Dudas aun no resueltas sobre la terapia de “glivec adyuvante”

La terapia de glivec adyuvante tiene muchos asuntos sin resolver. Estas son las dudas que se plantean muchos pacientes y que estan por resolver.

A menos que un GIST tenga una mutación KIT exón 9 no hay razón para considerar tomar 800 mg Glivec adyuvante. E incluso para el  KIT exón 9 , no  hay una prueba convincente de que 800 mg de Glivec adyuvante fuese necesario, porque para la enfermedad microscópica podría no necesitar la misma dosis de 800 mg que los tumores metastásicos o voluminosos  con el KIT exón 9 . 

Algunos expertos también dicen que no hay razón para que los pacientes de GIST con mutación D842V PDGFRA tomen Glivec adyuvante ya que este tipo de GIST es más indolente y Glivec no actua contra esta mutación, pero hemos oído a dos expertos internacionales en GIST (Trent y Benjamín), que no están de acuerdo  con no dar glivec adyuvante a estos pacientes. Entonces, ¿quién sabe?

Otra cuestión no resuelta es por cuanto tiempo se debe tomar Glivec adyuvante. Los datos de los ensayos son bastante claros que Glivec adyuvante no es curativo y el riesgo vuelve  meses después de parar de tomar glivec adyuvante. Glivec adyuvante es muy bueno para retrasar la recurrencia mientras el paciente permanece en la droga. Por esta razón, pacientes con un altísimo riesgo de que GIST vuelva, se les prescribe tomar Glivec adyuvante indefinidamente, ya que se les considera pacientes metastásicos con enfermedad microscópica.

De momento, a los pacientes con bajo riesgo de recurrencia , no se les prescribe glivec adyuvante, entre otras razones por los efectos secundarios de glivec y por el precio.

Pacientes con  riesgo intermedio tienen un dilema de incertidumbre. Pero, no tiene mucho sentido dar un tratamiento indefinido con una poderosa droga que tiene efectos secundarios cuando no está claro que vaya a producirse la recurrencia.

Recuerde que el que vuelva gist cuando no se está en glivec , no es la misma cosa que la resistencia a Glivec.

Una recurrencia significa que la enfermedad microscópica es ahora visible, y puede ser tratada de nuevo con glivec.

Glivec adyuvante es para retrasar la recurrencia.

Un tratamiento adyuvante de cinco años ( está en ensayo clínico) , seguro que retrasa la recurrencia potencial  más que un tratamiento de tres años, o que como se ha demostrado , mas que un tratamiento de un año. Pero como glivec no es curativo, el riesgo regresa cuando se suspende el medicamento.

Pero recuerde que la recurrencia no es la misma cosa que la resistencia.

No hay pruebas convincentes de que el tratamiento de una recurrencia , después de haber estado unos años en glivec adyuvante, determine la supervivencia global de los pacientes. 

Aunque algunos expertos sí consideran que un tratamiento indefinido de Glivec adyuvante probablemente mejorará la supervivencia global en comparación con un tratamiento limitado de glivec adyuvante.

Otros expertos consideran un poco osado  tratar a personas con glivec adyuvante indefinidamente, teniendo en cuenta que la recurrencia puede ser tratada de nuevo con glivec, evitando efectos secundarios y coste del tratamiento.

El día que se descubra una doga curativa, que glivec no lo es, tendría sentido tomarla el tiempo necesario para la cura, opinan los expertos.

Lo que si es necesario es  que haya una herramienta mucho más refinada predictivamente, que lo que hoy existe,  para determinar quién tiene células GIST con la capacidad de propagarse a otros lugares y quien tiene células de GIST que carecen de esa capacidad y en función de eso, planificar el tratamiento.

mas información sobre riesgo de recurrencia y glivec adyuvante:

http://www.gistespaa-s6a.es/Ventanas/pronostico-evaluacion.htm

https://colectivogist.wordpress.com/gist-asco-2014-las-ultimas-investigaciones-en-gist/

https://colectivogist.wordpress.com/informe-del-patologo/

https://colectivogist.wordpress.com/category/glivec-adyuvante/

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SOBRE GLIVEC ADYUVANTE PARA GIST

 

 

 

 

ARTICULO DE LOS DOCTORES ESPECIALISTAS EN GIST Balachandran y de DeMatteo sobre Glivec adyuvante.

Los autores se refieren al DSS (supervivencia enfermedad específica) que el Instituto Nacional del Cáncer define como:

“” El porcentaje de personas en un grupo de estudio o tratamiento que no han muerto a causa de una enfermedad específica en un período de tiempo definido”.

El período de tiempo por lo general comienza en el momento del diagnóstico o en el inicio del tratamiento y termina en el momento de la muerte.

Los pacientes que murieron por causas distintas de la enfermedad en estudio no se incluyen en esta medida

 Puntos clave del artículo:

Las principales cuestiones no resueltas en relación con imatinib adyuvante incluyen (1) que  pacientes deben ser tratados, (2) ¿Cuáles son los beneficios exactos?, y (3) ¿cuál es la duración óptima?.

•  Menos de la mitad de los pacientes con GIST primario resecado ≥3 cm ahora deben ser considerados para la terapia adyuvante .. Casi un 70% de los pacientes del estudio estaban curados con  la cirugía.

 

• Las pruebas de mutación del tumor se debe realizar para excluir a los pacientes con una mutación D842V PDGFRA o de tipo salvaje tumor….

 

•  Imatinib adyuvante proporciona el mayor beneficio – supervivencia libre de progresión- en tumores con un KIT exón 11 lo que representó el 36% de los pacientes en el ensayo….

 

•  Es posible que los pacientes con tumores con mutación exón 9  pueden beneficiarse de una dosis adyuvante superior, similar a los beneficios en el tratamiento del gist metastásico….

 

•  La duración óptima del tratamiento adyuvante en GIST permanece indefinido …un ensayo clínico  en curso de fase II  está en marcha con tratamiento adyuvante por 5 años  en pacientes con riesgo moderado o alto de recurrencia ….

 

•  Si bien no hay duda de que el imatinib adyuvante aumenta la supervivencia libre de progresión el efecto sobre el sistema operativo no está claro …. el juicio SSG XVIII reportó una mejora en el sistema operativo con más terapia (Supervivencia Global a 5 años del 92% en el grupo de imatinib 3 años vs 81,7% en el grupo de imatinib de 1 año, p = 0,02).  Sin embargo, no hubo diferencia en la supervivencia específica de la enfermedad (DSS). Después de 21 muertes (5% de 397 pacientes) de los GIST, 5 años DSS fue 95,1% en el brazo de 3 años vs 88,5% (p = 0,09). Se necesita de mas seguimiento para resolver si existe realmente un beneficio DSS en el imatinib adyuvante. Como la vigilancia radiológica de serie después de la cirugía para GIST primario se ha convertido en habitual, la mayoría de los pacientes con recurrencia están identificados cuando tienen una cantidad mínima de la enfermedad, que a menudo puede ser rescatada .Esto puede impedir en el estudio observar una diferencia en DSS con terapia adyuvante 

 

Texto integro en ingles:

 

http://link.springer.com/article/10.1245%2Fs10434-014-3992-z

 

• **Para una mejor compresión de los textos que aparecen en otro idioma, se recomienda usar como navegadorGoogle Chrome

 

 

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Factores de riesgo para la recurrencia del tumor del estroma gastrointestinal en pacientes tratados con imatinib adyuvante.

