinib. INFORMACIÓN DEL ENSAYO en ESPAÑA.

10 Dic

 

UN TEXTO DE  ESPECIALISTAS INTERNACIONALES EN LA INVESTIGACIÓN Y TRATAMIENTO DE GIST:

 

John Nemunaitis,Sebastian Bauer,Jean-Yves Blay,Khalil Choucair,Hans Gelderblom,Suzanne George,Patrick Schöffski,Margaret von Mehren,John Zalcberg,Haroun Achour, Rodrigo,Ruiz-Soto Michael C Heinrich

 

 

Publicado en línea: https://doi.org/10.2217/fon-2019-0633

 

 

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resumen del articulo……………..

 

 

Ripretinib (DCC-2618) es un novedoso inhibidor de control de interruptor de tirosina tipo II diseñado para inhibir ampliamente las mutaciones activadoras y resistentes a los medicamentos en KIT y PDGFRAEl ripretinib se ha convertido en un prometedor agente de investigación para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal debido a la inhibición dirigida de mutaciones de resistencia secundaria que pueden desarrollarse después del tratamiento con líneas anteriores de inhibidores de tirosina quinasa.

 

.

Registro de ensayos clínicos: NCT03673501

 

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Resumen de la enfermedad……

 

 

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) comprenden menos del 1% de todos los tumores gastrointestinales (GI), pero constituyen los sarcomas de tejido blando más comunes del tracto GI1 , 2 ]. Pueden originarse en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal, pero se encuentran con mayor frecuencia en el estómago (60%) o el intestino delgado (30%) y con menos frecuencia en el recto, el colon o el mesenterio1 , 3 ]. En los EE. UU., Se diagnostican alrededor de 3300-6000 nuevos casos de GIST cada año [ 4 ], en España unos 600. La gran mayoría de los casos son esporádicos, y la edad avanzada es un factor de riesgo reconocido. Las mutaciones del controlador en KIT o  PDGFRA se encuentran en más del 85% de todos los GIST primarios.

mutaciones

A pesar de una amplia variación en el tamaño del tumor, la ubicación y los subtipos histológicos (células fusiformes, células epitelioides y tipo mixto), aproximadamente el 85% de todos los GIST comparten mutaciones oncogénicas en uno de los dos receptores de tirosina quinasas (TK): KIT o PDGFRA 3 , 5 ] La activación constitutiva de cualquiera de estos TK juega un papel central en el comportamiento oncogénico de GIST [ 6 , 7 ]. La caracterización temprana del estado mutacional de GIST es importante tanto en la configuración localizada como metastásica para identificar mutaciones que son principalmente resistentes al imatinib (como PDGFRA D842V ), o la mutación del exón 9 que requiere una dosis más alta de imatinib en el entorno avanzado [ 8 , 9 9Los pacientes con GIST que carecen de mutaciones KIT o PDGFRA generalmente no experimentan respuestas objetivas a imatinib. Sin embargo, otras mutaciones pueden estar presentes en estos tumores, con el grupo más grande representado por GIST deficiente en succinato deshidrogenasa por inmunoquímica, que puede reflejar alteraciones subyacentes en una subunidad de succinato deshidrogenasa, y puede estar asociado con síndromes hereditarios familiares (Carney triad o Carney– Síndrome de Stratakis) [ 10-14 ]. Otros subtipos de GIST que carecen de mutaciones activadoras en KIT o PDGFRA pueden tener mutaciones en NF1 (generalmente asociado con neurofibromatosis tipo 1) o en BRAF o KRAS [15-17 ]. Muy recientemente, los casos de tumores similares a GIST que albergan translocaciones de NTRK han ampliado aún más el espectro de subtipos moleculares [ 18 ].

