NUEVO ARTICULO: Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances

13 Ago

En Julio/2021, los especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma/GIST Shreyaskumar R. Patel , y Peter Reichardt , publicaron en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33974733/ Una revisión actualizada del panorama del tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal avanzados que publicamos resumido en nuestro BLOG:

En el mes de agosto de 2021 los especialistas internacionales en el tratamiento y la investigación del sarcoma/GIST: Priscila Barreto-Coelho, Philippos Apolinario Costa, Andrea P Espejo-Freire, Emily Jonczak, Gina D’Amato y Jonathan C Trent han publicado en touchREVIEWS in Oncology & Haematology : Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances.

El articulo está en la misma linea del que publicamos en Julio/2021 y tambien publicamos UN RESUMEN DEL TEXTO ORIGINAL Y AL FINAL DE LA PUBLICACIÓN PODEIS ACCEDER AL TEXTO ORIGINAL Y COMPLETO

Autores: Priscila Barreto-Coelho, Philippos Apolinario Costa, Andrea P Espejo-Freire, Emily Jonczak, Gina D’Amato, Jonathan C Trent

Tumores del estroma gastrointestinal avanzados y metastásicos: revisión de los conocimientos actuales y los últimos avances

Visión general

Los Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son conocidos como paradigma para la terapia dirigida y la inhibición de mutaciones conductor oncogénicos. El conocimiento molecular de esta malignidad ha llevado al desarrollo de fármacos para su tratamiento, que se centran en la inhibición / vía de KIT. Sin embargo, el tratamiento de los GIST refractarios a estos fármacos sigue siendo una necesidad clínica insatisfecha, especialmente en el entorno avanzado / metastásico de la enfermedad, cuando se observa con mayor frecuencia. Se están buscando activamente estrategias terapéuticas dirigidas a KIT , vías posteriores de KIT u otros tratamientos novedosos, y son de extrema importancia para el futuro de estos pacientes.

RESUMEN

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimatosos más comunes del tracto gastrointestinal (GI) y representan 0.1 a 3.0% de todas las neoplasias malignas GI y 80% de todos los sarcomas GI.  Si bien los GIST pueden ocurrir en todo el tracto gastrointestinal, con una incidencia similar en hombres y mujeres, el 60% de los casos generalmente se presentan en el estómago y alrededor del 30% en el intestino delgado.  Los GIST pueden ocurrir a cualquier edad, pero son más comunes entre las edades de 40 y 60 años.  Los GIST que ocurren fuera del tracto GI son menos frecuentes y tienden a desarrollarse en el epiplón, mesenterio y retroperitoneo.

El descubrimiento de que los GIST presentan expresión inmunohistoquímica de CD34 y KIT respalda la hipótesis del origen de las células intersticiales de Cajal y los GIST diferenciados de leiomiosarcoma, leiomiomas y schwannomas gástricos. Si bien se sabe que los GIST surgen del mismo linaje que las células intersticiales de Cajal, aún no está claro si surgen de estas células o de sus precursoras.  Los GIST surgen cuando los genes responsables de la expresión de la tirosina quinasa sufren una mutación que conduce a un crecimiento neoplásico que involucra el linaje de las células intersticiales de Cajal. Cuando es metastásico, la diseminación es principalmente hematógena, más comúnmente al hígado y al peritoneo. 

La mayoría de los GIST, aproximadamente el 80%, son impulsados ​​por una mutación de ganancia de función en el oncogén KIT Aproximadamente el 5-10% de los GIST son impulsados ​​por una mutación activadora mutuamente excluyente en el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFR α ),  Mientras que en KIT y PDGFR α las mutaciones pueden ser esporádicas, también pueden ser heredadas, lo que lleva a GIST familiares mucho más raros. 

En raras ocasiones, existe un GIST de tipo salvaje que carece de mutación en KIT o PDGFR α , comprometen un grupo heterogéneo de mutaciones que incluyen deficiencia de NF1, BRAF, HRAS, N-TRK y SDH, y se pueden observar en síndromes tumorales como como tríada de Carney, síndrome de Carney-Stratakis y neurofibromatosis tipo I. 

Han pasado aproximadamente dos décadas desde el descubrimiento de la mutación impulsora más común ( protooncogén KIT ), que condujo al desarrollo de muchas terapias dirigidas activas para GIST. Desde 2010, se han logrado nuevos hallazgos que amplían nuestro conocimiento más allá de la inhibición de KIT y PDGFR α . 