 

 

Autores

Joensuu H ¹ , Eriksson M , Salón KS , Hartmann JT , Rosa D , Schütte J , Ramadori T , Hohenberger P , Duyster J , Al-Batran SE ,Schlemmer M , Bauer S , Wardelmann E , Sarlomo-Rikala M , Nilsson B , Sihto H , Ballman KV , Leinonen M , Dematteo RP ,Reichardt P .

• ¹ Departamento de Oncología, Hospital Central Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia.

Abstracto

ANTECEDENTES:

Poco se sabe sobre los factores que predicen la recurrencia  del tumor del estroma gastrointestinal (GIST)  en pacientes tratados con imatinib adyuvante.

MÉTODOS:

Se identificaron factores de riesgo para la recurrencia de GIST, y dos de los factores de estratificación del riesgo se desarrollaron utilizando la base de datos del Sarcoma Scandinavian Group (SSG) del ensayo XVIII, donde 358 pacientes con GIST de alto riesgo sin metástasis evidentes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento adyuvante con imatinib 400 mg / día, ya sea para 12 o 36 meses después de la cirugía.

Los resultados fueron validados en el grupo de imatinib del Colegio Americano de Cirujanos  del Grupo de Oncología Z9001, donde 359 pacientes con GIST fueron aleatorizados para recibir imatinib y 354 fueron para recibir placebo durante 12 meses.

RESULTADOS:

Cinco factores (alto recuento mitótico del tumor, localización no gástrica,  tamaño grande,  ruptura, e imatinib adyuvante durante sólamente 12 meses) se asociaron de forma independiente con la supervivencia libre de recurrencia desfavorable (RFS) en un análisis multivariable en la cohorte SSGXVIII. 

Una puntuación de riesgo basada en estos 5 factores tenían un índice de concordancia con la recurrencia de GIST de 78,9%. 

Cuando se ideó una puntuación más simple consistente sólamente en los 2 factores predictores de riesgo: (recuento mitótico y localización del tumor), los grupos con riesgo bajo, riesgo intermedio y  riesgo alto,   la supervivencia libre de recurrencia (RFS) a los 5 años eran del:  76,7%, 47,5% y 8,4%, respectivamente. 

Ambos resultados fueron fuertemente asociados con RFS en la cohorte de validación (P <0,001 para cada comparación).

CONCLUSIONES:

Los  factores de estratificación del riesgo generados fueron efectivos en la predicción del riesgo de recurrencia de GIST en poblaciones de pacientes tratados con imatinib adyuvante. 

Los pacientes con GIST no gástricos y con un recuento mitótico alto están en un riesgo particularmente alto de recurrencia. 

© 2014 Sociedad Americana del Cáncer.PMID:24737415

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

FACTORES PRONOSTICO Y EVALUACIÓN DE RIESGO

Método NIH Modificado:Añade rotura del tumor y el lugar en el sistema de NIH

 

El método NIH modificado añade varios criterios Además del original de GIST (NIH) método (descrito más adelante). Este método fue propuesto por Heikki Joenssu, MD, PhD, en 2008. Además del tamaño del tumor y la tasa de mitosis (criterios originales NIH), se añade la ubicación del tumor y la rotura del tumor. La mayoría de los métodos principales no incluyen rotura del tumor como un factor de riesgo. Los tumores de alto riesgo con arreglo a este método tienen más de un 15% a un 20% de riesgo de una recurrencia.

 

NOTA: Muchos pacientes clasificados como de riesgo intermedio con otros métodos pueden ser reclasificados como de riesgo alto o bajo cuando se utiliza el método NIH modificado. Comentario por el Dr. Joensuu,  Terapia adyuvante para el GIST de alto riesgo: Consideraciones para la gestión óptima (septiembre de 2012)

METODO NIH MODIFICADO
	Tamaño	Recuento mitótico	Sitio del tumor primario
Muy bajo riesgo	<2,0 cm	≤ 5/50 HPF	Cualquier
Bajo riesgo	2,1-5,0 cm	≤ 5/50 HPF	Cualquier
Riesgo intermedio	2,1-5,0 cm	> 5/50 HPF	Gástrico
	<5,0 cm	6-10 HPF	Cualquier
	5,1 a 10 cm	≤ 5 HPF	Gástrico
Alto riesgo	Cualquier	Cualquier	Ruptura del tumor
	> 10 cm	Cualquier	Cualquier
	Cualquier	> 10 HPF	Cualquier
	> 5,0	> 5 HPF	Cualquier
	2,1-5,0 cm	> 5 HPF	No gástricas
	5,1 a 10,0 cm	≤ 5/50 HPF	No gástricas
Abreviatura: HPF = campo de alta potencia.

Sistema AFIP-Miettinen: Un sistema comúnmente utilizado

En abril de 2010, la revista de la National Comprehensive Cancer Network emitió un “NCCN Informe del Grupo de Trabajo: Actualización en el manejo de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal” Estas directrices contienen tanto el método AFIP-Miettinen de la determinación del riesgo (que se define como metástasis) y el sistema de nomograma GIST. Consulte la tabla siguiente. Las directrices completas están disponibles en el sitio web de la NCCN . 

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE GIST PRIMARIA POR ÍNDICE MITÓTICO, TAMAÑO Y SITIO *
Parámetros del tumor		Riesgo de Enfermedad progresiva * (%)
Grupo	Tamaño	Índice mitótico	Gástrico	Yeyunal / Ileum	Duodenal	Recto
1	≤ 2 cm **	≤ 5 por 50 HPF	Ninguno (0%)	Ninguno (0%)	Ninguno (0%)	Ninguno (0%)
2	> 2 ≤ 5 cm		Muy baja (1,9%)	Baja (4,3%)	Baja (8,3%)	Baja (8,5%)
3a	> 5 ≤ 10 cm		Baja (3,6%)	Moderado (24%)	Alta (34%) ǂ	Alto † (57%) ǂ
3b	> 10 cm		Moderado (12%)	Alta (52%)
4	≤ 2 cm	> 5 por 50 HPF	Ninguno †	Alto † (50%)		Alta (54%)
5	> 2 cm ≤ 5 cm		Moderado (16%)	Alta (73%)	Alta (50%)	Alta (52%)
6a	> 5 cm ≤ 10 cm		Alta (55%)	Alta (85%)	Alta (86%) ǂ	Alta (71%) ǂ
6b	> 10 cm		Alta (86%)	Alta (90%)

Abreviaturas:

GIST, tumor del estroma gastrointestinal; HPF, campo de gran aumento 

Adaptado de Miettinen y Lasota, 2006. Los datos se basan en el seguimiento a largo plazo de 1055 gástricos, 629 intestino delgado, 144duodenales 144 y 111 GIST rectal. (Miettinen et. Al 2001, 2005 y 2006). 
* Se define como metástasis o muerte relacionada con el tumor. 
† Denota un pequeño número de casos. 
ǂ Grupos 3a y 3b ó 6a y 6b se combinan en los GIST duodenal y rectal debido al  pequeño número de casos. 
§ No hay tumores de dicha categoría incluidos en el estudio. Tenga en cuenta que los GIST del intestino delgado y otros muestran peor pronóstico que otros gist gástricos con mayor tamaño y más mitosis.