En la era del inhibidor de la pre-tirosina quinasa (TKI), los GIST (a menudo clasificados como leiomiosarcomas gástricos o leiomioblastomas) fueron tratados dentro del subtipo de ensayos de sarcoma agnóstico y carecían de una terapia sistémica efectiva [ 19 , 20 ]. Sin embargo, una comprensión más profunda de la patogénesis molecular y el papel impulsor de los protooncogenes KIT y PDGFRA ha transformado el tratamiento de las enfermedades localizadas y metastásicas [ 9Los tumores localizados resecables se tratan quirúrgicamente, lo que sigue siendo el pilar de la terapia curativa para la enfermedad localizada. El GIST de alto riesgo resecado generalmente se trata con imatinib adyuvante después de la cirugía, mientras que el GIST de bajo riesgo se maneja solo con cirugía. El GIST de riesgo intermedio se gestiona caso por caso [ 2 , 21 , 22 ]. En el entorno avanzado / metastásico, se aprueba imatinib 400 mg diarios, con un aumento de dosis a 800 mg en el momento de la progresión, y se ha demostrado que produce resultados espectaculares en el control de la enfermedad23–25 ]. Sunitinib está aprobado como terapia de segunda línea después del desarrollo de resistencia a imatinib, o en el caso poco frecuente de intolerancia a imatinib26Regorafenib está aprobado actualmente como terapia de tercera línea para GIST avanzado después del tratamiento con imatinib y sunitinib27 ].

 

 

Terapias impulsadas molecularmente por GIST: opciones y desafíos actuales

 

Imatinib fue el primer inhibidor de KIT aprobado para GIST avanzado en 200248 , 49 ]. Por lo general, no es curativo en la enfermedad irresecable y / o metastásica, con respuestas completas observadas en aproximadamente el 5% de los pacientes y una tasa de respuesta objetiva del 68% [ 23 ]. Aunque más del 80% de los pacientes con GIST reciben beneficio clínico de la monoterapia con imatinib, el desarrollo de resistencia a imatinib es común, y más de la mitad desarrolla enfermedad progresiva en aproximadamente 2 años [ 25 , 50 , 51] La progresión se debe en gran parte a mutaciones secundarias en el dominio de la quinasa KIT  que causan resistencia al imatinib [ 45 ]. Aunque imatinib es eficaz contra mutaciones en el exón 11  de KIT , y eficaz contra mutaciones en el exón 9 cuando la dosis se aumentó a 800 mg, se observa poca o ninguna respuesta a imatinib para otras mutaciones primarias o secundarias en KIT  y mutaciomes PDGFRA exón 18 D842V , [ 2 , 50 ].

Sunitinib fue aprobado en 2006 como terapia de segunda línea para pacientes con GIST que tenían progresión o intolerancia a imatinib, con una Supervivencia Libre de Progresión  de aproximadamente 6 meses [ 26 ]. Sunitinib mostró una mayor tasa de beneficio clínico (respuesta parcial o enfermedad estable durante ≥6 meses) y Supervivencia Libre de Progresión en pacientes con mutaciones en el exón 9 (58% y 19,4 meses, respectivamente) en comparación con la de pacientes con mutaciones en el exón 11 (34% y 5,1 meses , respectivamente) [ 38 ]. Además, sunitinib mostró actividad contra las mutaciones secundarias de KIT en el exón 13 y 14, con el 61% de los pacientes logrando beneficio clínico y Supervivencia Libre de Progresión fue de 7,8 meses [ 38 ]. Sin embargo, los estudios in vitro han demostrado que sunitinib no es tan efectivo contra mutaciones  KIT exón 17 y 18 y mutaciones del bucle de activación del exón 18 PDGFRA . Esta ineficacia también se ha observado clínicamente en un pequeño número de pacientes con disminución de Supervivencia Libre de Progresión, Supervivencia Global (SG) y tasas de beneficio clínico en pacientes con mutaciones secundarias  KIT  del exón 17 o 18 en comparación con pacientes con mutaciones secundarias KIT  del exón 13 o 14 [ 38 ] .

Regorafenib fue aprobado en 2013 como terapia de tercera línea para pacientes adultos con GIST metastásico y / o no resecable con progresión o intolerancia a imatinib y sunitinib con Supervivencia Libre de Progresión cercano a los 5 meses [ 27 ]. Además de ser activo contra las mutaciones KIT del exón 11 , el regorafenib es la única terapia aprobada que ha demostrado actividad contra un subconjunto de mutaciones secundarias en KIT del exón 17, con una Supervivencia Libre de Progresión de aproximadamente 22 meses en un pequeño estudio de fase II [ 52 ]. Algunos pacientes presentan mutaciones en el KIT que no son tratadas eficazmente con regorafenib, y pueden surgir otras mutaciones secundarias y causar resistencia a la terapia [ 45] Se ha encontrado heterogeneidad tumoral con múltiples mutaciones secundarias en KIT que surgen dentro de un paciente individual en diferentes áreas de un tumor o en sitios de metástasis anatómicamente distintos [ 45 ].

