Gist, una carrera de fondo que va haciendo mella incluso en las mentes mas fuertes. Tenemos que mantener la esperanza en la investigación. Muchos ensayos en marcha, confiemos en que alguno sea exitoso.

16 Jun

Gist, una carrera de fondo que va haciendo mella incluso en las mentes mas fuertes. Tenemos que mantener la esperanza en la investigación. Muchos ensayos en marcha, confiemos en que alguno sea exitoso.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): nuevas estrategias terapéuticas con inmunoterapia y moléculas pequeñas

Un articulo de los especialista griegos Christos Vallilas , 1, † Panagiotis Sarantis , 1, † Anastasios Kyriazoglou , Evangelos Koustas , Stamatios Theocharis , Athanasios G. Papavassiliou , 1 y Michalis V. Karamouzis 1, *, que resume la situación actual de los ensayos clínicos para GIST

Resumimos el articulo y dejamos a vuestra disposición el texto integro y original

El propósito de esta revisión es presentar enfoques alternativos para el tratamiento de los pacientes con GIST, como combinaciones de inmunoterapia e inhibidores nuevos con terapias tradicionales (inhibidores de la tirosina quinasa). 

INTRODUCCION

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tipos más comunes de tumores mesenquimales malignos en el tracto gastrointestinal, con una incidencia estimada de 1.5 / 100.000 por año y representan el 1-2% de neoplasias gastrointestinales. Aproximadamente entre el 75 a 80% de los pacientes tienen mutaciones en el gen KIT en los exones 9, 11, 13, 14, 17 y entre el 5 a 10% de los pacientes tienen mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRA) en los exones 12. , 14, 18.

Además, el 10-15% de los pacientes no tienen mutaciones y se clasifican como GIST de tipo salvaje. La caracterización molecular de los GIST ha revelado nuevas mutaciones (NF-1 , GIST deficiente de SDH, Braf, NTRK ) [ 8 ]. Sin embargo, incluso después de un análisis exhaustivo, se identifica un grupo de GIST sin mutaciones [ 9 ].

 El tratamiento para los GIST metastásicos o irresecables incluye imatinib, sunitinib y regorafenib. Hasta ahora, las terapias GIST han generado grandes expectativas y han ofrecido a los pacientes una mejor calidad de vida, pero a menudo se observa una mayor resistencia farmacológica a los inhibidores de la tirosina quinasa. 

Han surgido nuevas opciones de tratamiento, con ripretinib, avapritinib y cabozantinib obteniendo aprobaciones para estos tumores. 

Hoy en día, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios forman un nuevo panorama en la terapéutica del cáncer y ya han mostrado respuestas notables en varios tumores. Los estudios sobre melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales son muy alentadores, ya que estos inhibidores han aumentado las tasas de supervivencia. 

La quimioterapia citotóxica y la radiación no son eficaces; por tanto, la resección quirúrgica aparece como la única intervención terapéutica eficaz para GIST. La cirugía en metástasis o recurrentes es controvertida y la selección de casos es fundamentalPuede ser útil para pacientes cuya neoplasia está respondiendo a la terapia adyuvante, para aquellos con progresión focal limitada y como cirugía paliativa15 ].

Para GIST metastásico o recurrente, la primera línea de tratamiento es el inhibidor de la tirosina quinasa, mesilato de imatinib (IM). Los pacientes con mutación del exón 18 de PDGFRA deben recibir avapritinib en la primera línea (tabla 1). El enfoque terapéutico de los GIST para la segunda línea de tratamiento contiene malato de sunitinib y regorafenib de tercera línea (con mejores resultados si elegimos dosis personalizadas de regorafenib)16 , 17 , 18 ].

tabla 1

Terapia sistémica para tumores del estroma gastrointestinal resecables (GIST) (Pautas de la NCCN V.1.2021).

The National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)EE.UU.