 

** NOTA: “Sólo los tumores <2 cm con índice mitótico <5 por 50 HPF parece que se ha mantenido libre de metástasis en los estudios de seguimiento, todas las demás categorías implican un riesgo metastásico (ver tabla anterior). Tumores gist  pequeños, ≤ 2 cm,  con  mitosis (> 5 por 50 HPF) en el recto tienen> 50% de tasa de metástasis. Este tipo de tumores  se encuentran comúnmente en el recto, donde se pueden encontrar como masas palpables, mientras que dichos tumores son extremadamente raros en el estómago y en el intestino delgado”.

 

 

 

 

 informa

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FACTORES que determinan MAYOR SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA despues del TRATAMIENTO ADYUVANTE

20 de marzo 2014

El Dr. Chris Corless, miembro del Equipo de investigación de http://liferaftgroup.org/ , ha participado en un ensayo clínico con el ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group). El ensayo clínico aleatorio mostró que 1 año de imatinib adyuvante prolonga la supervivencia libre de recurrencia (SLR) después de la resección del tumor estromal gastrointestinal primario (GIST).

El tamaño del tumor, la ubicación y el índice mitótico son los factores asociados a la historia natural de GIST. Los pacientes con KIT exón 11  asignados a 1 año de imatinib adyuvante tuvieron una supervivencia libre de  recidiva mas prolongada.

El ensayo aleatorizado incluyó 645 pacientes, con 328 asignados al grupo placebo y 317 en el grupo de imatinib. Como resultado hubo 645 muestras de tumor disponibles para su posterior análisis.

Ya es conocido que el tratamiento con glivec adyuvante durante 3 años mejora sustancialmente la supervivencia libre de  recidiva con respecto a 1 año de tratamiento  y por esa razón el tratamiento adyuvante debe ser por 3 años de duración.

Ademas este estudio lo que determina son  los factores que influyen en la recaida a largo plazo después de la terapia adyuvante con imatinib  y que son: El tamaño del tumor, la ubicación y el índice mitótico.

Texto del ensayo clínico:

Patológica y Características moleculares que se relacionan con los resultados a largo plazo después de la terapia adyuvante con imatinib, despues de la resección quirurgica completa del tumor primario.  Z9001 Trial ACOSOG.

Corless CL ¹ , Ballman KV , Antonescu CR , Kolesnikova V , Maki RG , Pisters PW , Blackstein ME , Blanke CD , Demetri GD , Heinrich MC , von Mehren M , Patel S , McCarter MD , Owzar K , Dematteo RP .

Abstracto

PROPÓSITO:

El ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) estudio Z9001 (Alianza), un ensayo aleatorio, controlado con placebo, demostró que 1 año de imatinib adyuvante prolonga la supervivencia libre de recurrencia (SLR) después de la resección del tumor estromal gastrointestinal primario (GIST). Hemos tratado de determinar los factores patológicos y moleculares asociados a la evolución del paciente.

PACIENTES Y MÉTODOS:

Había 328 pacientes asignados al grupo placebo y 317 en el grupo de imatinib. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 74 meses. Había 645 especímenes tumorales disponibles para el índice mitótico o análisis de la mutación.

RESULTADOS:

 La supervivencia libre de recidiva fue superior en el grupo de imatinib (razón de riesgo, 0,6, IC 95%, 0,43 a 0,75; modelo de Cox ajustados P <0,001). 

En el análisis multivariable de los pacientes en el brazo de placebo, los pacientes con gran tamaño tumoral,  localización en el intestino delgado, y la alta tasa de mitosis se asociaron con supervivencia libre de recidiva inferiores, mientras que el genotipo(mutación) del tumor no se asoció significativamente con la supervivencia libre de recidiva. 

El análisis multivariado de los pacientes en el grupo de imatinib produjo resultados similares:  los pacientes con gran tamaño tumoral,  localización en el intestino delgado, y la alta tasa de mitosis se asociaron con supervivencia libre de recidiva inferiores.

Al comparar los dos brazos, la terapia con imatinib se asoció con supervivencia libre de recidiva superiores en los pacientes con un kit de exón 11. 

Imatinib adyuvante no parece alterar la supervivencia global en pacientes con mutación exon 9 o de tipo salvaje

CONCLUSIÓN:

Nuestros resultados muestran que el tamaño del tumor, la ubicación y el índice mitótico, pero no el genotipo del tumor(mutación), están asociadas con la historia natural de GIST. Los pacientes con KIT  exón 11  asignados a 1 año de imatinib adyuvante tuvieron una supervivencia libre de recidiva mas larga.

PMID: 24638003 [PubMed – según lo provisto por el editor]

 

DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO ADYUVANTE con GLIVEC

 

Milán, Italia – 18 de febrero – 19 de febrero 2014

La 5 ^ª Conferencia sobre Sarcoma y GIST organizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) se ha llevado a cabo en Milán Italia, 18-19 de febrero de 2014.

Una reunión de especialistas internacionales de GIST donde se han tratado múltiples temas, entre ellos, hubo un:

DEBATE SOBRE LA PRUEBA DE LA MUTACIÓN y el TRATAMIENTO  ADYUVANTE con GLIVEC

Planteamiento a debate:

“Muchos pacientes con tumores del estroma gastrointestinal comienzan el tratamiento con glivec adyuvante mal porque sus médicos no hacen la prueba de la mutación”, dijeron dos oncólogos estadounidenses.

LO QUE PLANTEARON LOS ESPECIALISTAS AL RESPECTO:

Dr. Jonathan C. Trent:

“El tratamiento inicial para los GIST [tumores del estroma gastrointestinal] se ve reforzada por la toma de decisiones teniendo en cuenta la prueba de la mutación  molecular”

 

“He tenido pacientes remitidos a mí desde diferentes hospitales donde el paciente fue tratado con imatinib [Glivec], que no funcionaba, sunitinib [Sutent], que no funcionaba, y regorafenib [Stivarga], que tampoco funcionaba.

Hicimos pruebas genéticas ( mutación), y comprobamos que tenía una mutación D842V [en el gen PDGFRA]. Este paciente nunca debería haber sido tratado con estos medicamentos “, porque si GIST lleva esta mutación PDGFRA es resistente a estos tres inhibidores de la tirosina quinasa [ TKI], dijo el Dr. Trent, profesor de medicina de la Universidad de Miami.

Dr. George D. Demetri

 “Si usted está pensando en dejar la terapia adyuvante, es absolutamente necesario determinar sus perfiles moleculares (mutación) debido a que en el escenario principal, de enfermedad resecada, un total del 20% de los pacientes tendrán una mutación que hace que sea inútil tomar imatinib, para la mutación D842V,” dijo el Dr. George D. Demetri, profesor de medicina en la Universidad de Harvard y director del Centro para el sarcoma del Dana Farber Cancer Institute, Boston.

 

La posible consecuencia de la no realización de un análisis genético es “usted podría estar tratando al 20% de los pacientes con un fármaco moderadamente caro que produce efectos secundarios durante 3 años a pacientes que no lo necesitan. Eso es mala praxis medica” Dr. dijo Demetri.

 

“Estoy asombrado de la cantidad de pacientes que reciben tratamiento adyuvante con glivec, sin haberles realizado la prueba de la mutación. Las pruebas genéticas son de fácil acceso en los laboratorios de referencia.”

 

El Dr. Demetri destacó que la identificación de una mutación D842V en el gen PDGFRA de un GIST es una buena noticia para los pacientes, ya que cuando esta mutación aparece en un tumor, el médico puede decirle al paciente que no va a tomar glivec porque no le va a hacer ningún bien y además en la mayoría de los pacientes con esta mutación puede que su tumor no  vuelva durante muchos años y, a veces nunca.”