Dada nuestra comprensión de la patología molecular subyacente a la progresión de la enfermedad GIST y la respuesta a la terapia, y dada la compleja heterogeneidad de las mutaciones de KIT en pacientes individuales reconocidos como una causa importante de resistencia a la terapia, existe la necesidad de un TKI que inhiba ampliamente el KIT clínicamente relevante y mutaciones PDGFRA .

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EL ESTUDIO INTRIGUE

 

Aquí describimos el diseño y la justificación del estudio intrigue un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto de ripretinib (DCC-2618) versus sunitinib en pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. El estudio está financiado por Deciphera Pharmaceuticals, LLC, MA, EE. UU.

 

G3

 

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

 

 

 

Las terapias de segunda y tercera línea para GIST con sunitinib y regorafenib, respectivamente, han demostrado Supervivencia Libre de Progresión  de aproximadamente 6 y 5 meses, respectivamente, y están asociadas con eventos adversos de grado ≥ 3, que incluyen hipertensión, diarrea y reacción cutánea mano-pie 26 , 27 ] En la actualidad, no hay terapias dirigidas aprobadas en GIST que inhiban ampliamente las mutaciones secundarias resistentes a los medicamentos tanto en el bucle de activación como en el de bolsillo de unión a ATP. En la configuración de segunda línea, sunitinib ha mostrado actividad contra GIST mutante en KIT y  PDGFRA (excluyendo PDGFRA D842) y GIST de tipo salvaje. Estudios preclínicos y estudios que examinan biopsias de lesiones progresivas de pacientes con GIST han indicado que sunitinib inhibe mutantes KIT que albergan mutaciones de resistencia secundaria en los exones 13 y 14 y, en mucho menor grado, mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 (la región de activación de KIT) [ 38 , 47 ]. En la configuración de tercera línea, el regorafenib también ha mostrado actividad en una amplia gama de GIST, incluido GIST de tipo salvaje, con una Supervivencia Libre de Progresión de 5 meses. Los estudios clínicos preclínicos y correlativos sugieren que las mutaciones de resistencia secundaria de KIT en el exón 17 (con la excepción del D816v sustituciones) se inhiben. 

Sin embargo, en contraste con los resultados con sunitinib, las mutaciones en los exones 13 y 14 están asociadas con la resistencia [ 47 , 52 , 57 ]. Los intentos de utilizar los perfiles inhibidores complementarios de sunitinib y regorafenib que fueron prometedores in vitro han sido problemáticos en ensayos clínicos debido a la toxicidad aditiva [ 57 , 58 ]. No existen otras opciones de tratamiento aprobadas después del agente de tercera línea aprobado para tratar a estos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo una gran necesidad médica para desarrollar TKI que sean ampliamente efectivos contra las formas mutantes de KIT y PDGFRA .

La primera prueba en humanos de ripretinib estableció una dosis tolerable con actividad prometedora en GIST, que sirve como base para la prueba de intrigue56 ]. Además de intrige, otro estudio de Fase III, INVICTUS (NCT03353753), un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, investigó la seguridad y la eficacia de ripretinib como terapia de cuarta línea o más, para el tratamiento del GIST avanzado.Este estudio alcanzó su punto final primario [ 59 ].

G4

DISEÑO DEL ESTUDIO INTRIGUE

 

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Figura 5. Diseño del estudio  intrigue

GIST: tumor del estroma gastrointestinal; OS: supervivencia general; SLP: supervivencia libre de progresión.

 

 

Aproximadamente 358 pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción 1: 1 a ripretinib 150 mg diarios continuos de 42 días (n = 179) o sunitinib 50 mg diarios durante 4 semanas y luego 2 semanas de descanso en ciclos de 42 días (n = 179) Figura 5 ). El punto final primario del estudio es evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) de ripretinib mediante una revisión central independiente cegada utilizando criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos versión 1.1 (mRECIST v1.1). Los puntos finales clave de eficacia secundaria incluyen la evaluación de la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión central independiente cegada utilizando mRECIST v1.1 y OS. Los criterios clave de elegibilidad del paciente se proporcionan en el Cuadro 1 .

