Directrices de práctica clínica sobre tumores del estroma gastrointestinal: ESMO 2021. Publicada el 21 de septiembre de 2021

28 Sep

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO): http://www.esmo.org/ , ha publicado con fecha 21 de septiembre de 2021 en los Annals of Oncology las Directrices de práctica clínica sobre tumores del estroma gastrointestinal.

Las Directrices están concebidas para proporcionar el enfoque estándar para el diagnóstico, el tratamiento y la supervivencia. Las intervenciones recomendadas pretenden corresponder a los enfoques “estándar”, de acuerdo con el consenso actual entre la comunidad multidisciplinar europea de expertos  en sarcoma.

Se proporcionan nuevos algoritmos de tratamiento con respecto al tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal local / locorregional y avanzado / metastásico.

En la elaboración de estas Directrices han participado varios miembros del Grupo Español de Investigación de Sarcomas (GEIS): http://www.grupogeis.org/.

Estas Directrices ESMO 2021, actualizan las últimas Directrices elaboradas por ESMO en el año 2018.

Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)

http://www.esmo.org/

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), es la principal organización profesional europea que representa a los oncólogos médicos.

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) es la organización profesional líder en Europa comprometida con el avance de la especialidad de oncología médica y la promoción de un enfoque multidisciplinar para el tratamiento y la atención del cáncer.

Texto original, autores y referencias en:

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04480-X/fulltext

Tumores del estroma gastrointestinal: Guías de práctica clínica ESMO para diagnóstico, tratamiento y seguimiento 


Esta Guía de práctica clínica proporciona recomendaciones clave sobre el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal.

Las recomendaciones se acordaron tras una reunión de consenso de representantes de ESMO, EURACAN y GENTURIS.

La autoría incluye un grupo multidisciplinario de expertos de varias instituciones europeas, India y Japón.

Los puntajes ESCAT se otorgan para alteraciones genómicas con coincidencias de fármacos procesables.

INTRODUCCIÓN


Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimales malignos con un comportamiento clínico variable, marcado por la diferenciación hacia las células intersticiales de Cajal. Los GIST pertenecen a la familia de los sarcomas de tejidos blandos (STS) pero se tratan por separado debido a su peculiar histogénesis, comportamiento clínico y terapia específica. Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) – Red Europea de Referencia para Cánceres Sólidos Raros en Adultos (EURACAN) – Red Europea de Referencia para Síndromes Genéticos de Riesgo Tumoral (GENTURIS) cubrirá los GIST, mientras que otros STS están cubiertos en la GPC de ESMO-EURACAN – Red Europea de Referencia para Oncología Pediátrica (PaedCan) – GENTURIS.

INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA


Los GIST son los sarcomas más comunes del tracto gastrointestinal (GI). Son tumores raros con variaciones significativas en la incidencia notificada (de 0,4 a 2 casos por 100.000 al año) que probablemente se deban a una serie de factores; en primer lugar, hay cuestiones metodológicas, ya que los criterios de diagnóstico mejoran con el tiempo, lo que provoca variaciones en el diagnóstico y el registro. En segundo lugar, la mayoría de los registros de cáncer establecidos registran los casos de GIST manifiestamente “malignos”. Los datos más recientes sugieren una incidencia de unos ocho casos por millón al año. Es importante destacar que la última clasificación de la OMS de 2020 de los STB y los sarcomas óseos codifica todos los GIST, independientemente del tamaño, el lugar de origen y el índice mitótico, como malignos. Por lo tanto, los datos epidemiológicos de los GIST pueden resultar más fiables en un futuro próximo.

Hay una incidencia ligeramente mayor de GIST en los hombres. La edad media se sitúa en torno a los 60-65 años, con un amplio rango. La aparición en niños es muy rara. Los GIST pediátricos representan un subconjunto clínica y molecularmente distinto, marcado por el predominio femenino, la ausencia de mutaciones KIT/PDGFRA, las mutaciones frecuentes o el silenciamiento de los cuatro genes que codifican las subunidades del complejo enzimático succinato deshidrogenasa (SDH), la localización gástrica multicéntrica y las posibles metástasis en los ganglios linfáticos.

En una minoría de casos, los siguientes síndromes están relacionados con los GIST:

El síndrome de la tríada de Carney, marcado por la hipermetilación del gen SDHC del complejo enzimático SDH y caracterizado clínicamente por GIST gástricos multifocales, paraganglioma y condromas pulmonares (que pueden aparecer a diferentes edades) con inicio en la adolescencia y predominio femenino.

El síndrome de Carney-Stratakis, marcado por una mutación en la línea germinal de uno de los genes de las subunidades (A, B, C, D) del complejo enzimático SDH y caracterizado clínicamente por una díada de GIST gástrico multifocal y paraganglioma, que se presenta desde el final de la adolescencia hasta los 30 años, sin predominio de género y con potencial metastásico en los ganglios linfáticos.

La neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), marcada por una mutación en la línea germinal del gen NF1, que posiblemente da lugar a GIST a menudo multicéntricos, localizados predominantemente en el intestino delgado.

Las familias con mutaciones autosómicas dominantes en la línea germinal de KIT o PDGFRA son extremadamente raras y presentan múltiples GIST a una edad temprana, posiblemente junto con otras características asociadas. En los casos con mutaciones en KIT pueden observarse máculas cutáneas pigmentadas, urticaria pigmentosa e hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal en la pared intestinal, mientras que los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA pueden presentar pólipos fibroides inflamatorios además de múltiples GIST gástricos y deformidades en las manos.