 Dr. George D. Demetri:

 En sus directrices más recientes para la gestión de los GIST, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dijo: “Si los inhibidores de la tirosina Kinasa se consideran como parte del plan de tratamiento, el análisis genético del tumor debe ser considerado ya que la presencia de mutaciones (o ausencia de mutaciones) en regiones específicas de los genes KIT y PDGFRA determinan la respuesta (o la falta de una respuesta) a los inhibidores específicos de la tirosina kinasa “.

 

Existe un lenguaje similar en las recomendaciones de manejo de GIST publicadas  por el  Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que datan de 2012: ” el análisis mutacional de KIT y PDGFRA pueden ser de ayuda en la predicción de la respuesta a los inhibidores de la tirosina kinasa en pacientes con gist resecable, metastásico o recurrente que se someten a tratamiento con TKIs. Sin embargo, el análisis mutacional de las decisiones de tratamiento no es de rutina. Actualmente no existe evidencia de que basar las decisiones de tratamiento en el análisis mutacional mejora OS [supervivencia global]”.

El Dr. Trent se opuso a estas posiciones y dijo que la NCCN y NCI deben EXIGIR la evaluación genética de los GIST primarios, especialmente para los pacientes considerados para el tratamiento adyuvante.

 

OTRAS POSICIONES:

Dr. Robert G. Maki

 

“Dado que el estado mutacional de GIST puede afectar a la terapia adyuvante o incluso a la terapia para la enfermedad metastásica, la mayoría de los médicos de sarcoma prefieren que dicha prueba  se realice”, señaló el Dr. Robert G. Maki, profesor de medicina y director del programa de sarcoma en el Medical Center de Nueva York.

 

“Dicho esto, no disponemos de datos de los ensayos clínicos para apoyar” este enfoque de la gestión de los gist. Por ejemplo, no hay resultados de los ensayos que muestren claramente que los GIST que llevan una mutación D842V PDGFRA no responden bien al imatinib y que tengan mejores resultados cuando son tratados con alguna otra droga. “Me gustaría tener estos datos para analizar las opciones” con los pacientes, dijo el Dr. Maki .

 

Los patrones relativamente bien descritos de mutación genética y la sensibilidad a los fármacos  que se observa  en GIST hacen de este tumor, un tumor diferente a  otros tipos de sarcomas, agregó.

Dr. Robert S. Benjamin

 

“Tuvimos un paciente con la mutación PDGFRA D842V que respondió claramente a imatinib”, dijo el Dr. Robert S. Benjamin, profesor y presidente del sarcoma de oncología médica del Centro Oncológico MD Anderson de Houston.

  

“Usted utiliza imatinib empíricamente, ya que es la droga más benigna, sobre todo a nivel de 400-mg/dia,” dijo el Dr. Benjamin. “Es bien tolerada, y por lo general funciona.” Pero el Dr. Benjamin reconoce el valor añadido de saber el perfil genético de un tumor. “Es análogo a las enfermedades infecciosas”, donde usted puede comenzar a tratar un paciente con un antibiótico empírico pero luego reconsiderar una vez que reciba los resultados de los antibióticos de sensibilidad superior. El genotipado( mutación) complementa los hallazgos clínicos realizados después de comenzar a tratar a un paciente con imatinib, dijo.

 

Basándose en los datos actuales para sensibilidad de GIST a TKIs, el Dr. Trent y el Dr. Demetri resumieron  la mutación y el tratamiento actual de GIST de la siguiente manera:

• Alrededor del 60% de los GIST tienen la mutación de la tirosina quinasa más común, en el exón 11 del gen KIT, y son sensibles a 400 mg / día de imatinib.

 

• Alrededor del 7% de los GIST tienen el exón 9 de KIT DE mutación y son sensibles a una dosis más alta de imatinib, idealmente 800 mg / día en caso de que se tolere.

 

• Cerca del 20% de los GIST tienen la mutación D842V en el gen de la tirosina kinasa PDGFRA, y estos pacientes son candidatos a la inscripción en un ensayo clínico, ya que no se conocen los regímenes eficaces para estos tumores.

 

• Alrededor del 12% de los GIST tienen una mutación en el gen SDF, que parece hacerlos resistentes a imatinib y sunitinib, pero que puede ser sensible a otro TKI, regorafenib.

 

• El resto de los GIST tiene otras raras mutaciones.

 

Dr. Jean-Yves Blay

  

“El diagnóstico molecular debe recomendarse como la atención estándar” para los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Identificar el perfil genético de un GIST recién diagnosticado “es predictivo y puede orientar el tratamiento en el tratamiento adyuvante y, posiblemente, también en la fase avanzada”, dijo el Dr. Blay, profesor y director de oncología médica en la Universidad Claude Bernard de Lyon, Francia. ” La caracterización molecular es cada vez más una importante herramienta diagnóstica y pronóstica y también ayuda a seleccionar el tratamiento.”

fuente

http://www.esmo.org/

Frecuencia de la exploración con TAC durante y después de Glivec adyuvante

Nuevo estudio de especialistas internacionales en el tratamiento de Gist para la optimización de los tiempos de la tomografía computarizada-TAC- para Glivec adyuvante. Sugieren menos exploraciones durante el tratamiento adyuvante y más exploraciones ( cada 3 meses ) en los 2 años después del tratamiento adyuvante. Esto se debe a que una vez que deja el tratamiento adyuvante es cuando la mayoría de las recurrencias ocurrirán.

Siguiendo este esquema, las exploraciones podrían reducirse en aproximadamente un 30% (de 13 a nueve)en los primeros 6 años de tratamiento sin aumentar el retraso en la detección de la recurrencia.

 

ABSTRACTO:

Tumor del estroma gastrointestinal: un método para optimizar la sincronización de la tomografía computarizada en el seguimiento de pacientes con cáncer.

Autores:
Joensuu H, P Reichardt, Eriksson M, Hall KS, Vehtari A.

Nota.-El Dr. Joensuu fue el oncólogo que trató al primer paciente del mundo en Finlandia con  Gleevec, fue el paciente cero ,  la droga era conocida entonces como STI-571, en marzo de 2000.

Introducción

Propósito: Desarrollar un modelo matemático para ajustar el tiempo de la tomografía computarizada (TAC) con el riesgo de recurrencia del cáncer en el tiempo  para facilitar la detección precoz de la recurrencia .

Materiales y Métodos

Los datos clínicos se obtuvieron de la  base de datos del ensayo clínico aleatorio de la Scandinavian Sarcoma Group (SSG) XVIII / Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) . El juicio SSG XVIII / AIO se registró (ensayo no. NCT00116935) y fue aprobado por las juntas nacionales o institucionales de revisión. En el ensayo, se comparó el tratamiento de glivec adyuvante de duración 1 año, con el tratamiento de glivec adyuvante de duración 3 años en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST). 

Para el estudio se aplicó el modelo matemático de  Poisson , teniendo los datos de recurrencia, la localización del tumor y el número de mitosis.Los tiempos óptimos para la obtención del TAC de seguimiento se calcularon mediante la modificación de la frecuencia de tomografías computarizadas con el riesgo de recurrencia del tumor en el tiempo.  Los tiempos de seguimiento  se compararon con los recomendados por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), las directrices de los Estados Unidos, que sugieren imágenes con TAC a intervalos de 3 a 6 meses durante los 3-5 años iniciales y luego anualmente.