Terapia neoadyuvanteTerapia adyuvante
Imatinib (mutaciones sensibles)Imatinib
Avapritinib (exón 18 de PDGFR)

Sin embargo, la adición de ripretinib y avapritinib a nuestro arsenal terapéutico desafía este algoritmo [ 19 , 20 ] (Tabla 2). Imatinib es un TKI que actúa uniéndose a los sitios de unión de ATP en CD117 y PDGFRA, lo que conduce a un bloqueo de la transducción de señales. Los pacientes que tienen c-KIT y PDGFRA se benefician de esta terapia [ 21 ].

tabla 2

Terapia sistémica para GIST irresecables (Directrices de la NCCN V.1.2021).

The National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)EE.UU.

Primera lineaSegunda lineaTercera líneaCuarta líneaOpciones adicionales
ImatinibSunitinibRegorafenibRipretinibAvapritinib
AvapritinibCabozantinib
Dasatinib
Everolimus
Nilotinib
Pazopanib
Sorafenib
Larotrectinib

Los GIST pediátricos representan un subconjunto clínico y molecularmente distinto, caracterizado por la ausencia de mutaciones c-KIT / PDGFRA. Los síndromes relacionados con los GIST son el síndrome de la tríada de Carney, el síndrome de Carney-Stratakis y la neurofibromatosis tipo I [ 22 ].

Terapias novedosas

Una búsqueda en la literatura reveló 313 ensayos clínicos para GIST, incluidas más de 86 moléculas estudiadas para descubrir nuevas terapias efectivas. El tratamiento farmacológico de primera línea imatinib (STI571) se ha utilizado en 152 ensayos clínicos, sunitinib en 74 y regorafenib (BAY73-4506) en 21.

Los ensayos clínicos en curso se presentan en Tabla 3Cuadro 4 y Cuadro 5

A través de ensayos clínicos de las fases I, II, III y IV, los científicos intentan apuntar a los GIST con nuevas modalidades y moléculas novedosas o combinar las opciones terapéuticas clásicas (imatinib) con inmunoterapia (anti-PDL1 o anti-PD1).

Tabla 3

Ensayos clínicos en curso con imatinib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT04006769EntacaponaI
NCT02924714ningunoN / A
NCT01991379MEK 162I / II
NCT02365441RegorafenibII
NCT03609424PDR001I / II
NCT01541709ningunoII
NCT03862768SunitinibN / A
NCT02260505ningunoIII
NCT04138381SelinexorI / II
NCT04193553LenvatinibII
NCT03944304PaclitaxelII
NCT01742299ningunoIV
NCT03381053ningunoIV
NCT02413736ningunoIII
NCT01738139IpilimumabI

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Cuadro 4

Ensayos clínicos en curso sobre sunitinib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT02164240RegorafenibI
NCT04633122RipretinibII
NCT03673501RipretinibIII
NCT04409223FamitinibIII
NCT01694277MasitinibIII
NCT03862768ImatinibN / A
NCT00700258Axitinib / TemsirolimusIII

Cuadro 5

Ensayos clínicos en curso de regorafenib.

Ensayo clínicoCombinaciónFase
NCT03465722AvapritinibIII
NCT02164240SunitinibI
NCT02638766ningunoII
NCT02365441imatinibII
NCT01933958ningunoN / A
NCT03475953AvelumabI / II
NCT03890731ningunoII

Inmunoterapia en GIST

En los últimos años, ha habido un interés creciente en las estrategias terapéuticas contra el cáncer basadas en inmunoterapia, en un intento de incorporar todos los eventos escalonados necesarios para el desarrollo y la progresión del tumor. Es bien sabido que las células cancerosas, para evadir la respuesta inmune, expresan numerosas moléculas diferentes en la superficie celular conocida, lo que conduce a una inmunosupresión. La investigación rigurosa en el campo de la inmunología ha llevado al desarrollo de una gran cantidad de agentes, también conocidos como inhibidores de puntos de control (es decir, muerte anti-programada-1 (PD1) / PD-L1 y antígeno 4 asociado a linfocitos T anti-citotóxicos (CTLA4)), que pueden interrumpir la conjunción inhibidora del cáncer y las células T. Los inhibidores de los puntos de control ya se utilizan en un amplio panel de tipos de cáncer [ 39 ].