DIAGNÓSTICO Y PATOLOGÍA/BIOLOGÍA MOLECULAR

Cuando se detectan pequeños nódulos submucosos gástricos o duodenales de tamaño <2 cm, la biopsia endoscópica puede ser difícil y la escisión laparoscópica/abierta puede ser la única manera de hacer un diagnóstico histológico. Muchos de estos pequeños nódulos, si se diagnostican como GIST, serán de bajo o muy bajo riesgo, y su significación clínica sigue sin estar clara. El enfoque estándar para los pacientes con nódulos submucosos esofágicos o duodenales de menos de 2 cm es la evaluación por ecografía endoscópica (EUS). Si la biopsia es factible y se hace un diagnóstico de GIST, se debe realizar la resección, a menos que se espere una morbilidad importante (es decir, la unión esófago-gástrica, la segunda porción del duodeno en el aspecto medial). La resección endoscópica, cuando una escisión completa sin rotura del tumor es técnicamente posible, podría ser una alternativa aceptable a las resecciones laparoscópicas/abiertas convencionales de espesor completo para minimizar la morbilidad. Sin embargo, los pacientes pueden elegir someterse a una vigilancia activa, dependiendo del lugar de origen del tumor, la edad, la esperanza de vida y las comorbilidades. La escisión quirúrgica podría reservarse para los pacientes cuyo tumor aumenta de tamaño o se vuelve sintomático . Si no es posible realizar una biopsia o el material obtenido es inadecuado para el diagnóstico, se suele recomendar la vigilancia activa. Como opción, los pacientes pueden elegir someterse a una resección quirúrgica/endoscópica también en función de la edad, la esperanza de vida y las comorbilidades. Cuando se elige la vigilancia activa, se carece de una política de seguimiento óptima basada en la evidencia. Un enfoque lógico puede ser realizar una primera evaluación a corto plazo (por ejemplo, a los 3 meses) y luego, en caso de que no haya evidencia de crecimiento, se puede aumentar el intervalo de seguimiento.

Por el contrario, el enfoque estándar para los nódulos rectales está representado por la biopsia o la escisión después de la evaluación de la ecografía endorrectal y la resonancia magnética (RM) pélvica, independientemente del tamaño del tumor y la tasa mitótica. De hecho, el riesgo de progresión a un GIST clínicamente significativo en esta localización es mayor que en la mayoría de los GIST gástricos, su pronóstico es significativamente peor y las implicaciones locales de la cirugía son más críticas.

El enfoque estándar para los tumores de tamaño ≥2 cm es la biopsia/excisión porque se asocian con un mayor riesgo de progresión si se confirman como GIST. Si hay un nódulo abdominal o una masa móvil en la cavidad abdominal no susceptible de evaluación endoscópica, la escisión laparoscópica/abierta es el enfoque estándar. Si se trata de una masa grande y es probable que la cirugía sea una resección multivisceral, el enfoque estándar es la realización de múltiples biopsias con aguja gruesa. Deben obtenerse a través de la guía de la ecografía, o a través de un enfoque percutáneo guiado por ecografía/tomografía computarizada (TC). Esto puede permitir al cirujano planificar la mejor estrategia en función del diagnóstico histológico, permitir la consideración de un tratamiento neoadyuvante y evitar la cirugía en enfermedades para las que no se recomienda (por ejemplo, linfomas, fibromatosis mesentérica y tumores de células germinales). El riesgo de contaminación peritoneal o de hemorragia es insignificante si el procedimiento se realiza correctamente. Además, las lesiones de riesgo (por ejemplo, masas quísticas y/o masas móviles en el abdomen) deben ser evaluadas y biopsiadas sólo en centros especializados. La escisión laparoscópica/abierta inmediata es una opción individualizada, especialmente si la cirugía se asocia a una morbilidad limitada. Si un paciente presenta una enfermedad metastásica evidente, una biopsia del foco metastásico (si es más fácil de realizar en comparación con el tumor primario) es suficiente para establecer el diagnóstico y decidir el tratamiento. La muestra tumoral debe fijarse en una solución de formalina tamponada al 4% (no debe utilizarse el fixante de Bouin, ya que impide el análisis molecular).

Desde el punto de vista patológico, el diagnóstico de GIST se basa en la morfología y la inmunohistoquímica, siendo esta última típicamente positiva para CD117 (KIT) y/o DOG1 (Tabla 1).Una proporción de GIST (en el rango del 5%) son CD117-negativos. El recuento mitótico tiene un valor pronóstico y debe expresarse como el número de mitosis en un área total de 5 mm2 [que debe sustituir, y es equivalente, al área de 50 campos de alta potencia (HPF), para evitar la variabilidad]. En términos de pronóstico, el recuento mitótico es una variable continua y, por tanto, debe expresarse como tal. Esto también debe tenerse en cuenta cuando se utilizan clasificaciones de riesgo que emplean umbrales, que son muy artificiales. El análisis de Ki-67 no sustituye al recuento mitótico y no forma parte de los sistemas de pronóstico establecidos en esta enfermedad. El análisis mutacional de las mutaciones conocidas que implican a KIT y PDGFRA puede confirmar el diagnóstico de GIST, en caso de duda (especialmente en los GIST raros CD117/DOG1 inmunohistoquímicamente negativos). El análisis mutacional tiene un valor predictivo para la sensibilidad a la terapia molecular dirigida, así como una relevancia pronóstica. Su inclusión en la evaluación diagnóstica de todos los GIST debería considerarse una práctica estándar (con la posible exclusión de los GIST no rectales de <2 cm, que es muy poco probable que sean candidatos a tratamiento médico). La centralización del análisis mutacional en un laboratorio inscrito en un programa de garantía de calidad externo y con experiencia en la enfermedad puede ser útil. El diagnóstico patológico centralizado es más recomendable para los GIST sin alteraciones moleculares típicas. En casos raros, puede encontrarse una mutación de BRAF o un reordenamiento del gen NTRK, que puede tener implicaciones terapéuticas. En los GIST sin mutaciones detectables en KIT/PDGFRA, se realiza una inmunohistoquímica para la subunidad B del complejo succinato deshidrogenasa (SDHB) para identificar los GIST deficientes en SDH. En los GIST cuádruples negativos (para KIT/PDGFRs/BRAF/SDH), debe excluirse un síndrome NF1 subyacente no reconocido. Aunque el material fijado en parafina (FFPE) permite el diagnóstico molecular rutinario, se recomienda la recogida de tejido fresco congelado, para permitir evaluaciones moleculares posteriores, especialmente en el contexto de la investigación. Debe solicitarse el consentimiento informado para el almacenamiento de los tumores (de acuerdo con las directrices locales e internacionales), lo que permitirá realizar análisis e investigaciones posteriores.