Resultados

La sincronización optimizada de los TAC sobre la base del riesgo de recurrencia, dió como resultó un numero mas escaso de TAC que los recomendados en las guías de la NCCN durante la administración de imatinib adyuvante: Se realizaron MENOS TAC DURANTE EL TRATAMIENTO ADYUVANTE e intervalos de TAC de aproximadamente 3 meses, durante los 2 primeros años  después de la interrupción de imatinib que es cuando el riesgo de recurrencia es el más grande. Con este  estudio el número de TAC se podrían reducir en una media de 31% (de 13 a 9) en comparación con los tiempos normales dentro de los primeros 6 años de seguimiento sin aumentar la la demora en la detección de la recurrencia.

Conclusión

La detección de la recurrencia de GIST se puede mejorar mediante el ajuste de la sincronización de las exploraciones de TAC con el riesgo de recurrencia. El método puede ser aplicable a otros tipos de tumores humanos.

Breve historia de GLIVEC adyuvante, ¡¡¡NO CONCLUIDA!!!

 

 ASCO 2011: 3 AÑOS EN GLIVEC ADYUVANTE

La reunión anual  de ASCO 2011 confirmó que 3 años de Glivec adyuvante (para retrasar el riego de recaída) en pacientes con GIST con alto riesgo de recaída mejora el intervalo libre de enfermedad y ofrece mayores expectativas que la terapia adyuvante de 1 año.

 

La comunidad internacional de los pacientes con GIST esperaba con interés la confirmación de lo que se decía en el ambiente.

 

Los resultados del estudio clínico escandinavo / German Fase III – (SSG) XVIII / AIO – de Glivec adyuvante fueron expuestos een ASCO 2011. 

La terapia de “GLIVEC adyuvante” es administrada con precaución en pacientes libres de enfermedad después de la cirugía para disminuir o retrasar el riesgo de recaída en el tiempo. El estudio comparó los resultados obtenidos a partir de pacientes con GIST en alto riesgo de recurrencia. Se trató con 1 año de terapia adyuvante, en comparación con los pacientes tratados durante 3 años después de la cirugía en pacientes sin signos visibles de la enfermedad después de la operación.

El objetivo primario del estudio fue evaluar el período de tiempo después de la terapia adyuvante, en la que los pacientes podrían permanecer libres de cualquier enfermedad recurrente. De 2004 a 2008, 400 pacientes fueron incluidos en el estudio y fueron tratados con 400 mg diarios de Glivec. La mediana de seguimiento fue de 54 meses (casi 4 años y medio).

Los resultados de este estudio, dirigido por el Dr. Heikki Joensuu de Helsinki / Finlandia (el mismo oncólogo que trató  al primer paciente con gist metastático con  Glivec en el año 2000.

Los resultados se dieron a conocer durante la “sesión plenaria” de ASCO 2011, y muestran que después de cinco años el 66% de los pacientes tratados con Glivec durante tres años permaneció libre de recurrencia (variable principal) en comparación con 48% que recibieron Glivec sólo por un año, con una clara ventaja para el tratamiento adyuvante de 3 años.

Además, observando también la cuestión de “supervivencia global” (ya que esto no es realmente muy significativo en un estudio todavía tan limitado en el tiempo) muestra una ventaja para el 92% de los pacientes tratados con Glivec adyuvante durante 3 años, frente a 82% que había recibido Glivec adyuvante sólo por un año.

El resultado de este ensayo concluyó con un período de incertidumbre en los pacientes con GIST y sus oncólogos. El anuncio realizado en  ASCO 2011 determinaría entonces el nuevo estándar de 3 años para Glivec terapia adyuvante en pacientes con GIST con alto riesgo de recurrencia.

 

ASCO 2011 confirma el éxito terapéutico de imatinib que se inició en el año 2000, con el advenimiento de la primera terapia molecular dirigida de un tumor sólido.

Se mantienen  las dudas  abiertas que rodean el uso de glivec adyuvante  enpacientes con “riesgo medio” de la reincidencia,  confirmándose que los Gist  de “bajo riesgo” no son candidatos para la terapia adyuvante.

En base a estos estudios presentados en ASCO 2011 las entidades reguladoras (FDA en los EE.UU. y EMA en Europa) aprobaron el uso de glivec adyuvante durante 3 años para retrasar el riego de recaída en pacientes con GIST con alto riesgo.

  AQUÍ Acuerdo de Aprobación por la Comisión Europea de glivec adyuvante por 3 años

 

Un poco de historia sobre 1 año de glivec adyuvante

El 19 de marzo de 2009, el Comité de Medicamentos de la Agencia Europea EMEA (CHMP) emitió una opinión positiva sobre la nueva indicación para el uso del fármaco Glivec: “uso adyuvante”,  tras el acuedo similar tomado por  la FDA norteamericana en diciembre de 2008. El glivec adyuvante tiene el propósito de eliminar o reducir el riesgo de retorno de la enfermedad, después de una cirugía completa. La EMEA aprobó este uso “en pacientes adultos con un riesgo significativo de recurrencia después de la eliminación completa de GIST Kit-positivo. Los pacientes con riesgo bajo o muy bajo no son candidatos para la terapia adyuvante”.

 

A partir de los años 1998-2000,  la introducción de Glivec para uso terapéutico en GIST metastásico ha revolucionado la historia natural de esta enfermedad, dando esperanza de vida de miles de pacientes en todo el mundo. Hoy en día, la eficacia de Glivec para el tratamiento adyuvante es una gran nueva esperanza para muchos pacientes operados de GIST. La comunidad médica entera participa activamente en el estudio y la investigación sobre este tema, para responder a las preguntas abiertas para este nuevo e importante campo de aplicación del fármaco Glivec: “USO ADYUVANTE”.

De hecho, a pesar de los ensayos clínicos en curso o ya concluidos, quedan muchas preguntas por responder:

• ¿Cuánto debe durar el tratamiento adyuvante?

• ¿Simplemente previene o retrasa la recurrencia?

• ¿Mejorar o no la supervivencia a largo plazo? 

• ¿Qué pacientes, de acuerdo con las características de la enfermedad, puede tener ventaja de glivec adyuvante?

• ¿Glivec adyuvante afecta a la respuesta al fármaco una vez que se vuelve a introducir en la fase metastásica?

• ¿Qué dosis de glivec es la correcta para GIST con la mutación del exón 9 de KIT y qué mutaciones son sensibles a la terapia adyuvante?

• ¿Qué tratamiento adyuvante se debe dar a los  GIST con el riesgo “intermedio” la repetición?).

• ¿Que ocurre con  los pacientes pediátricos y los  pacientes con GIST Kit-negativo?

 

 

De estas preguntas han surgido algunos artículos de grupos de investigación internacionales que se ocupan de los sarcomas, entre ellos un trabajo conjunto realizado por el grupo del sarcoma de tejido blando y el hueso de la EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer ), el Grupo de Sarcoma italiano, el Grupo de Estudios Clínicos del Sarcoma CNRI ( Instituto Nacional de Investigaciones Oncológicas, Gran Bretaña ) del Grupo de Estudio sobre GIST japonesa, el Grupo Sarcoma francés y el español Grupo Sarcoma (GEIS); titulado:

 

Tratamiento adyuvante con imatinib en GIST- tierra firme o arenas movedizas) ( PDF)

 

Para entender mejor este problema y explorar algunos aspectos, la asociación italiana de pacientes con GIST, entrevista al  al Dr. Paul G. Casali – especialista internacional en sarcomas-gist- y  Director  del Instituto Italiano del Sarcoma:

Pregunta: La agencia europea EMEA ha aprobado el uso de Glivec adyuvante en adultos con GIST Kit-positivo con el riesgo significativo de  recaída. Esto por lo tanto, ¿excluye a los pacientes pediátricos y pacientes con GIST Kit-negativo? ¿Cómo debe interpretarse el término “riesgo significativo”?