Aquí, nuestro objetivo es revisar los últimos avances en el tratamiento de GIST metastásico y las perspectivas de futuro.

Tratamiento

La resección quirúrgica es el tratamiento estándar para los GIST localizados para lograr un resultado quirúrgico R0 (óptimo) con la extirpación completa, dejando una cápsula intacta. Sin embargo, el riesgo de recurrencia local o enfermedad metastásica puede ser tan alto como 40 a 50%, y por lo general se disemina al hígado y / o la cavidad abdominal. GIST es un ejemplo del desarrollo exitoso de agentes diana contra las alteraciones impulsoras críticas en el cáncer, y ha llevado a un cambio en el resultado de este tumor previamente considerado “quimiorresistente”.

Inhibidores de la tirosina quinasa

Los descubrimientos de las mutaciones α de KIT y PDGFR y su papel en la biología de GIST han sido fundamentales para comprender la enfermedad y su diagnóstico, pero lo más importante, para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). En 2001, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó por primera vez el mesilato de imatinib para tratar GIST malignos / metastásicos y / o irresecables. Antes de la aprobación de este fármaco, los regímenes de quimioterapia aún no habían demostrado su eficacia en el tratamiento de los GIST, y se informó que la mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica o recurrente era de 12 a 19 meses. 

El mesilato de imatinib es una proteína-TKI que inhibe el receptor tirosina quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de células madre, KIT , lo que reduce la proliferación celular e induce la apoptosis.  Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento no quirúrgico en el entorno GIST avanzado / metastásico y muestra una actividad significativa en este grupo de pacientes. Desde entonces, el imatinib sigue siendo recomendado, no solo como la terapia estándar de primera línea para los GIST avanzados, sino también como terapia adyuvante para los GIST localizados de alto riesgo por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), National Comprehensive Cancer Network ( NCCN) Task Force y la Sociedad Japonesa de Oncología Clínica (JSCO). 

Actualmente, el imatinib se recomienda a una dosis estándar de 400 mg / día; el tipo de mutación del tumor influye en su respuesta. Los tumores que albergan mutaciones del exón 11 de KIT son más sensibles al imatinib, mientras que los GIST con la mutación del exón 9 de KIT experimentan una respuesta menos favorable a menos que se traten con 800 mg / día. Los GIST con mutaciones en el exón 18 D842V de PDGFR α son resistentes a imatinib.  A pesar de esto, imatinib en la dosis de 400 mg / día sigue siendo la terapia inicial estándar para GIST metastásico, y el aumento de la dosis a 800 mg / día se considera una opción para los pacientes que progresan, particularmente en el mutante del exón 9 de KIT.

Aunque el imatinib mejora significativamente tanto la Supervivencia Libre de Progresión como la Supervivencia Global en pacientes con GIST avanzados, la mayoría de los pacientes tratados con imatinib eventualmente desarrollarán resistencia, ya sea principalmente (dentro de los 180 días de tratamiento) o secundariamente (después de 180 días de tratamiento).  

Los GIST resistentes a imatinib siguen dependiendo de la señalización de KIT para la supervivencia y la proliferación de las células, así como de las vías de señalización PI3K/objetivo de la rapamicina, la RAS/RAF/MEK/MAPK, y de la inhibición de la vía descendente de KIT, que sigue siendo una posible diana en estos tumores.

Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, actualmente hay otros cuatro fármacos que actúan sobre esta misma vía y que están aprobados por la FDA para el tratamiento de los GIST, quedando el imatinib como tratamiento de primera línea.

Sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa multiobjetivo oral con actividad contra KIT, PDGFR α y receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), fue el segundo fármaco aprobado por la FDA para tratar GIST resistentes / metastásicos y se considera un tratamiento de segunda línea para estos pacientes. Si bien se ha demostrado que es útil para las mutaciones del exón 13/14 que involucran el sitio de unión de ATP, como imatinib, tiene poca actividad para las mutaciones que afectan el bucle de activación, como el exón 17/18. Su eficacia se demostró en un ensayo clínico en 2003 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00075218).  Desafortunadamente, la progresión clínica y la farmacorresistencia al sunitinib evolucionan posteriormente, generalmente en el plazo de 1 año de tratamiento. 