Tabla 1.- Sinopsis de la medicina personalizada

BiomarcadorMétodoUsarLoEGoR
Índice mitóticoPatologíaClasificación de la enfermedad

Relevancia del pronóstico

Se utiliza para las decisiones de tratamiento médico
IVA
Mutaciones KITSecuenciación de Sanger o NGSClasificación de la enfermedad

Relevancia del pronóstico Relevancia

predictiva

Usado para decisiones de tratamiento médico

Actualmente procesable / objetivo
IA
Mutaciones de PDGFRASecuenciación de Sanger o NGSClasificación de la enfermedad

Relevancia del pronóstico Relevancia

predictiva

Usado para decisiones de tratamiento médico

Actualmente procesable / objetivo
I / IIIA
Mutaciones NTRKSecuenciación de Sanger o NGSClasificación de la enfermedad

Relevancia predictiva

Se utiliza para decisiones de tratamiento médico

Actualmente procesable / objetivo
IIIA
Mutaciones BRAFSecuenciación de Sanger o NGSClasificación de la enfermedad

Relevancia predictiva

Se utiliza para decisiones de tratamiento médico

Actualmente procesable / objetivo
VB
Mutaciones / epimutaciones de SDHIHCClasificación de la enfermedad

Relevancia del pronóstico Relevancia

predictiva

Se utiliza para las decisiones de tratamiento médico
IA

GoR, grado de recomendación; IHC, inmunohistoquímica; LoE, nivel de evidencia; NGS, secuenciación de próxima generación; PDGFRA, receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas; SDH, succinato deshidrogenasa.

Es necesario planificar el tratamiento de forma multidisciplinar, con la participación de patólogos, radiólogos, cirujanos, oncólogos médicos, así como gastroenterólogos, especialistas en medicina nuclear, etc., según proceda. El tratamiento debe llevarse a cabo en centros de referencia para sarcomas y GISTs y/o dentro de redes de referencia que compartan conocimientos multidisciplinares y traten a un elevado número de pacientes anualmente. Estos centros participan en ensayos clínicos en curso, en los que la inclusión de pacientes con GIST es una práctica habitual.

Recomendaciones

La evaluación EUS es el enfoque estándar para los pacientes con nódulos esofágico-gástricos o duodenales <2 cm .

Si se hace un diagnóstico de GIST en la biopsia, se realiza la resección a menos que se espere una morbilidad importante. Si la biopsia no es factible, la vigilancia activa es una alternativa válida.

La biopsia/resección es el enfoque estándar para los tumores de tamaño ≥2 cm.

La inclusión del análisis mutacional en el trabajo diagnóstico de todos los GIST debe considerarse una práctica estándar (con la posible exclusión de los GIST no rectales de <2 cm).

EVALUACIÓN DE LOS RIESGOS Y DE LAS ETAPAS

La tasa mitótica, el tamaño del tumor y la localización del mismo son factores pronósticos importantes (los GIST gástricos tienen un mejor pronóstico que los GIST de intestino delgado o rectales). La rotura del tumor es un factor pronóstico adverso adicional y debe registrarse, independientemente de si se produjo antes o durante la cirugía. El estado mutacional no se ha incorporado a ninguna clasificación de riesgo en la actualidad, aunque algunos genotipos tienen una historia natural distinta y, sobre todo, los GIST sin las mutaciones más típicas tienen presentaciones clínicas y curso peculiares. Entre los GIST mutados, los que presentan una mutación de PDGFRA correspondiente a D842V se asocian generalmente a un buen pronóstico. Por el contrario, las deleciones del exón 11 de KIT que implican los codones 557-558 se han asociado repetidamente con un alto riesgo de recaída.17

La clasificación por estadios del Comité Conjunto Americano del Cáncer (AJCC) y la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC) se utiliza raramente, dada la historia natural de los GIST. Por el contrario, se han propuesto varias clasificaciones de riesgo para evaluar el riesgo de recaída de una enfermedad localizada. El Armed Forces Institute of Pathology propuso una clasificación de riesgo ampliamente utilizada, que incorpora el recuento mitótico primario, el tamaño del tumor y la localización del mismo, es decir, los tres principales factores pronósticos en los GIST localizados. En otra serie se ha desarrollado un nomograma que utiliza los tres criterios. Al utilizar estas herramientas, es importante tener en cuenta que el índice mitótico y el tamaño del tumor son variables continuas, por lo que los umbrales deben interpretarse con prudencia. Se han generado mapas de contorno pronóstico a partir de una serie de pacientes con GIST no tratados con terapia adyuvante, que incorporan el índice mitótico y el tamaño del tumor como variables continuas. Además, se tiene en cuenta la rotura del tumor. Se han validado frente a una serie de referencia. Hay que tener en cuenta que las clasificaciones de riesgo disponibles se refieren esencialmente a los GIST con mutación KIT.