La mutación D842V es la mutación más común asociada con la resistencia primaria a imatinib porque altera la formación del dominio quinasa y, por lo tanto, afecta negativamente a la asociación de imatinib [ 40 , 41 ]. De hecho, la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes tratados con imatinib portadores de la mutación D842V en comparación con los no D842V es estadísticamente significativa (2,8 frente a 28,5 meses, respectivamente) [ 42 ]. En otro estudio de una cohorte de pacientes con GIST mutado en PDGFRA D842V, imatinib resultó en una enfermedad progresiva en la mayoría de los pacientes (58,9%), con SSP de hasta 8 meses [ 43 ]. Además, la resistencia se produce debido a esta mutación en el sunitinib [ 40 , 41 ].

Muchos estudios indican que la mutación D824V muestra más células inmunes con mayor actividad citolítica [ 40 , 41 , 44 , 45 , 46 , 47 ]. En particular, expresan niveles más altos de interferón y varias quimiocinas, como CXCL14; demuestra proteínas de unión a neoepítopo-HLA adicionales derivadas del conductor; y tiene más tumores que expresan PD-1 y PD-L1 [ 40 , 41 , 47]. También se destacaron las diferencias en la composición del microambiente tumoral entre la mutación D824 y los otros subtipos moleculares de GIST. Más específicamente, hay una sobreexpresión de T-regs y linfocitos T CD8 + y una tasa de linfocitos T CD4 + más baja. Además, la puntuación de firma inflamada por células T para GIST fue similar con los tipos de tumores que responden a la inhibición del punto de control [ 44 , 45 ]. Todos los datos anteriores apoyan positivamente la implementación de un enfoque de tratamiento inmunológico en GIST y, de hecho, en pacientes portadores de la mutación D824V.

Se han programado diecisiete ensayos clínicos que utilizan agentes inmunoterapéuticos en GIST (Tabla 6).

Tabla 6

Ensayos clínicos de inmunoterapia.

Agente inmunoterapéuticoEnsayos clínicosActivoTerminadoObjetivo
Ipilimumab651CTLA-4
Nivolumab440PD-1
Espartalizumab110PD-1
Pembrolizumab321PD-1
PDR001110PD-1
Avelumab220PD-1

Sin embargo, ¿Cómo se combinan los nuevos medicamentos con los más antiguos en los ensayos clínicos?