Regorafenib es una terapia de tercera línea aprobada por la FDA, que fue aprobada en 2013 y actúa sobre las vías KIT, PDGFR, VEGFR y BRAF. Su eficacia se demostró en un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron 57 hospitales de 17 países, con un total de 199 pacientes que debían haber progresado o ser intolerantes a las terapias con imatinib y sunitinib.  Los eventos adversos más comunes informados fueron hipertensión, reacción cutánea de manos y pies y diarreaAdemás, un ensayo de fase II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02606097) mostró que regorafenib podría tener un beneficio de SLP cuando se usa por adelantado para pacientes con GIST que albergan mutaciones en el exón 17 con enfermedad estable en comparación con aquellos que experimentan progresión de la enfermedad. Por tanto, en esta población específica, regorafenib puede utilizarse independientemente del uso de imatinib o sunitinib. 

Recientemente, la FDA aprobó dos nuevos inhibidores de la tirosina quinasa para pacientes con GIST, en los que el imatinib y el sunitinib han fallado. Ripretinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de control por interruptor que inhibe ampliamente KIT y PDGFR α. La señalización de cinasa a través de un mecanismo de acción dual, fue aprobada en enero de 2020 para pacientes que progresaron con tres o más inhibidores de cinasa, incluido imatinib. La eficacia se evaluó en el ensayo INVICTUS (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03353753), un estudio controlado en 129 pacientes con GIST tratados previamente con imatinib, sunitinib y regorafenib. Los pacientes recibieron 150 mg. de ripretinib o placebo, diariamente hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.  Posteriormente, el ripretinib se evaluó en un estudio de fase I con un aumento de la dosis de una dosis diaria a dos veces al día (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02571036). Esto se presentó en ESMO 2020, demostrando un beneficio clínico de SSP en todas las líneas de tratamiento, con un perfil de seguridad similar. 

A pesar de los hallazgos prometedores en los inhibidores de la tirosina quinasa , ninguno de ellos se dirige al PDGFR α Asp842Val (D842V), la principal mutación del conductor en el 5-6% de los GISTAvapritinib se evaluó en el ensayo clínico de fase I NAVIGATOR (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02508532), que incluyó pacientes con GIST PDGFR irresecable mutante α D842V independientemente de la terapia previa o la presencia de otras mutaciones, que progresaron con imatinib y uno o más TKI, o que solo recibieron imatinib previamente. Se mostró alta actividad y seguridad en ambos grupos de pacientes, y en febrero de 2020, la FDA aprobó el uso de avapritinib para el tratamiento de adultos con GIST no resecable o metastásico que alberga una mutacion PDGFR α exón 18 , incluyendo PDGFR α mutaciones D842V.  

La Tabla 1 refleja todos los inhibidores de la tirosina quinasa aprobados por la FDA para los tumores del estroma gastrointestinal no resecables o malignos mencionados.

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Nuevos inhibidores de la tirosina quinasa y ensayos clínicos

A pesar de las opciones de tratamiento actuales para los GIST resistentes / metastásicos, todavía existen necesidades no satisfechas. Se han probado en GIST muchos otros inhibidores de la tirosina quinasa que están aprobados para diferentes enfermedades, pero siguen sin estar aprobados por la FDA y solo se pueden usar como “uso compasivo”. Estas opciones son especialmente relevantes en los casos en los que no se dispone de ningún otro tratamiento disponible y / o la participación en un ensayo clínico no es factible para el paciente ( tabla 2 ). 

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Otro posible objetivo dentro de la vía de flujo descendente de KIT es el factor de transcripción ETV1, un regulador de las células intersticiales de Cajal que desempeña un papel importante en el desarrollo de GIST. La inhibición dual de KIT y ETV1 por imatinib y el inhibidor de MEK MEK162 se ha informado en la literatura tanto in vitro como in vivo . 

Actualmente, un estudio de fase II está explorando el efecto de imatinib en combinación con MEK162 en pacientes con GIST avanzado no tratado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01991379). 

En 2019, Rosenbaum et al. publicó un estudio de fase I sobre la combinación de MEK162 (binimetinib) con pexidartinib (un potente inhibidor de CSF1R, KIT y FLT3) en pacientes con GIST avanzado o metastásico que progresaron con imatinib; se encontró que era tolerable y tenía SSP y SG de 6,1 y 14,6 meses, respectivamente (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03158103). 