Los procedimientos de estadificación se seleccionan teniendo en cuenta que la mayoría de las recidivas afectan al peritoneo y al hígado. El TAC abdominal y pélvica de triple fase con contraste es el método de investigación de elección para la estadificación y el seguimiento. La RMN puede ser un procedimiento alternativo, especialmente para los GIST rectales, donde la RMN proporciona una mejor información de estadificación preoperatoria. El TAC de tórax y las pruebas de laboratorio rutinarias complementan el trabajo de estadificación de los nuevos pacientes. La evaluación de la captación de fluorodeoxiglucosa (FDG) mediante una tomografía por emisión de positrones (PET), o FDG-PET-CT/RM, puede ser útil principalmente cuando la detección temprana de la respuesta tumoral a la terapia molecular es de especial interés o cuando se considera la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica.

Gestión de la enfermedad local/locorregional

El tratamiento estándar de los GIST localizados es una escisión quirúrgica completa de la lesión, sin disección de los ganglios linfáticos clínicamente negativos (Figura 1). Si se planifica una escisión laparoscópica (incluso robótica), deben seguirse todos los principios de la cirugía oncológica. Se desaconseja claramente un abordaje laparoscópico/robótico en pacientes con tumores de gran tamaño, debido al riesgo de rotura tumoral, que se asocia a un riesgo muy elevado de recaída. En el caso de presentaciones seleccionadas (tumores pequeños en el tracto gastrointestinal superior o inferior), puede considerarse la posibilidad de realizar escisiones endoscópicas en centros de referencia de sarcomas con experiencia en cirugía endoscópica. En cualquier caso, el objetivo es la escisión R0 (es decir, una escisión cuyos márgenes estén libres de células tumorales al menos en el lugar de origen en el tracto gastrointestinal). En los GIST de bajo riesgo situados en localizaciones desfavorables, se puede tomar la decisión con el paciente de aceptar unos posibles márgenes R1 (microscópicamente positivos) , dada la falta de demostración formal de que la cirugía R1 se asocie a una peor supervivencia global (SG). Si ya se ha realizado una escisión R1, no se recomienda una reexcisión de forma rutinaria. Cabe destacar que el estado del margen microscópico no debe utilizarse para dictar las decisiones de tratamiento médico adyuvante.

Figura 1 Algoritmo de tratamiento para GIST localizados con mutaciones sensibles a imatinib. 

Morado: categorías generales o estratificación; rojo: cirugía; blanco: otros aspectos de la gestión; 

azul: terapia anticancerosa sistémica. GIST, tumores del estroma gastrointestinal; 

MCBS, ESMO-Magnitud de escala de beneficio clínico. a 36 meses en general, considerando imatinib adyuvante y neoadyuvante cuando se administra imatinib preoperatorio.

El tratamiento adyuvante con imatinib durante 3 años se asoció a una ventaja de supervivencia libre de recaídas (SSR) y de SG en comparación con 1 año de terapia en pacientes de alto riesgo en un ensayo aleatorio. Anteriormente, un ensayo controlado con placebo demostró que el imatinib administrado durante una duración planificada de 1 año podía prolongar la SSR en GIST localizados con un diámetro ≥3 cm con una resección macroscópica completa. Otro estudio que comparó el imatinib adyuvante durante 2 años con la cirugía sola también demostró una mejora de la SSR en los GIST de riesgo intermedio y alto. Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con imatinib durante 3 años es el tratamiento estándar para los pacientes con un riesgo significativo de recaída ; puntuación de la Escala de Magnitud de Beneficios Clínicos de la ESMO (ESMO-MCBS) . Es necesario un proceso de toma de decisiones compartido e individualizado cuando el riesgo es intermedio (es decir, en el rango del 30%-50%) y la evaluación del riesgo podría refinarse también mediante el genotipado de la mutación específica de KIT. Hay que tener en cuenta que los datos de eficacia disponibles se refieren a pacientes de alto riesgo. Se están realizando estudios clínicos aleatorios para probar duraciones de la terapia adyuvante superiores a 3 años.

El beneficio asociado al imatinib adyuvante puede variar según el tipo de mutación de KIT/PDGFRA, siendo mayor en los pacientes con mutaciones de deleción del exón 11 de KIT. El análisis mutacional predice la sensibilidad a la terapia molecular dirigida, así como el pronóstico. Hay consenso en que los GIST con mutación D842V en PDGFRA no deben ser tratados con ninguna terapia adyuvante, dada la falta de sensibilidad al imatinib de este genotipo tanto in vitro como in vivo, y la actual falta de evidencia de eficacia en el entorno adyuvante de los agentes ahora disponibles activos contra los GIST con mutación en PDGFRA. Dados los datos que apoyan el uso de una dosis más alta de imatinib (800 mg diarios) en el caso de una mutación del exón 9 de KIT en el GIST avanzado, algunos clínicos expertos prefieren utilizar esta dosis incluso en el entorno adyuvante para este genotipo ; puntuación de la Escala de la ESMO para la Responsabilidad Clínica de Objetivos Moleculares (ESCAT): I-A].Las restricciones regulatorias pueden limitar esta práctica de una dosis adyuvante de 800 mg diarios, que actualmente no está apoyada por ninguna evidencia prospectiva. En la tabla 2 se ofrece un resumen de las alteraciones genómicas y las coincidencias de fármacos procesables en los GIST.