Los agentes inmunoterapéuticos utilizados en los ensayos clínicos son moléculas anti-PD-1 / PDL 1 y CTLA -4 (Tabla 7). Un análisis intermedio del ensayo clínico aleatorizado de fase II que utiliza nivolumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana IgG4, que se dirige contra el receptor inmunorregulador negativo de la superficie celular humana programada muerte-1 (PD-1, PDL-1) con inhibidor de puntos de control inmunológico y antineoplásico actividades, con o sin ipilimumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana IgG1 recombinante, que se dirige contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos del receptor de células T humanas (CTLA4), con actividad inmunitaria inhibidora y antineoplásica, en 40 pacientes con o GIST inoperable, se publicó recientemente [ 48]. En el grupo de nivolumab, 7 de los 15 pacientes mostraron SD como la mejor respuesta. En el grupo de combinación, 1 de cada 12 pacientes mostró RP y 2 de los 12 pacientes SD. Hay tres ensayos clínicos más en curso basados ​​en la misma combinación, con 164 y 60 pacientes sin resultados conocidos [ 49 , 50 , 51 ] y un ensayo clínico de fase II que comenzará a reclutar pacientes en los próximos meses [ 52]. Además, ipilimumab se usó con dasatinib para tratar a pacientes con GIST u otros sarcomas que no se pueden extirpar mediante cirugía o son metastásicos (fase I), desafortunadamente sin resultados esperanzadores. El pembrolizumab (MK3475) es un anticuerpo de inmunoglobulina IgG4 monoclonal humanizado dirigido contra el receptor PD-1 con posibles actividades antineoplásicas inhibidoras del punto de control inmunitario, y se utilizó con epacadostat en un ensayo clínico. Sin embargo, la inscripción en este estudio se terminó antes de tiempo debido a pruebas insuficientes de eficacia clínica [ 53 ]. Un ensayo clínico multicéntrico de fase II en curso, PEMBROSARC, combina pembrolizumab con ciclofosfamida metronómica en pacientes con sarcomas avanzados (31 pacientes con GIST [ 54]. Spartalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado. Está dirigido contra el receptor de superficie celular humana inmunorreguladora negativa de muerte programada-1 (PD-1, PCD-1), que se utiliza en un ensayo clínico fase Ib, aún no reclutando pacientes, en combinación con ribociclib con resultados disponibles, hasta ahora [ 55 ]. Avelumab es un agente anti-PD1 monoclonal humanizado. Hay un ensayo clínico en curso que combina avelumab con axitinib en pacientes con GIST irresecable o metastásico tras el fracaso del tratamiento estándar [ 56 ]. Hay otro ensayo clínico de fase I / II en curso que combina avelumab con regorafenib en pacientes con tumores sólidos y GIST [ 57]. Desafortunadamente, todavía no tenemos resultados disponibles para ambos ensayos clínicos. PDR001 es un agente monoclonal anti-PD-1. Hay dos ensayos clínicos con PDR001, el primer ensayo clínico de fase I / II combina PDR001 con imatinib en pacientes con GIST avanzado después del fracaso de las terapias estándar con TKI, sin ningún resultado todavía [ 58

Tabla 7

Agentes inmunoterapéuticos en ensayos clínicos en curso.

MoléculaEnsayo clínicoFase
Ipilimumab / NivolumabNCT02880020II
IpilimumabNCT01738139I
Ipilimumab / NivolumabNCT02500797II
Ipilimumab / NivolumabNCT02834013II
Ipilimumab / NivolumabNCT02982486II
EspartalizumabNCT04000529I
PDR001NCT03609424I / II
Avelumab + RegorafenibNCT03475953I / II
Avelumab + AxitinibNCT04258956II
Pembrolizumab + EpacadostatNCT03291054II
NCT02406781II

Moléculas-Fármacos estudiados en GIST y cómo se utilizan ahora en ensayos clínicos

El nilotinib, un inhibidor de TKI diseñado para superar la resistencia a imatinib resultante de mutaciones de la quinasa Bcr-Abl, también es un inhibidor de PDGF-R, c-KIT. El nilotinib se ha utilizado en 18 ensayos clínicos, 15 completados, dos sin reclutamiento y uno activo. Un ensayo clínico de fase IV en curso con 300 pacientes con GIST y leucemia mieloide crónica (LMC) está tratando de determinar si el nilotinib puede ser útil [ 59 ]. Hay dos ensayos clínicos de fase IV más, activos pero que aún no están reclutando pacientes [ 60 , 61 ]. Desafortunadamente, los otros ensayos clínicos que se completaron no arrojaron resultados alentadores.

Ripretinib, es un inhibidor selectivo de KIT y PDGFRA. Hay un ensayo clínico de fase III, que recluta pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. Cuatrocientos veintiséis pacientes se inscriben en dos brazos, uno con ripretinib y el otro con sunitinib; los primeros resultados se anunciarán después de junio de 2021 [ 19 ]. Otro ensayo clínico de fase I en curso con 320 pacientes con neoplasias malignas avanzadas aún no ha obtenido resultados [ 62 ]. Están a punto de comenzar tres ensayos clínicos más, que reclutarán pacientes con GIST en los próximos meses [ 63 , 64 , 65 ].