 

Respuesta: En relación con el uso de medicamentos en oncología pediátrica, este es un gran problema en general. Muchos medicamentos para el cáncer no tienen la aprobación regulatoria para los pacientes pediátricos. Así las diferentes drogas, que también curan diversos tumores de la infancia, se deben utilizar “off-label” “uso compasivo”, es decir,”fuera” de la indicación, en este grupo de edad. El problema no tiene fácil solución desde un punto de vista normativo. Por un lado hay un uso bien establecido de algunos medicamentos contra el cáncer en los tumores pediátricos, otros son más difíciles de estudiar la seguridad de estos medicamentos en la edad pediátrica, y esto ocurre en el contexto de las enfermedades raras. Ha habido recientes medidas para promover los estudios sobre medicamentos pediátricos potencialmente activos. En este caso, sin embargo, la aprobación sólo puede rastrear el estudio clínico sobre la que descansa, donde el criterio de inclusión fue una edad superior a 18 años. Clínicamente, lo que se tiene que hacer es tener en cuenta el estado de la  mutación, que en los pacientes pediátricos a menudo es “de tipo salvaje”. Este es, creo, para la indicación adyuvante el verdadero problema en los niños. En presencia de la indicación clínica efectiva, sigue existiendo la posibilidad de solicitar un uso “compasivo.” En cuanto a los pacientes con KIT negativo por inmunohistoquímica, sabemos que en muchos casos se cambia el kit oncogén o se muta PDGFRA (y diferentes mutaciones de este gen también puede responder a Glivec). Por lo tanto, la selección de los pacientes sobre la base de inmunohistoquímica no está justificada. Sin embargo, la aprobación refleja el estudio clínico, un criterio de inclusión fue que la inmunohistoquímica fuese positiva para KIT. Clínicamente, es necesario tener en cuenta el estado mutacional, es decir, el análisis molecular e inmunohistoquímico. Ciertamente, no es un problema normativo, desde ese punto de vista.

Lo del riesgo “significativo” de recaída es por supuesto discutible. El mensaje de aprobación reglamentaria es claro en principio: para justificar la terapia, es necesario que el riesgo tenga una cierta textura. Después de eso, yo personalmente creo en la discusión de la decisión clínica con el paciente. Esto puede significar que él o ella también compartirán el significado que se atribuye a un determinado nivel de riesgo. 

 

Pregunta.- Sobre la base de los conocimientos actuales, ¿es posible identificar qué grupos de pacientes deben el usar el tratamiento adyuvante? y ¿que pacientes harían mejor en abstenerse de la terapia adyuvante?

Respuesta.- El nivel de riesgo es lo primero que hay que tener en cuenta, pero esto es un concepto subjetivo, lo que significa que a diferentes personas  no se les puede atribuir al mismo nivel de riesgo. Si el riesgo es bajo, sin embargo, cualquier reducción será insignificante y por tanto no se justifica el tratamiento farmacológico tan difícil como es la terapia prolongada con Glivec.

 La segunda cosa que hay que tener en cuenta, diría yo, es el análisis mutacional. Hay algunas estructuras mutacionales que no responden, o son poco sensibles, a Glivec.

Pregunta.-  ¿Que importancia tiene entonces el análisis de mutaciones en el tratamiento adyuvante?

 

Respuesta.- Hay que decir que hay un consenso al respecto.  Por lo tanto, el análisis mutacional es importante, y yo diría que va a ser más y más en el futuro. Por supuesto, la situación no es tan fácil como decir “negro o blanco”, las situaciones son más difíciles. Sin embargo, yo diría,  que una buena comunicación con el paciente es la única manera de resolver el problema hoy en día. La buena noticia es que los estudios nos dirán, más pronto o más tarde, algo más sobre las ventajas en las diferentes estructuras de mutación. 

 

 

Pregunta.- En su comentario editorial, se explica que hoy en día los médicos y pacientes se encuentran en la difícil situación de no conocer la eficacia de la terapia adyuvante en la supervivencia a largo plazo. ¿La elección de hoy es compartida entre médico y paciente? ¿Como se está ajustando la comunidad médica en la comunicación con los pacientes? 

 

 Respuesta.- Estamos hablando de la incertidumbre en el largo plazo. No es fácil comunicarse con su médico, no es fácil para el paciente entenderlo no sólo racionalmente, sino también emocionalmente (es decir, estar adecuadamente “consciente”). Es un  desafío. Sin embargo, cada vez más, al menos en oncología, son más  los casos en los que el paciente y su oncólogo deben compartir una incertidumbre. En cierto sentido, es un “lujo”. Si no existiese Glivec, no habría ninguna incertidumbre. Mejor tener algo que aunque sea con incertidumbre y ansiedad, que no tener nada que decidir porque no hay nada que decidir.

Pregunta.-  Entre las preguntas abiertas sobre el tema, los investigadores se preguntan si Glivec adyuvante será capaz de impedir el regreso de la enfermedad en el tiempo o si sólo retrasará su reaparición. En ambos casos, esto será una ventaja para el paciente. ¿Qué razones pueden dictar precaución en el uso de adyuvante? ¿Qué ventajas o desventajas se pueden identificar?

Respuesta..-  Personalmente, estoy de acuerdo, en principio,  que el mero hecho de retrasar la reincidencia “demora” constituye una ventaja. Es claro que la gente tiene que buscar “el resultado final” de una terapia en particular, pero entiendo que el paciente puede pensar en sacar un provecho de los beneficios temporales. Más que cualquier otra cosa, un tratamiento adyuvante (preventivo) se hace, por definición, en la ausencia de enfermedad. Siempre por definición, una parte de los pacientes se van a curar, incluso sin tratamiento. Por esta razón, es muy razonable que el tratamiento adyuvante requiere una calidad de las pruebas, que siempre debe ser muy convincente. De todos modos, en la perspectiva del paciente, yo diría que el problema, en principio, es más bien si va a haber un precio próximo a pagar por la ventaja en el corto y mediano plazo. En particular, en caso de recaída, podría haber el riesgo de una más rápida adquisición de resistencia, aunque por los datos de que disponemos no parece que esto vaya a ocurrir, pero será necesario seguir investigándolo.

 

MAS OPINIONES

El debate y la discusión entre los expertos sobre el tema del tratamiento adyuvante para GIST están abiertos. Y es interesante recopilar las diferentes opiniones y por eso le ofrecemos  la siguiente entrevista realizada por la asociación de pacientes  GIST Suppor Internacional a los doctores:

 

Dr. Jean-Yves Blay , profesor de Oncología Médica en ‘la Universidad Claude Bernard de Lyon, Francia, Jefe del Servicio de Oncología Médica del Centro Léon Bérard Cancer Centre y al Dr. Jon Trent Profesor Asociado, Departamento de Oncología Médica del sarcoma del Centro de Cáncer MD Anderson en Houston, Texas.

 

PREGUNTA: ¿Cuál es el porcentaje de riesgo de recaída (de acuerdo con la tabla Miettinen y Lasota) bajo el cual se recomienda la terapia con imatinib adyuvante a un paciente o esto depende del nivel de aceptación del riesgo por parte del paciente?