Tabla 2.- Alteraciones genómicas y coincidencias de fármacos procesables

Alteración genómicaCombinación de drogasPuntuación ESCATa, b
Mutaciones KITImatinib adyuvanteI A
Mutaciones de PDGFRA D842VAvapritinib preoperatorioIB
Arreglos electrónicos de NTRKInhibidores de NTRK (p. Ej., Larotrectinib, entrectinib)IC
Mutaciones BRAFInhibidores de BRAF (incluidas combinaciones de inhibidores de BRAF-MEK)CIII-A

BRAF, homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino v-raf; ESCAT,

Escala ESMO para la accionabilidad clínica de los objetivos moleculares; 

MCBS, ESMO-Magnitud de escala de beneficio clínico;

NTRK, quinasa receptora de tirosina neurotrófica; 

PDGFRA, receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

a Las puntuaciones ESCAT se aplican únicamente a las alteraciones genómicas. Estos puntajes han sido definidos por los autores de la guía y validados por el Grupo de Trabajo de Investigación Traslacional y Medicina de Precisión de la ESMO.

b IA, la compatibilidad entre la alteración y el fármaco se asocia con un mejor resultado con evidencia de ensayos clínicos aleatorizados que muestran que la compatibilidad entre la alteración y el fármaco en un tipo de tumor específico da como resultado una mejora clínicamente significativa de un criterio de valoración de supervivencia; IB, la compatibilidad entre la alteración y el fármaco se asocia con un mejor resultado con pruebas de ensayos clínicos prospectivos no aleatorizados que muestran que la coincidencia entre la alteración y el fármaco en un tipo de tumor específico da como resultado un beneficio clínicamente significativo según lo definido por ESMO MCBS 1.1; IC, la combinación de alteración-fármaco se asocia con un mejor resultado con evidencia de ensayos clínicos en todos los tipos de tumores o ensayos clínicos de canasta que muestran un beneficio clínico asociado con la combinación de alteración-fármaco, con un beneficio similar observado en todos los tipos de tumores; III-A,

c Esta es una indicación no indicada en la etiqueta justificada por plausibilidad biológica.

Existe un consenso para evitar el imatinib o cualquier tratamiento adyuvante en los GIST relacionados con la NF1 y con expresión de SDH negativa , así como en los casos con mutación de BRAF o reordenación de NTRK. Esto refleja su falta de sensibilidad a imatinib, sunitinib y regorafenib en el entorno avanzado. La cooperación europea e internacional sería vital para determinar las mejores prácticas en el extremadamente raro GIST pediátrico.

La rotura del tumor es un importante factor pronóstico adverso. Se define como el derrame o la fractura del tumor en la cavidad abdominal, la resección fragmentaria, la biopsia incisional laparoscópica/abierta, la perforación GI a la cavidad abdominal, la ascitis teñida de sangre o la infiltración transperitoneal microscópica en una estructura adyacente. Por el contrario, los defectos menores de la integridad del tumor (como los causados por la biopsia con aguja gruesa), la penetración peritoneal del tumor, la laceración superficial iatrogénica de la cápsula tumoral o los márgenes microscópicamente positivos (R1) no se consideran ruptura tumoral, ya que el resultado de estos pacientes ha demostrado ser similar al de cuando la lesión extirpada está intacta.

En caso de rotura del tumor, se puede suponer que existe enfermedad micrometastásica. Esto sitúa al paciente en un riesgo muy alto de recaída. Por lo tanto, estos pacientes deben ser considerados para el tratamiento con imatinib , aunque la duración óptima del imatinib postoperatorio en esta población de pacientes no está definida, dada la incertidumbre de si estos casos deben ser considerados como ya metastásicos.

Si la cirugía R0 no es factible, o podría lograrse a través de una cirugía menos mutilante y que preserve la función en el caso de la reducción volumétrica (esto incluye la gastrectomía total y todos los demás procedimientos mayores), el tratamiento previo con imatinib es estándar, siempre que el perfil de mutación del tumor sea sensible (Figura 1). Este también puede ser el caso si el cirujano considera que la resección quirúrgica es más segura tras la citorreducción (por ejemplo, el riesgo de hemorragia y de rotura del tumor disminuye). Una de las deficiencias puede ser la falta de una evaluación fiable del recuento mitótico para una estratificación precisa del riesgo en la biopsia, lo que dificulta las decisiones relativas al tratamiento postoperatorio. Cabe destacar que la presencia de hemorragias o fístulas no impide necesariamente el tratamiento neoadyuvante. Se recomienda realizar una biopsia que incluya un análisis mutacional para confirmar el diagnóstico histológico y excluir genotipos menos sensibles o resistentes al imatinib y la posible elección de una dosis de imatinib de 800 mg para mutaciones del exón 9 de KIT. En caso de mutaciones del PDGFRA-D842V, puede considerarse el uso de avapritinib preoperatorio ; puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3; puntuación ESCAT: I-B]. Los cirujanos deben participar activamente para supervisar de forma óptima al paciente durante el tratamiento citorreductor y para elegir cuándo llevar a cabo la cirugía, en función del momento en que se alcance el objetivo del tratamiento. En general, la cirugía se lleva a cabo después de 6-12 meses de tratamiento, ya que después del punto de 12 meses son raras las reducciones adicionales, mientras que la resistencia secundaria puede desarrollarse posteriormente. La evaluación temprana de la respuesta del tumor es necesaria para evitar retrasar la cirugía en caso de que la enfermedad no responda. Las imágenes funcionales permiten evaluar la respuesta del tumor muy rápidamente, en pocas semanas, sobre todo en ausencia de análisis mutacional. Existen pocos datos para orientar al médico sobre cuándo suspender el imatinib antes de la cirugía; sin embargo, puede suspenderse con seguridad unos días o incluso un día antes de la cirugía, para reanudarlo rápidamente cuando el paciente se recupere de la misma, con el fin de alcanzar un total de 3 años de tratamiento.

Recomendaciones:

El tratamiento estándar de los GIST localizados es la escisión quirúrgica completa de la lesión, sin disección de los ganglios linfáticos clínicamente negativos [III, A]. El objetivo es la escisión R0 (es decir, una escisión cuyos márgenes estén libres de células tumorales al menos en el lugar de origen en el tracto gastrointestinal).