Más recientemente, se presentó en ASCO 2020 un estudio de fase II de binimetinib en combinación con imatinib en pacientes con GIST avanzado no tratado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01991379), con un criterio de valoración principal de la tasa de respuesta objetiva RECIST 1.1. Se alcanzó el criterio de valoración principal, lo que indica que esta combinación es muy eficaz en GIST avanzados sin tratamiento previo. 

Además, en la última Conferencia Anual de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo, Trent et al. presentó el resultado de un ensayo de fase I que evaluó un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa, PLX9486, combinado con otro fármaco diana, como sunitinib, y mostró cómo esta combinación podría ser factible y tolerable en la mayoría de los pacientes. Informaron un beneficio clínico, con una mediana de SLP de 12 meses en el grupo sin tratamiento previo con PLX9486 y de 11 meses para el grupo completo de 18 pacientes que participaron en el ensayo. 

Aparte de los fármacos que se están desarrollando en la vía KIT corriente abajo, se han estudiado varios inhibidores de quinasas múltiples con una potente actividad contra GIST.

 Dovitinib, un inhibidor de VEGFR 1-3, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1-3, PDGFR β y KIT, se estudió en ensayos de fase II. En el primer ensayo, se incluyeron pacientes con GIST refractarios a imatinib y sunitinib, y se encontró que dovitinib tenía actividad con una mediana de SLP de 3,6 meses; en el segundo ensayo, se analizaron los pacientes que progresaron con imatinib y la mediana de SLP fue de 4,6 meses.

Valatinib, un inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR, también se probó en un ensayo de fase II en pacientes con GIST que eran resistentes a la primera y segunda líneas de tratamiento, y fue aprobado por la FDA, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 5,8 meses. cuando se utiliza como terapia de segunda línea, y 3,2 meses cuando se utiliza como terapia de tercera línea. 

Para los tumores mutantes de PDGFR α , se demostró que crenolanib, un bencimidazol biodisponible por vía oral, tiene actividad contra GIST mutante de PDGFR α D842V en un ensayo de fase II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01243346). Actualmente, un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo de crenolanib oral versus placebo oral en combinación con la mejor atención de apoyo en pacientes con GIST avanzado o metastásico con una mutación D842V en el PDGFR α , está en curso.

El papel de la inmunoterapia

En la última década, hemos asistido a una revolución en los tratamientos contra el cáncer al pasar de las terapias estándar (quimioterapia y radiación) al uso de inmunoterapias basadas en anticuerpos que modulan las respuestas inmunitarias contra los tumores, partiendo de la idea de que estas terapias estándar pueden potenciar la actividad inmunitaria. Las células inmunitarias infiltradas en el tumor, que incluyen células T CD8+ (citotóxicas) y células T reguladoras (células supresoras), crean redes inmunosupresoras independientes y desempeñan un papel en la vigilancia y la progresión del tumor. El equilibrio entre ellas está regulado por citocinas, proteínas de punto de control y otros tipos de células inmunitarias. La primera generación de inmunoterapia basada en anticuerpos, denominada bloqueo de puntos de control inmunitarios, funciona bloqueando las interacciones de receptores y/o ligandos de moléculas, como el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), que participan en la disminución de la activación o la función de las células T.

El microambiente de los GIST está poblado por células inmunitarias que infiltran el tumor; este microambiente es importante para potenciar la función antitumoral del imatinib, ya que los TKI pueden manipular el sistema inmunitario. En estudios preclínicos en modelos de ratón con GIST mutante en KIT, se demostró que imatinib tiene un efecto antitumoral al inhibir directamente las tirosina quinasas en las células tumorales, e indirectamente a través del sistema inmunitario al activar las células CD8+ e inducir la apoptosis de las células T reguladoras.

Los inhibidores de puntos de control aún no están aprobados para el tratamiento de pacientes con GIST, pero varios ensayos clínicos han investigado la eficacia de la inmunoterapia en este tumor.

La tabla 3 ilustra los ensayos en curso/terminados que tenían como objetivo evaluar la respuesta de la inmunoterapia en GIST.

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D’Angelo et al. presentaron un ensayo de fase Ib con el bloqueo combinado de KIT y CTLA-4 en ocho pacientes con GIST refractario y mostraron pocas respuestas duraderas de Choi.