 

Respuestas:

 

Dr. Blay: Creo que esto depende principalmente del nivel de aceptación de riesgo del paciente, pero yo recomendaría el tratamiento en caso de riesgomayor > del 50% y no lo recomendaría para los riesgosmenores del 20%

 

Dr. Trent:  “El riesgo estimado” es sólo un factor a considerar en la toma de una decisión clínica. Como indica el Dr. Blay la mayoría del peso se encuentra en el nivel de aceptación del riesgo por parte del paciente. También a tener en cuenta la edad del paciente, su calidad de vida actual, la mutación de GIST, la presencia de otras enfermedades, la calidad y cantidad de los tejidos utilizados para determinar el número de mitosis y los resultados de la cirugía (si el tumor era multifocal, si no ha habido posible ruptura del tumor durante la cirugía, márgenes positivos).

 

Tabla :La clasificación de riesgo de los GIST primario sobre la base del índice mitótico, tamaño y localización del tumor. Adaptado de Miettinen y Lasota, 2006 Seminars in Diagnostic Pathology 23 (2): 70  83. Usado con permiso de Elsevier….

     

PARAMETRO DEL TUMOR		RIESGO DE PROGRESIÓN ª
INDICE MITÓTICO	DIMENSIÓN	ESTOMAGO	DUODENO	YEYUNO e ILEÓN	RECTO
< 5 por 50	< 2 cm	ninguno	ninguno	ninguno	ninguno
HPF	> 2 < 5cm	Muy bajo (1.9%)	bajo (8.3%)	bajo (4-3%)	bajo (8.5%)
	>5 < 10 cm	bajo (3.6%)	Insuficientes datos	moderado (24%)	Insuficientes datos
	>10 cm	moderado (12%)	Alto (34%)	Alto (52%)	Alto (57%)
> 5 por 50HPF	< 2 cm	ninguno b	Insuficientes datos	Alto b	Alto (54%)
	> 2 < 5 cm	Moderado (16%)	Alto (50%)	Alto (73%)	Alto (52%)
	> 5 < 10 cm	Alto (55%)	Insuficientes datos	Alto (85%)	Insuficientes datos
	> 10 cm	Alto (86%)	Alto (86%)	Alto (90&)	Alto (71%)
ª se define como metástasis o muerte relacionada con el tumor b  denota un pequeño número de casos
Los datos se basan en un largo plazo de seguimiento de GIST: 1055 gástricos, 629 del intestino delgado, 144 del duodeno, y 111 del recto.

Pregunta: ¿Qué dosis de imatinib recomendaría como terapia adyuvante a un paciente con el exón 9?

 

Respuestas

 

Dr. Blay: Primero hablar con el paciente. Se puede recomendar la dosis de 800 mg., pero no tenemos datos. 

 

Dr. Trent: En la actualidad existe una falta de datos sobre imatinib adyuvante con dosis altas. Los datos en apoyo de la alta dosis de imatinib para gist metastásico puede ser suficiente para considerar la dosis más alta de imatinib adyuvante en un paciente que puede tolerar hasta 800 mg por día.

 

Preguntas. ¿Existen mutaciones en los que no recomiendan la terapia adyuvante? (por ejemplo, de tipo salvaje o el exón 18 D842V)?

 

Respuestas

 

 

Dr.Blay: NO

 

Dr. Trent: Estoy de acuerdo con Blay. Los pacientes con GIST de tipo salvaje pueden beneficiarse de imatinib.

 

Pregunta.- ¿Consideraría un cambio en la dosis de Glivec que se utiliza para la terapia adyuvante cuando los niveles plasmáticos muestran un bajo nivel de Glivec en circulación, o un alto nivel en un paciente con efectos secundarios graves?

 

Respuestas

Dr. Blay: No. Esto está en investigación.

Dr. Trent: Si un paciente tiene efectos secundarios graves que no pueden ser aliviados por las intervenciones de apoyo, entonces usted debería considerar la reducción de la dosis, independientemente de los niveles plasmáticos. Un nivel muy alto de plasma puede tranquilizar a un paciente que reduce la dosis de 400 mg / día a 300 mg, esto es una práctica estándar. El aumento de la dosis de imatinib sobre la base de los niveles plasmáticos bajos es el objeto de investigación.

 

Preguntas.-¿Cuáles son las cuestiones importantes que aún no tienen respuesta sobre imatinib adyuvante, que podrían resolverse en los ensayos clínicos en curso?

 

Respuestas

Dr. Blay: Saber si mejora la supervivencia global.

 

Dr. Trent: Estoy de acuerdo con el Dr. Blay. Sin embargo, me temo que los ensayos clínicos en curso, no pueden dar una respuesta definitiva sobre si el imatinib adyuvante mejora la supervivencia global. Vamos a seguir utilizando el imatinib adyuvante basándonos en datos de supervivencia libre de progresión. Los estudios en curso pueden arrojar luz sobre la duración del tratamiento con imatinib, pueden definir mejor la estimación del riesgo, ya que la cifra surge del tipo de mutación (incluyendo de tipo salvaje), el índice mitótico y la localización del tumor primario.

 

ALGUNAS RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS ANTERIORES SE HAN DADO EN ASCO 2013, pero quedan aun muchas otras por resolver sobre el tratamiento de glivec “adyuvante”

 

Esto es lo que han dicho los estudios presentados sobre glivec adyuvante, en ASCO 2013.

1.-  Se presentaron datos pendientes de publicar sobre el tratamiento de glivec adyuvante durante 2 años.

A nivel clínico, se presentaron los resultados de la fase III del ensayo EORTC / AGITG / FSG / GEIS / ISG, que comparó dos años de tratamiento adyuvante con imatinib 400 mg al día, con la observación en 835 pacientes con GIST localizados y radicalmente operados, en riesgo intermedio y alto de recaída (4). El estudio se inició hace muchos años y el riesgo de recurrencia se evaluó de acuerdo con la clasificación 2002 NIH Consensus, clasificación que estaba en uso en ese momento:

 

Tabla : Riesgo de agresividad en GIST

Reproducido por Fletcher et al, 2002, Human Pathology 33 (5): 459-465. Usado con permiso de Elsevier

 

GRUPO DE RIESGO	DIMENSIÓN( la dimensión mas grande)	CUENTA MITÓTICA
RIESGO MUY BAJO	< 2 cm	<5/ 50 HPF
RIESGO BAJO	2 -5  cm	<5 / 50 HPF
RIESGO INTERMEDIO	< 5 cm	6 -10 / 50 HPF
	5-10 cm	<5 / 50 HPF
RIESGO ALTO	>5 cm	>5 / 50 HPF
	> 10 cm> 10 cm	Cada tindice mitótico

 

 Sobre la base de los datos presentados en este estudio, no se observó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico entre el grupo de pacientes tratados en comparación con los sometidos a cirugía sola y la observación-sin tratamiento-, por lo tanto, parece que el tratamiento adyuvante en continuo con imatinib no es responsable del posible desarrollo futuro de la resistencia secundaria. Se confirma por la forma en que la eficacia de imatinib en el tratamiento adyuvante prolonga el tiempo libre de recurrencia, especialmente en GIST con alto riesgo de recaída. Este hecho ya se había demostrado en los dos estudios internacionales previos realizados después de la operación de imatinib en pacientes resecados radicalmente (ASOCOG con imatinib durante 1 año ySSGXVIII con imatinib durante 3 años ).