Si se planifica la escisión laparoscópica, la técnica debe seguir los principios de la cirugía oncológica .

En los GIST de bajo riesgo situados en localizaciones desfavorables, se puede decidir con el paciente aceptar márgenes posiblemente R1 (microscópicamente positivos) .

La terapia adyuvante con imatinib 400 mg/día durante 3 años es el tratamiento estándar para los pacientes con un riesgo significativo de recaída [I, A; puntuación ESMO-MCBS v1.1: A].

En el caso de la mutación del exón 9 de KIT, puede considerarse el imatinib adyuvante a una dosis mayor de 800 mg diarios durante 3 años [II, B; puntuación ESCAT: I-A].

Los GIST con mutación en el exón 18 D842V de PDGFRA no deben tratarse con terapia adyuvante .

El tratamiento adyuvante debe evitarse en los GIST relacionados con la NF1 y con expresión SDH negativa.

Los pacientes con un riesgo muy alto de recaída debido a la rotura del tumor en el momento de la cirugía deben ser considerados para la terapia adyuvante con imatinib .

Si la cirugía R0 no es factible o implica secuelas importantes y el tumor alberga una mutación sensible, el tratamiento preoperatorio con imatinib es estándar [III, A]. En caso de mutación PDGFRA-D842V, puede considerarse el uso de avapritinib neoadyuvante [III, A: puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3; puntuación ESCAT: I-B].

MANEJO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA/METASTÁSICA

El imatinib es el tratamiento estándar para los pacientes localmente avanzados, inoperables y metastásicos (Figura 2), incluidos los pacientes tratados previamente con imatinib adyuvante que no recayeron mientras lo recibían. El imatinib es también el tratamiento estándar para los pacientes metastásicos a los que se les han extirpado todas las lesiones quirúrgicamente, aunque la cirugía no se recomienda como enfoque primario en el entorno metastásico. La dosis estándar de imatinib es de 400 mg diarios . Sin embargo, algunos datos sugieren que los pacientes con tumores que albergan una mutación en el exón 9 de KIT presentan una tasa de respuesta significativamente mayor y una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) con una dosis más alta, es decir, 800 mg diarios, que, por tanto, se mantiene como tratamiento estándar en este subgrupo ; puntuación ESCAT: I-A]. Los pacientes con una mutación en el exón 18 D842V de PDGFRA son, en general, insensibles a imatinib . Ahora han mostrado sensibilidad a avapritinib, que se dirige a esta mutación [ puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3; puntuación ESCAT: I-B].48 Avapritinib es capaz de proporcionar una tasa de respuesta superior al 90%, con una duración de la respuesta superior al 70% al año. Las mutaciones del PDGFRA distintas del exón 18 D842V son sensibles al imatinib y, por tanto, se tratan mejor con este agente. Los acontecimientos adversos importantes de avapritinib son la toxicidad neurocognitiva, las hemorragias cerebrales y las convulsiones, que deben reconocerse pronto para minimizar el riesgo de que puedan perjudicar la continuación del tratamiento.

Figura 2 Algoritmo de tratamiento para GIST avanzados / metastásicos. 

Morado: categorías generales o estratificación; 

rojo: cirugía; turquesa: combinación de tratamientos u otros tratamientos sistémicos;

 blanco: otros aspectos de la gestión; azul: terapia anticancerosa sistémica. 

BRAF, homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino v-raf;

 ESCAT, Escala ESMO para la responsabilidad clínica de los objetivos moleculares; 

GIST, tumor del estroma gastrointestinal;

 MCBS, ESMO-Magnitud de escala de beneficio clínico;

 NTRK, quinasa receptora de tirosina neurotrófica; 

SDH succinato deshidrogenasa.

 a Hasta progresión. 

b Consulte el texto

En lo que respecta a los GIST deficientes en SDH, puede haber algún beneficio de los TKI disponibles, con informes de actividad de sunitinib y regorafenib. Se están estudiando otros agentes, incluida la temozolomida, con resultados preliminares interesantes.

Se sabe que los pacientes con GIST con reordenamiento de NTRK han sido sensibles al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (NTRK) como larotrectinib y entrectinib ; puntuación ESMO-MCBS v1.1.: 3; puntuación ESCAT: I-C].

Los GIST con mutaciones en BRAF pueden beneficiarse de los inhibidores de BRAF (incluidas las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK). Se trata de una indicación no contemplada en la etiqueta y justificada por la plausibilidad biológica [V, B; puntuación ESCAT: III-A].

En el contexto metastásico, el tratamiento con imatinib debe continuarse indefinidamente, hasta la progresión clínicamente relevante de la enfermedad o la intolerancia, ya que la interrupción del tratamiento suele ir seguida de una progresión tumoral relativamente rápida, incluso cuando las lesiones se han extirpado quirúrgicamente con anterioridad . El paciente debe ser informado de la importancia de cumplir el tratamiento con imatinib, así como de las interacciones con los medicamentos y alimentos concomitantes, y de las mejores formas de manejar los efectos secundarios. La intensidad de la dosis debe mantenerse mediante una gestión adecuada de los efectos secundarios, y debe aplicarse una política correcta de reducciones e interrupciones de la dosis en caso de toxicidad excesiva y persistente. Además de su uso potencial para adaptar la dosis de imatinib, la evaluación de los niveles plasmáticos puede ser útil en el caso de (i) pacientes que reciban medicaciones concomitantes que los pongan en riesgo de interacciones importantes o pacientes con resecciones quirúrgicas previas que puedan conducir a una disminución de los niveles plasmáticos; (ii) toxicidades inesperadas; y (iii) respuesta inadecuada inesperada en genotipos sensibles. Actualmente, la evaluación de los niveles plasmáticos de imatinib no forma parte de la atención rutinaria de los pacientes con GIST.