 

CRITERIOS CLAVE DE INCLUSIÓN

  • Edad ≥18 años
  • Diagnóstico histológico de GIST y debe poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo o una muestra de biopsia reciente
  • Informe de patología molecular disponible. Si el informe de patología molecular no está disponible o es insuficiente, se requiere una muestra de tejido de tumor de archivo o una biopsia reciente para determinar el estado mutacional antes de la aleatorización
  • Los pacientes deben haber progresado o tener intolerancia documentada a imatinib
  • Estado de rendimiento del ECOG ≤2 en la detección
  • Al menos una lesión medible evaluada por mRECIST v1.1 (las lesiones no nodales deben tener ≥1 cm en el eje largo o ≥ duplicar el grosor del portaobjetos en el eje largo) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Función adecuada de los órganos y reserva de médula ósea como lo indican las evaluaciones del laboratorio central realizadas en el cribado
  • Resolución de todas las toxicidades de la terapia previa a ≤Grado 1 (o línea de base del paciente) dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo alopecia y anormalidades de laboratorio de lipasa, amilasa y creatina fosfoquinasa clínicamente asintomáticas)

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

 

  • Tratamiento con cualquier otra línea de terapia además de imatinib para GIST avanzado
  • Malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tienen el potencial de interferir con la seguridad de las evaluaciones de eficacia de este ensayo clínico.
  • Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en el cribado
  • Eventos trombóticos o embólicos arteriales tales como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos) o hemoptisis dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Eventos trombóticos venosos (p. Ej., Trombosis venosa profunda) o eventos arteriales pulmonares (embolia pulmonar) dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en tratamiento anticoagulante estable durante ≥1 mes son elegibles
  • Un ECG de 12 derivaciones que demuestra QTc según la fórmula de Fridericia> 450 ms en hombres o> 470 ms en mujeres en el cribado o antecedentes de síndrome de QTc largo
  • Uso de sustrato o inhibidores conocidos de transportadores de BCRP dentro de los 14 días o 5 veces la vida media, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cirugías mayores (p. Ej., Laparotomía abdominal) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las heridas quirúrgicas mayores deben curarse y estar libres de infección o dehiscencia antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa
  • Anomalías gastrointestinales (p. Ej., Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndromes de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa)
  • Cualquier sangrado activo, excepto el sangrado hemorroidal o de las encías.

BCRP: proteína de resistencia al cáncer de mama; ECG: electrocardiograma; ECOG: Grupo de Oncología Cooperativa del Este; GI: gastrointestinal; GIST: tumor del estroma gastrointestinal; mRECIST: Criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos; QTc: intervalo QT corregido.

 

Conclusión

 

 

El estudio  intrigue descrito aquíun estudio para investigar la eficacia de ripretinib versus sunitinib en pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. La inscripción comenzó en febrero de 2019 y la fecha estimada de finalización del estudio es marzo de 2022. Como un nuevo inhibidor experimental de KIT y PDGFRA, con el potencial de mejorar los resultados en una población de pacientes poco frecuente y difícil de tratar, ripretinib se ha evaluado en otra fase III estudio como tratamiento de cuarta línea o mayor en pacientes con GIST que ya recibieron imatinib, sunitinib y regorafenib en el estudio INVICTUS (NCT03353753); Este estudio alcanzó su punto final primario [ 59 ].

 

G5

RESUMEN

  • El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es una neoplasia maligna relativamente rara con una patología molecular bien definida que implica mutaciones en las tirosina quinasas del receptor KIT o PDGFRA. La comprensión del perfil molecular de la enfermedad subyacente transformó el manejo de GIST de una enfermedad históricamente resistente a la quimioterapia a una enfermedad sensible al inhibidor de la tirosina quinasa.
  • El desarrollo de resistencia al imatinib, el inhibidor de tirosina quinasa de primera línea aprobado en el tratamiento con GIST, es común, y más de la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad progresiva a los 2 años. Luego, los pacientes son tratados con sunitinib en la segunda línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente 6 meses, pero la duración del tratamiento está limitada por la aparición / expansión de tumores resistentes a sunitinib. Las mutaciones secundarias en KIT y PDGFRA que impulsan esta resistencia se han caracterizado bien.
  • Existe una gran necesidad médica no satisfecha de inhibidores de quinasas que sean efectivos contra estas formas mutantes diferentes y bien caracterizadas de KIT y PDGFRA .