Avapritinib es un inhibidor c-KIT del receptor del factor de células madre y del PDGFRa. Hay un ensayo clínico de fase I / II en curso con 87 participantes con GIST irresecable o metastásico sin resultados todavía [ 66 ]. Dos ensayos clínicos más con avapritinib comenzarán a reclutar pacientes en los próximos meses [ 67 , 68 ]. Avapritinib fue aprobado en 2020 por la FDA para tumores del estroma gastrointestinal con una mutación en el exón 18 PDGFRA (estudio NAVIGATOR) [ 69], un ensayo multicéntrico, de un solo brazo y de etiqueta abierta. Cuarenta y tres pacientes con GIST con mutación del exón 18 de PDGFRA, 38 de ellos con mutaciones de PDGFRA D842V. La tasa de respuesta general (ORR) fue del 84% (IC del 95%: 69%, 93%), con un 7% de respuestas completas y un 77% de respuestas parciales. Para los pacientes con mutaciones de PDGFRA D842V, la ORR fue del 89% (IC del 95%: 75%, 97%), con un 8% de respuestas completas y un 82% de respuestas parciales. La mediana del período de respuesta no se alcanzó con una mediana del período de registro para todos los pacientes de 10,6 meses (rango de 0,3 a 24,9 meses); El 61% de los pacientes que respondieron con mutaciones en el exón 18 tuvieron una respuesta que duró al menos seis meses (el 31% de los pacientes con una respuesta continua fueron seguidos durante menos de seis meses).

Cabozantinib en un ensayo de fase II ha mostrado actividad antitumoral en pacientes con GIST tratados con tres o más líneas de terapia previas. El ensayo CaboGIST EORTC 1317 alcanzó su criterio de valoración principal con 30 de los 50 pacientes sin progresión después de 12 semanas. La SLPm fue de 5,5 meses (3,6-6,9 meses) [ 70 ]. Como resultado de esta publicación, cabozantinib se incluyó en las guías recientes de GIST NCCN como una opción después del fracaso de otros regímenes aprobados.

pazopanib es un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) -1, -2 y -3, inhibidor de c-KIT e inhibidor de PDGF-R. No hay ningún ensayo clínico en curso con pazopanib. Se han completado tres ensayos. Ensayo clínico PAZOGIST, fase II, estudio multicéntrico con 81 pacientes con GIST metastásico y / o localmente avanzado irresecable resistente a imatinib y sunitinib tuvo resultados prometedores [ 71 ].

crenolanib, es un inhibidor de PDGFRA. Hay un ensayo clínico de fase III en curso con 120 pacientes con GIST avanzado o metastásico, con una mutación D842V en el gen PDGFRA, sin ningún resultado hasta ahora [ 72 ].

Ponatinib es un inhibidor de TKI1. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II en curso, con 81 participantes con GIST metastásico o irresecable, como terapia de segunda línea después del tratamiento con imatinib, sin ningún resultado hasta ahora [ 73 ].

Dasatinib es un inhibidor de las proteínas tirosina quinasas de la familia Src. Se utilizó en un ensayo clínico con ipilimumab y tratamiento de primera línea sin buenos resultados [ 74 ]. Aparte de eso, no hay ningún ensayo clínico que utilice esta molécula.

binimetinib es un inhibidor de MEK1 / 2. Un ensayo clínico de fase Ib / II en curso con 62 pacientes con GIST avanzado lo combina con imatinib, sin resultados hasta el momento [ 75 ]. Otro ensayo clínico, que pronto comenzará a reclutar pacientes, combinará binimetinib con pexidartinib [ 76 ].

Vandetanib es un inhibidor de VEGFR2. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II en niños y adultos, con solo nueve participantes con GIST de tipo salvaje. Es un ensayo clínico finalizado y los resultados están a punto de publicarse [ 77 ].

La molécula famitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (RTK) que se dirige a c-Kit, VEGFR2, PDGFR, VEGFR3, Flt1 y Flt3. Se utiliza en un ensayo clínico de fase II, 88 pacientes con GIST avanzado o metastásico, como terapia de segunda línea después del imatinib, sin resultados disponibles hasta el momento [ 78 ]. Otro ensayo clínico de fase III con pacientes con GIST avanzado, después del fracaso de imatinib, como tratamiento de segunda línea, en comparación con sunitinib [ 79 ].