En las primeras fases del tratamiento debe llevarse a cabo una estrecha vigilancia de la respuesta del tumor. El seguimiento debe ser continuado durante todo el tratamiento, ya que el riesgo de progresión secundaria persiste en el tiempo. Se ha demostrado que la escisión completa de la enfermedad metastásica residual se asocia a un buen pronóstico, siempre que el paciente responda a imatinib, pero nunca se ha demostrado de forma prospectiva si esto se debe a la cirugía o a la selección de los pacientes. Los ensayos aleatorios no resultaron viables (se interrumpieron pronto debido a la lentitud de la inscripción), excepto un ensayo positivo de baja potencia en el que todos los pacientes tenían enfermedad peritoneal. Por tanto, la decisión quirúrgica debe ser individualizada y compartida con el paciente. La escisión quirúrgica de la enfermedad que progresa no ha sido beneficiosa en las series retrospectivas publicadas, pero la cirugía de la progresión focal, como el “nódulo dentro de una masa”, hasta uno o unos pocos nódulos/masas cuando el resto de la enfermedad sigue respondiendo, se ha asociado a una SLP en el mismo rango que para cualquier tratamiento de segunda línea. Por lo tanto, esto puede ser una opción para el paciente individual con progresión limitada, mientras se continúa con imatinib a la misma dosis . Pueden seleccionarse procedimientos no quirúrgicos (por ejemplo, tratamiento local, como ablaciones o radioterapia). En caso de progresión del tumor con 400 mg, una opción puede ser aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios (si se trata con la dosis más baja) , con la excepción de las mutaciones insensibles. El aumento de la dosis es particularmente útil en el caso de un GIST con mutación del exón 9 de KIT (si no se seleccionó una dosis más alta desde el principio) y posiblemente en el caso de fluctuaciones en la farmacocinética del fármaco a lo largo del tiempo. Debe descartarse una falsa progresión en las imágenes debido a los patrones de respuesta (véase Evaluación de la respuesta). También debe descartarse el incumplimiento del paciente como posible causa de progresión tumoral, así como las interacciones farmacológicas con medicamentos concomitantes.

En caso de progresión confirmada o de intolerancia poco frecuente al imatinib (tras los intentos de controlar los efectos secundarios mediante el asesoramiento de expertos, aprovechando las reducciones de dosis y, posiblemente, la evaluación de los niveles plasmáticos), el tratamiento estándar de segunda línea es el sunitinib ; puntuación de la ESMO-MCBS v1.1: 3]. El fármaco demostró ser eficaz en términos de SLP cuando se administró a la dosis de 50 mg diarios siguiendo un régimen de “4 semanas de encendido/2 semanas de apagado”. Los datos han demostrado que una pauta oral de administración continua con una dosis diaria más baja (37,5 mg) es eficaz y bien tolerada, aunque no se ha llevado a cabo ninguna comparación formal en el marco de un ensayo clínico aleatorio . Por tanto, esta pauta puede considerarse una opción .

Tras confirmarse la progresión con sunitinib, un ensayo prospectivo aleatorizado y controlado con placebo demostró que el regorafenib, en dosis de 160 mg diarios durante tres de cada cuatro semanas, puede prolongar la SLP. Por lo tanto, esta terapia es el tratamiento estándar de tercera línea para los pacientes que progresan con imatinib y sunitinib o no se benefician de ellos; puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3].

En un ensayo prospectivo y aleatorio se demostró que los pacientes con enfermedad metastásica que progresaban con el tratamiento estándar (imatinib, sunitinib y regorafenib) se beneficiaban de ripretinib; puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3].

Los pacientes con GIST metastásico deben ser considerados para participar en ensayos clínicos de nuevas terapias o combinaciones. Hay pruebas controladas de que los pacientes que ya han progresado con imatinib pueden beneficiarse cuando se les vuelve a administrar el mismo fármaco. Asimismo, hay pruebas de que continuar un tratamiento con un TKI, incluso en el caso de una enfermedad progresiva, puede ralentizar la progresión en lugar de interrumpirlo (si no hay otra opción disponible en ese momento), al menos en una proporción de pacientes con una progresión lenta. Por lo tanto, una reexposición con imatinib (al que el paciente ya ha sido expuesto) o la continuación de la terapia en curso más allá de la progresión son opciones . Por otro lado, debe desaconsejarse el uso de combinaciones de TKIs fuera de los estudios clínicos, debido al potencial de toxicidad considerable.

Se han probado varios TKIs en ensayos de fase II no controlados en pacientes resistentes a imatinib, observándose actividad en algunos de ellos.

La radioterapia puede considerarse un recurso paliativo para determinados pacientes.

Evaluación d la respuesta

La evaluación de la respuesta es compleja, y la progresión temprana debe ser confirmada por un equipo experimentado. La actividad antitumoral se traduce en una reducción del tumor en la mayoría de los pacientes, pero algunos pueden mostrar cambios sólo en la densidad del tumor en el TAC, o estos cambios pueden preceder a una reducción retardada del tumor. Estos cambios en el aspecto radiológico del tumor deben considerarse como indicadores de una respuesta tumoral. Incluso un aumento inicial del tamaño del tumor puede ser indicativo de una respuesta tumoral si la densidad tumoral en el TAC disminuye.La “aparición” de nuevas lesiones también podría deberse a la facilidad para detectar tumores menos densos. Por lo tanto, tanto el tamaño del tumor como la densidad tumoral en el TAC, o los cambios consistentes en la RM o la ecografía con contraste, deben considerarse como criterios de respuesta tumoral. La gammagrafía con FDG-PET ha demostrado ser muy sensible en la evaluación temprana de la respuesta tumoral y puede ser útil en los casos en los que hay dudas, o cuando la predicción temprana de la respuesta es particularmente útil (por ejemplo, en los tratamientos preoperatorios de citorreducción). Sin embargo, una pequeña proporción de GIST no tienen captación de FDG. La ausencia de progresión tumoral después de 6 meses de tratamiento también se considera como respuesta tumoral. Por otro lado, la progresión tumoral puede no ir acompañada de cambios en el tamaño del tumor. De hecho, un cierto aumento de la densidad tumoral dentro de las lesiones tumorales puede ser indicativo de progresión tumoral. Un patrón de progresión típico es el “nódulo dentro de la masa”, por el que una parte de una lesión que responde se vuelve hiperdensa.