 

 

G6

Ripretinib

  • Ripretinib (DCC-2618) es un nuevo inhibidor del control del interruptor de tirosina que inhibe ampliamente las quinasas mutadas KIT y PDGFRA mediante el uso de un mecanismo de acción dual único que regula el bolsillo del interruptor de quinasa y el bucle de activación.
  • Ripretinib in vitro exhibe potentes efectos antineoplásicos después de unirse a los receptores KIT y PDGFRA con mutaciones en los exones 9, 11, 13, 14, 17 y 18, y los exones 12, 14 y 18, respectivamente.
  • La experiencia clínica preliminar de Fase I con ripretinib mostró una tolerabilidad manejable y señales alentadoras de actividad en pacientes con resistencia avanzada a imatinib GIST.
  • Los resultados del estudio INVICTUS de Fase III que evalúa ripretinib como ≥4a terapia de línea en pacientes con GIST avanzado mostraron que se alcanzó el punto final primario.

 

POR TANTO………

  • Este ensayo aleatorizado fundamental está diseñado para evaluar si ripretinib muestra mejores resultados en esta población de pacientes difíciles de tratar y, si se muestra, si dichos resultados podrían ayudar a definir el papel de este nuevo agente dirigido como una posible terapia de segunda línea en pacientes con GIST avanzado en comparación con la terapia estándar de segunda línea con sunitinib.

 

TEXTO INTEGRO y original:

 

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2019-0633?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&fbclid=IwAR0YyEMcv9ZpheX-gU-b3umEHMwVtmVH6HMWsH_q0-e7KHf0FywmjDPRuNI&

 

G7

G8

 

INFORMACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA

 

 

ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib (sutent)

 

Segunda línea de tratamiento

 

El ensayo clínico fase III INTRIGUE 2ª línea de tratamiento en GIST ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib.

 

Centros participantes:

 

 Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Hospital Sant Pau. Barcelona

Complejo Hospitalario de Vigo (CHUVI)

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario La Paz. Madrid

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga

Hospital de Basurto. Basurto. Bilbao

Hospital Universitario HM Sanchinarro. Madrid

 

Características del ensayo

 

Estudio multicéntrico, aleatorizado, internacional, que compara la eficacia de DCC-2618 con sunitinib en pacientes con GIST que han progresado o son intolerantes al tratamiento con imatinib como primera línea de tratamiento.

 

El 10% de los pacientes asignados al azar pueden tener GIST WT, sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

 

No hay cruce. ¿que significa?

 

Al no haber cruce, quiere decir que al que le toca sunitinib(sutent), no recibe luego ripretinib y viveversa. Se está trabajando en poder recibir ripretinib despues de regorafenib(stivarga), si ha participado en el estudio.

 

MERECE LA PENA PARTICIPAR EN ESTE ENSAYO??????

 

Sí, nuestros investigadores lo aconsejan ya que hay un 50% de posibilidades de recibir RIPRETINIB.

 

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CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO DCC-2618:

 

En comparación con los inhibidores de quinasa tipo I o tipo II clásicos, DCC-2618 es un potente inhibidor:

– Se une de forma potente y duradera a KIT y PDGFRA.

– Inhibe las isoformas de GIST wild-type y prácticamente todas las mutantes del KIT.

– Es resistente al desarrollo de mutaciones de ganancia de función, que conducen a la resistencia a los medicamentos

 

mas información sobre el ensayo:

 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03673501?term=dcc-2618&rank=2

 

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  Deciphera pretende que RIPRETINIB se  apruebe primero como tratamiento de cuarta línea de tratamiento y luego como tratamiento de segunda línea para rivalizar con Sutent(sunitinib) Pfizer.

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Programa de “acceso ampliado o extendido” a  ripretinib de Deciphera 

Los pacientes que no puedan entrar en el ensayo clínico  y hasta que dicho fármaco sea aprobado por las autoridades regulatorias, se puede solicitar su uso “como uso extendido o ampliado”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncologo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Pueden solicitarlo  pacientes que hayan  recibido tratamiento previo con al menos 2 de los medicamentos aprobados para GIST : imatinib, sunitinib y regorafenib.

 

fuente

serraDr. César Serrano García, MD, PhD

 

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

 

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mas información sobre actualización de ensayos clínicos para gist en España:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2019/11/07/actualizacion-de-los-ensayos-clinicos-para-gist-en-espana-2/

 

 

fuente

 

serraDr. César Serrano García, MD, PhD

 

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

 

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

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Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

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La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

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El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
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¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

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Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

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¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

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INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

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Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

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la investigación en EE.UU. 

 

 

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

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la investigación en Europa

 

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

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Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"