Anlotinib es un inhibidor de RTK VEGFR2 e inhibidor de VEGFR3. Hay un ensayo clínico de fase III en curso con pacientes con GIST avanzado después del fracaso de imatinib. Hasta el momento no se conocen resultados [ 80 ].

Axitinib es un inhibidor de PDGFR. Hay un ensayo clínico de fase II (AXAGIST) de un solo brazo en curso que combina avelumab con axitinib en pacientes con GIST irresecable o metastásico, como tratamiento de segunda línea, sin resultados conocidos hasta el momento [ 56 ]. Otro ensayo clínico observacional de reclutamiento utiliza axitinib como terapia de segunda línea para pacientes con carcinoma de células renales metastásico (mRCC), linfoma de células del manto (MCL) y GIST; no hay resultados disponibles [ 81 ].

La molécula de alvocidib es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). Un ensayo clínico de fase I completado con 36 pacientes con GIST y sarcomas metastásicos o recurrentes, combinados con doxorrubicina, con malos resultados, lamentablemente [ 82 ].

Ribociclib es un inhibidor de CDK. Un estudio abierto, multicéntrico y de fase Ib de reclutamiento combina ribociclib con espartalizumab en pacientes con GIST, sin resultados todavía [ 55 ].

sorafenib es un inhibidor de la quinasa RAF. Un ensayo clínico de fase II con tratamiento con imatinib y sunitinib ha fracasado, pero todavía no hay resultados [ 83 ]. Seis ensayos clínicos que se han completado en los últimos años no han mostrado resultados alentadores.

pexidartinib es un inhibidor de TKI. Un ensayo clínico de fase I está a punto de comenzar a reclutar pacientes y combinará pexidartinib con binimetinib en pacientes con GIST avanzado [ 76 ].

Olaratumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano dirigido contra PDGFRA, se administró en un ensayo clínico y el fármaco tuvo un perfil de eventos adversos aceptable en pacientes con GIST. Un ensayo clínico de fase II, abierto, con 21 participantes con GIST metastásico o irresecable tratado previamente. Aunque no hubo un efecto aparente sobre la SLP en pacientes sin mutaciones de PDGFRA, los pacientes con GIST mutante de PDGFRA (todos con mutaciones de D842V) tratados con olaratumab tuvieron un control de la enfermedad más prolongado en comparación con los datos históricos para este genotipo [ 84 ].

Otras moléculas utilizadas: el inhibidor de masitinib TKR se utilizó en ensayos clínicos con malos resultados; trametinib, una cinasa MEK MAPK / ERK, se utilizó en un ensayo clínico, que se retiró [ 85 ]. HQP1351 se usó en un ensayo clínico de reclutamiento de fase I con pacientes con GIST [ 86 ], PLX9486 es un inhibidor de TKR, y se usó con o sin sunitinib en pacientes con tumores sólidos avanzados y GIST, un ensayo clínico completo sin ningún resultado conocido [ 87 ]. La temozolomida es un agente alquilante que se usa en los cánceres del sistema nervioso central (SNC). Se utilizó en un ensayo clínico de fase II en pacientes con GIST mutante / deficiente en SDH, sin resultados disponibles [ 88]. DS-6157 es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor 20 acoplado a proteína G (GPR20). Se utilizó en un ensayo clínico de fase I en pacientes con GIST como terapia única para los participantes [ 89 ]. EnFigura 1, se representa el vínculo entre moléculas y vías de señalización en GIST.

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Figura 1

El papel de los receptores en la activación de vías de señalización en GIST. Los cuatro grupos de receptores principales (RTK, PDGFR, c-KIT y VEGFR) regulan estrechamente el proceso celular como la angiogénesis, la proliferación y motilidad celular y la capacidad antiapoptótica de las células cancerosas a través de la inducción de RAF / MEK / ERK, PI3K / AKT / mTOR, PKC y ejes Src / FAK. Además, en la figura se presenta una plétora de pequeños agentes que se dirigen directamente a los receptores o vías de señalización.