En 2018, un ensayo de fase Ib/II evaluó la eficacia y la seguridad de un anticuerpo anti-PD-1, denominado spartalizumab (PDR001), más imatinib. El ensayo incluyó a pacientes con GIST metastásico o irresecable con fracaso previo con imatinib, sunitinib o regorafenib.

La combinación de inmunoterapia y un segundo agente (no inmunoterapia) en el tratamiento del GIST avanzado es objeto de varios ensayos clínicos: imatinib más ipilimumab (fase I); axitinib (anti-VEGFR/KIT/PDGFR) más pembrolizumab (fase II); ciclofosfamida metronómica más pembrolizumab (fase II); spartalizumab (PDR001) más imatinib (fase Ib/II); y PLX3397 (TKI) más pembrolizumab (fase I/IIa), que tuvo que finalizar de forma prematura debido a la insuficiente evidencia de eficacia clínica.

El bloqueo dual de dos proteínas de punto de control diferentes con inhibidores de PD-1 y CTL-4 también se está estudiando en la población de GIST avanzado, pero con algunos informes contrastados. Mientras que el estudio de fase II de nivolumab en monoterapia frente a nivolumab combinado con ipilimumab, presentado en ASCO 2020 informó de beneficios tanto en la respuesta como en el control de la enfermedad en pacientes con GIST muy pretratados (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02880020),57 los resultados de la ampliación de la cohorte Alliance A091401 del ensayo de fase II de nivolumab +/- ipilimumab para pacientes con sarcoma metastásico informaron de que ninguno de los dos conduce a tasas de respuesta confirmadas en GIST.

La terapia celular y el GIST también se están estudiando, pero todavía se encuentran en el ámbito preclínico. Katz et al. informaron de que las células T receptoras de antígenos quiméricos, producidas con actividad anti-KIT que se une a las células GIST, producen interferón-gamma y lisan las células in vitro, lo que resulta en una reducción significativa del crecimiento del tumor.

En los últimos 20 años se han producido importantes avances en el tratamiento de los GIST, desde el descubrimiento del primer TKI hasta los cinco agentes diferentes aprobados por la FDA para el tratamiento de los GIST avanzados y metastásicos. Dado que la mayoría de los pacientes acaban siendo refractarios a los agentes disponibles, sigue habiendo una necesidad terapéutica no cubierta. Las tecnologías de edición del genoma tienen un enorme potencial en la investigación de la biología del sarcoma y el desarrollo de terapias, ya que se cree que los sarcomas se desarrollan a partir de alteraciones genéticas en las células progenitoras mesenquimales, lo que ofrece interesantes oportunidades para el futuro.

Los pacientes con GIST deben ser consultados y remitidos a centros expertos en sarcomas para la gestión y el tratamiento de la enfermedad, debido a los diversos matices y novedades que conlleva su tratamiento.

texto integro y original

https://touchoncology.com/gastrointestinal-oncology/journal-articles/advanced-and-metastatic-gastrointestinal-stromal-tumours-review-of-current-knowledge-and-latest-advances/

Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR)/Sarcoma&GIST

  • Hospital Sant Pau (Barcelona)
    Dr. Isidro Gracia: Igracia@santpau.cat – Director de la Unidad Funcional de Tumores Músculo-esqueléticos
    Dra. Ana Sebio: Asebio@santpau.cat – Oncólogo Médico
    Dr. A. López Pousa: Alopezp@santpau.cat – Oncólogo Médico 
    Sra. Sonia Casanova: Scasanova@santpau.cat – Gestora de casos de la Unidad Funcional de Tumores Músculo-esqueléticos

  • Institut Català d’Oncología Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona)
    Unidad de Gestión de Pacientes: gestiodepacients@iconcologia.net, tel. 932607799

  • Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona) Dra. Claudia Valverde: cvalverde@vhio.net  

  • Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia)Dr. Roberto Díaz Beveridge: diaz_rob@gva.es
     

Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) de sarcomas en la infancia:

  • Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío (Sevilla)
  • Hospital Universitario La Paz (Madrid) 
  • Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona)
  • Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia)

nota de colectivogist

Los pacientes de GIST con mutaciones :

SDH deficiente, RAF V600E, NF 1, RAS, PI 3K, IGF-1R, TRK fusion

Deberían ser evaluados en un Centro de Referencia

punto de encuentro y de información de los pacientes de GIST”

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