 

 

 

2.-  Este año no se  actualizó el estudio germano-escandinava (SSG-AIO), que se presentó  hace dos años (ASCO 2011, Joensuu et al, abstracta 1), y posteriormente, en la ESMO 2011. Este estudio comparó un año de tratamiento adyuvante,  frente a los tres años de imatinib en GIST de alto riesgo. La supervivencia libre de recidiva (RFS), la supervivencia  global (OS) y las tasas de supervivencia general (SG) fueron significativamente superiores en los pacientes que habían recibido tres años de terapia adyuvante. En este estudio se ha modificado claramente el criterio terapéutico; los GIST que  presentan riesgos significativos de recidiva (riesgo intermedio y alto riesgo según la clasificación de  la AFIP 2006) deben recibir  terapia adyuvante con imatinib (400 mg / d) durante un mínimo de  tres años.

 

Recordemos que las curvas de RFS-supervivencia libre de recidiva- en ambos brazos terapéuticos (SSG-AIO) sólo han sido desplazadas por el intervalo de tiempo en relación con la duración de la exposición a imatinib, más de 6 meses (tiempo en desarrollar una progresión RECIST). Estas observaciones sugieren que el imatinib sólo puede retrasar la recaída, pero no puede evitarlo.

 

3.-  Muy esperado, se ha informado del  tercero y último gran estudio aleatorizado en el tema de imatinib en el tratamiento adyuvante de este año (Casali et al, abstracta 10500). Comparando solo dos años de imatinib frente a la vigilancia después de R0/R1 resección de un alto riesgo o GIST localizado de riesgo intermedio (2002 Clasificación NIH), este estudio EORTC es el más importante en términos de acumulación de pacientes (N = 908, el criterio de valoración principal fue la progresión del tumor con menos de 400 mg de imatinib.

 

Recordemos que el principal criterio inicial (supervivencia global) se ha modificado durante el estudio por varios motivos: algunos eventos tumorales; la sensibilidad del tratamiento en el momento de la recaída, que resulta ser desconocida antes de 2025; la presión de los pacientes incluidos en el estudio; la publicación de los otros dos estudios sobre el tema …

 

CONCLUSIONES de este informe:

 

·        Cuando se administra por dos años, imatinib, se reduce significativamente el riesgo de recaída – similar a los dos estudios anteriores – los tres años de supervivencia libre de progresión (PFS) que es de 84,2% en el grupo de imatinib frente a 65,8% en el grupo de vigilancia- SIN TRATAMIENTO-.

·        A los cinco años, las curvas están cada vez más cerca, imatinib sólo retrasa la recaída en el tiempo, sin llegar a impedirla, al igual que en los dos estudios adyuvantes anteriores.

 

 ·        Los GIST de riesgo intermedio (según Fletcher o Miettinen) no recaen, o recaen muy poco. Las curvas PFS (imatinib frente a la vigilancia) en este grupo de pacientes ni si quiera se presentó. Además de la rotura del tumor (véase más adelante), la reflexión debe hacerse sobre este grupo de pacientes en los que las tasas de recaída se han vuelto menos frecuentes en comparación con las estimaciones que se hicieron hace varios años.

·        Rotura tumoral (162 pacientes, 17,8% de los pacientes) antes o durante la cirugía afecta el resultado de estos pacientes. Dos años después de la resección completa de un GIST ruptura de alto riesgo, sólo el 20% de los pacientes no recaen frente al 65% en el grupo de riesgo intermedio. En cuanto a las curvas de recaída del grupo GIST intermedio, la rotura del tumor parece ser un factor pronóstico muy desfavorable. Estos pacientes deben considerarse como prácticamente metastásico e imatinib debe ser prescrito como en configuración avanzada (2012 Directrices ESMO). El resultado de estos pacientes tratados con imatinib es significativamente mejor que la de los que fueron tratados con cirugía sola (p <0,0001).

 

·        Dos años de imatinib no son suficientes para modificar la supervivencia global, en comparación con tres años en el estudio germano-escandinava (SSG-AIO) que siguen siendo el estándar terapéutico en la población GIST de alto riesgo.

·        ¿Es necesaria que la recaída metastásica, incluso en el grupo de alto riesgo, antes de empezar a tratar con imatinib?

 

1) Los pacientes siempre  prefieren estar en un preventivo o en un entorno adyuvante que podría ser potencialmente curativa mediante la recepción de imatinib después de la cirugía, en lugar de recibir imatinib sólo desde el momento en que los nódulos comienzan a ser visibles en la proyección de imagen

 

2) el volumen del tumor en el momento de la recaída en el brazo de vigilancia no es probablemente el mismo que el de los que sufren una recaída después de dos años de tratamiento, lo que explica la ligera diferencia entre las dos curvas a pesar de que no es significativo. Este punto debe ser estudiado como esta pequeña diferencia entre las dos curvas podría revelar un beneficio en términos de supervivencia en los próximos años (Palesandro et al, abstracta 10552)

 

3) estos resultados sólo se relacionan con este estudio en el que se le ha recetado imatinib durante dos años. Recordemos que el estudio SSG-AIO mostró un impacto significativo en la supervivencia cuando imatinib se administra durante tres años en un grupo de pacientes que eran similares a los pacientes con GIST de alto riesgo que fueron incluidos en el estudio europeo,

 

 4) aunque imatinib actúa más como un agente citostático en lugar de como un ser citotóxico, su administración prolongada en adyuvancia permite retraso de la recurrencia del tumor. Los resultados del estudio PERSIST (de 5 años de imatinib en GIST de alto riesgo) son muy esperados (tal vez el año que viene?).

 

·        Una mejor caracterización fenotípica / genotípica de los pacientes sin duda le ayudará en el futuro para definir mejor los subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante, esto dará sin duda de una posible duración superior a tres años, si un paciente va a recaer todos modos , que se recaíga cualquiera que sea la duración, a priori, de imatinib puede ser (por lo menos para una duración mínima de tres años). Un meta-análisis de estos tres estudios de tratamiento adyuvante (ACOSOG / SSG-AIO / EORTC) tendrá que ser realizado especialmente para identificar a los pacientes que no se pueden beneficiar de un tratamiento adyuvante que puede ser potencialmente inútil: Los GIST que presentan una mutación D842V en PDGFR son parte de ellos (estos pacientes probablemente presenten otras mutaciones asociadas tales como: FGFR4 y DDR2, Pantaleo et al, abstracta 10540). Sabiendo que el 20% de los GIST del estómago presentan esta mutación puntual que es totalmente insensible a imatinib in vitro e in vivo, la investigación del estado mutacional de los pacientes ahora se ha convertido en obligatoria en las directrices europeas recientemente publicados (ESMO 2012). Los pacientes que más se benefician de la terapia adyuvante bajo imatinib son los pacientes que presentan una alteración genética del exón 11 KIT (2/3 de los pacientes). Dada la diferente sensibilidad de los KIT exón 11 mutaciones genéticas hacia imatinib (véase el siguiente capítulo) en la configuración avanzada, diferentes duraciones del tratamiento en adyuvancia, probablemente tendrá que ser discutido en un futuro próximo …

Si en ASCO 2014 se presentan los datos del ensayo clínico internacional en curso sobre el tratamiento adyuvante durante 5 años, se irán despejando y resolviendo algunas de las dudas que aun hay sobre el tratamiento con “GLIVEC ADYUVANTE”

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