Discusión

Un problema muy común con la terapia GIST es la resistencia al imatinib. Ha habido una cantidad significativa de ensayos clínicos que intentan encontrar nuevas respuestas. Avapritinib es una solución eficaz, pero solo en GIST mutado en PDGFRA D842V / exón 18Ripretinib desafía la opción terapéutica en la segunda línea y los resultados del ensayo INTRIGUE son muy esperados. Los demás ensayos clínicos realizados aún no pueden dar soluciones terapéuticas. Hay 82 ensayos clínicos, en todas las fases, activos, y este es el primer signo esperanzador. El segundo signo esperanzador es que los ocho están usando agentes inmunoterapéuticos, como nivolumab o ipilimumab, con o sin quimioterapia. Los GIST comparten algunas características con respecto a la expresión de PD1, PDL1 y los marcadores de puntos de control inmunológico y de membrana de las células inmunitarias. mostrando datos interesantes para el uso potencial de agentes de inmunoterapia. Teniendo en cuenta los impresionantes resultados que ha mostrado la inmunoterapia en otros aspectos de la oncología, como el pulmón, el riñón y el melanoma, estamos a la espera de los resultados de estos estudios con gran interés [90 ].

La resistencia al imatinib y, en general, al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa, es un proceso molecular complejo. La heterogeneidad de las mutaciones secundarias es el principal mecanismo de resistencia y progresión tumoral. Varias señales celulares están involucradas, incluida la vía Hippo, MAPK, BET, PTEN, PI3K, PRKCQ y JUN. Dirigirse a estos mediadores oncogénicos podría cambiar potencialmente el enfoque terapéutico de estos tumores intratables. Serrano et al., En su enfoque sistemático, han sugerido que una combinación de TKI podría ayudar a mejorar el resultado de los tumores GIST [ 25 , 26 , 91 ]. Además, Wozniak et al., En su revisión, recomiendan la “biopsia líquida” como un mecanismo potencial de una forma personalizada para controlar la resistencia y la respuesta al tratamiento con TKI [ 92 ].

Se han probado muchos fármacos como tratamiento para los GIST. Sin embargo, solo cuatro moléculas (imatinib, dasatinib, axitinib y ribociclib) se han combinado con inmunoterapia en ensayos clínicos, lo que demuestra que hay un campo amplio para más estudios y que se están haciendo esfuerzos para comprender las vías moleculares de los GIST. La respuesta a la compleja y persistente pregunta del tratamiento eficaz de los GIST parece incluir terapias combinadas. Nuevas moléculas pequeñas, nuevos inhibidores de la tirosina quinasa y agentes de inmunoterapia, combinados, pueden ser la forma correcta de inhibir las vías moleculares que utilizan las células GIST para progresar. Nuestra revisión arroja luz sobre los esfuerzos de investigación actuales, tanto en investigación clínica como básica, y esta estrategia combinada podría abrir nuevas vías de investigación en la terapia de enfermedades.

TexTO INTEGRO Y ORIGINAL

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7825300/?fbclid=IwAR0t3f2vaoy_CbVbL4sXg6awZzX5hO1tYZyRfnh5VQdLLsB4yXIyGWIjB2Q

Este articulo se ha publicado en el

FORO INTERNACIONAL de pacientes de GIST en facebook

La asociación de pacientes de GIST: GIST Support International, ha organizado en FACEBOOK, un FORO INTERNACIONAL DE PACIENTES DE GIST.

Participan en este momento mas de 5000 miembros de todo el mundo, donde familiares y pacientes de Gist, COMPARTEN SUS EXPERIENCIAS E INQUIETUDES.

La pagina está en ingles, pero desde los mismos comentarios se traducen.

Este es el enlace:

https://www.facebook.com/groups/gistsupport

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

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