Recomendaciones

El imatinib es el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes localmente avanzados, inoperables y metastásicos, excepto para los GIST sin mutaciones en KIT/PDGFRA o con una mutación en el exón 18 D842V de PDGFRA [I, A]. La dosis estándar de imatinib es de 400 mg diarios .

El imatinib es también el tratamiento estándar para los pacientes metastásicos a los que se les han extirpado todas las lesiones quirúrgicamente y el tumor alberga un genotipo sensible, aunque la cirugía no se recomienda como enfoque primario en el entorno metastásico .

El tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con mutación en el exón 9 de KIT es imatinib 800 mg diarios ; puntuación ESCAT: I-A].

El tratamiento estándar de primera línea para pacientes con mutaciones en el exón 18 D842V de PDGFRA es avapritinib 300 mg diarios ; puntuación ESMO-MCBS v1.1.: 3; puntuación ESCAT: I-B].

En el entorno metastásico, el tratamiento debe continuarse indefinidamente, a menos que haya intolerancia o que el paciente solicite su interrupción. La cirugía de la enfermedad metastásica residual debe ser individualizada .

La escisión quirúrgica de la enfermedad que progresa debe considerarse para un paciente individual con progresión limitada, mientras se continúa con imatinib.

En caso de progresión del tumor con 400 mg de imatinib, la dosis puede aumentarse a 800 mg diarios (con la excepción de las mutaciones insensibles).

En caso de progresión confirmada o intolerancia poco frecuente a imatinib, el tratamiento estándar de segunda línea es sunitinib 50 mg diarios 4 semanas sí/ 2 semanas no o, como esquema alternativo, 37,5 mg una vez al día [I, A; puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3].

Regorafenib, a la dosis de 160 mg diarios durante tres de cada cuatro semanas, es el tratamiento estándar de tercera línea para los pacientes que progresan o no responden a imatinib y sunitinib ESMO-MCBS v1.1 score: 3].

Ripretinib a la dosis de 150 mg diarios es el tratamiento estándar de cuarta línea en pacientes que progresan o son intolerantes a imatinib, sunitinib, regorafenib [I, A; puntuación ESMO-MCBS v1.1 puntuación: 3].

Los GIST deficientes en SDH son insensibles a imatinib y pueden tener cierta sensibilidad a sunitinib y regorafenib.

Los GIST reordenados por NTRK son sensibles al tratamiento con inhibidores de NTRK [III, A; puntuación ESMO-MCBS v1.1: 3; puntuación ESCAT: I-C].

Los GIST con mutación BRAF se benefician de los inhibidores BRAF (incluidas las combinaciones de inhibidores BRAF MEK) [V, B; puntuación ESCAT: III-A].

La reexposición con imatinib (al que el paciente ya ha sido expuesto con evidencia de respuesta) o la continuación del tratamiento más allá de la progresión es una opción.

La radioterapia puede considerarse un recurso paliativo para pacientes seleccionados.

SEGUIMIENTO, IMPLICACIONES A LARGO PLAZO Y SUPERVIVENCIA

No hay datos publicados que indiquen cuál es la política óptima de seguimiento rutinario para los pacientes tratados quirúrgicamente con enfermedad localizada. Las recaídas se producen con mayor frecuencia en el hígado y/o el peritoneo. Las lesiones óseas y otras localizaciones de las metástasis pueden ser menos raras a lo largo del curso de la enfermedad metastásica tratada con varias líneas de terapia. Es probable que la tasa mitótica afecte a la velocidad a la que se producen las recaídas. La evaluación del riesgo basada en el recuento mitótico, el tamaño del tumor y la localización del mismo puede ser útil para elegir la política de seguimiento habitual. Los pacientes de alto riesgo suelen tener una recaída en un plazo de 1 a 3 años desde el final de la terapia adyuvante. Las pacientes de bajo riesgo pueden tener una recaída más tarde.

Los calendarios de seguimiento rutinario difieren según las instituciones. No se conocen los programas de seguimiento óptimos. Por ejemplo, en algunas instituciones, las pacientes de alto riesgo se someten a un seguimiento rutinario con una tomografía computarizada abdominal o una resonancia magnética cada 3-6 meses durante 3 años durante la terapia adyuvante (con un seguimiento clínico más estricto debido a la necesidad de gestionar los efectos secundarios de la terapia adyuvante), a menos que esté contraindicado, y luego, al cesar la terapia adyuvante, cada 3 meses durante 2 años, luego cada 6 meses hasta 5 años después de dejar la terapia adyuvante, y anualmente durante otros 5 años.

En el caso de los tumores de bajo riesgo, no se conoce la utilidad de un seguimiento rutinario; si se selecciona, éste puede realizarse con un TAC abdominal o una RMN, por ejemplo, cada 6-12 meses durante 5 años.

Los GIST de muy bajo riesgo probablemente no requieren un seguimiento rutinario, aunque el riesgo no es cero. La exposición a los rayos X es un factor a tener en cuenta, especialmente en los GIST de bajo riesgo, siendo la RM abdominal una alternativa.

Texto original, autores y referencias en:

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04480-X/fulltext

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