Estrategias óptimas de tratamiento con avapritinib-Ayvakit- para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable. Testimonios

3 Mar

Las personas con tumores del estroma gastrointestinal (GIST), que se caracterizan por una alteración genética específica, tienen una nueva opción de terapia dirigida.

El 9 de enero, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) EE.UU. aprobó el uso del avapritinib (Ayvakit) para pacientes con GIST, cuyos tumores presentan una alteración en una parte del gen PDGFRA llamado exón 18. La más común de estas alteraciones es la mutación D842V. La aprobación es solo para pacientes con tumores que no se pueden extirpar con cirugía o que se diseminaron a otros lugares del cuerpo.

El 25 de septiembre 2020, la Comisión Europea aprobó Avapritinib para el tratamiento de pacientes adultos que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V. Como resultado, se espera que el medicamento esté disponible en ESPAÑA como tratamiento estándar para ese grupo de pacientes DURANTE EL AÑO 2021.

Los pacientes de España que tienen un GIST diseminado o inoperable con una mutación PDGFRA D842V pueden acceder a avapritinib-Ayvakit- como  "uso extendido".

Ninguno de los fármacos aprobados con anterioridad para tratar los GIST son eficaces si hay mutaciones en el exón 18 de PDGFRA.

Antes de la aprobación de avapritinib, la supervivencia media de estos pacientes era de sólo 3-5 meses y la supervivencia global (SG) de aproximadamente 15 meses.

Por el contrario, en el ENSAYO CLÍNICO   que condujo a la aprobación de avapritinib, el 84 % de los participantes que tenían tumores con esta mutación se redujeron o desaparecieron por completo y en el 12 % de los participantes, los tumores dejaron de crecer.

Además, estas respuestas tumorales fueron de larga duración. De hecho, 1 año después de comenzar el tratamiento, 74 % de los tumores que respondieron al avapritinib aún no habían vuelto a crecer (progresar), y el 90 % de los pacientes estaban vivos 1 año después de ingresar en el estudio.

PDGFRA D842V es la mutación más común del PDGFRA. La gran mayoría se encuentra en los GIST gástricos. Puede asociarse a un menor riesgo global de recurrencia. Resistente al imatinib in vitro. Heinrich et al. JCO 21:4342, 2003.

Para los pacientes que tienen tumores con mutaciones en el exón 18 de PDGFRA, "esta aprobación cambia el panorama por completo… pasan de 'no tener ninguna esperanza de que algo funcione' a tener algo que tal vez funcione para casi todos".

Entre el 5-6% de los pacientes de GIST tienen la mutación exón 18 de PDGFRA

LA IMPORTANCIA DE QUE TOD@S L@S PACIENTES CONOZCAMOS LA MUTACIÓN DE NUESTRO GIST

Desde colectivogist hemos traducido y resumido un pequeño extracto de lo publicado en

En este articulo se avaluó   la seguridad de avapritinib y se proporcionó orientación basada en pruebas sobre el tratamiento de los eventos adversos (EA) asociados con avapritinib, incluidos los efectos cognitivos y la hemorragia intracraneal.

Nuestro deseo es informar a los pacientes de GIST con mutación exón 18 de PDGFRA que tienen una opción de tratamiento que nunca antes habían tenido y que es duradera y segura.

Estrategias óptimas de tratamiento con avapritinib para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable

AUTORES

Cissimol P. Joseph Sarah N. Abaricia Michelle A. Angelis Kathleen Polson Robin L. Jones Yoon‐Koo Kang Richard F. Riedel Patrick Schöffski César Serrano Jonathan Trent Eric D. Tetzlaff Tuan Dong Si Teresa Zhou Ashley Doyle Sebastian Bauer Maria Roche Tracy Havnaer.

al final del texto podéis acceder al articulo completo!!!!!

Abstracto

Antecedentes

Avapritinib, un inhibidor novedoso de KIT / PDGFRA, está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento de adultos con tumores del estroma gastrointestinal metastásico o irresecable mutante del exón 18 de PDGFRA (GIST U / M). Se evaluó la seguridad de avapritinib y se proporcionó orientación basada en pruebas sobre el tratamiento de los eventos adversos (EA) asociados con avapritinib, incluidos los efectos cognitivos y la hemorragia intracraneal.

Materiales y métodos

Realizamos un análisis post hoc de los datos de un estudio de fase I de aumento / expansión de dosis de un solo brazo de dos partes (NAVIGATOR; NCT02508532) en pacientes con GIST U / M tratados con avapritinib oral 30-600 mg una vez al día. Los criterios de valoración principales fueron la seguridad y la tolerabilidad; la repercusión de la modificación de la dosis (interrupción o reducción) sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) fue un criterio de valoración secundario. Los análisis de eficacia se limitaron a los pacientes que comenzaron con avapritinib a 300 mg (dosis aprobada).

Resultados

De 250 pacientes incluidos en el estudio, el 74,0% presentó mutación KIT y el 24,8% presentó mutación en el exón 18 de PDGFRA ; El 66,8% inició avapritinib con 300 mg. Los EA relacionados con el tratamiento más frecuentes (cualquier grado) fueron náuseas (59,2%), fatiga (50,0%), edema periorbitario (42,0%), anemia (39,2%), diarrea (36,0%), vómitos (36,0%) y aumento del lagrimeo (30,8%). No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento. Entre 167 pacientes que comenzaron con 300 mg de avapritinib, la tasa de efectos cognitivos por todas las causas (grado 1-2) fue del 37% en todos los pacientes y del 52% en los pacientes ≥ 65 años. Los efectos cognitivos mejoraron a un grado inferior más rápidamente con la modificación de la dosis (1,3 a 3,1 semanas) que sin ella (4,9 a 7,6 semanas). La mediana de SLP fue de 11,4 meses con modificación de la dosis y 7,2 meses sin ella.

Conclusión

La modificación de la dosis de avapritinib guiada por la tolerabilidad es una estrategia eficaz para tratar los EVENTOS ADVERSOS- EA- en pacientes con GIST.

Implicaciones para la Practicas

El reconocimiento temprano de los eventos adversos y la modificación personalizada de la dosis parecen ser enfoques efectivos para controlar los eventos adversos relacionados con el tratamiento y mantener a los pacientes con avapritinib. La reducción de la dosis no parece resultar en una reducción de la eficacia. La función cognitiva de los pacientes debe evaluarse al inicio del estudio y monitorearse cuidadosamente durante el tratamiento con avapritinib para detectar la aparición de eventos adversos cognitivos. Se recomienda la interrupción de la dosis al primer signo de cualquier efecto cognitivo, incluidos los eventos de grado 1.

Tabla 2. Resumen de EVENTOS ADVERSOS- EA- por todas las causas en pacientes que comenzaron con avapritinib 300 mg o 400 mg

EVENTOS ADVERSOS-EA-Avapritinib 300 mg ( n = 167)
Cualquier grado
Avapritinib 300 mg ( n = 167)
Grado ≥3
Avapritinib 400 mg ( n = 50)
Cualquier grado
Avapritinib 400 mg ( n = 50)

Grado ≥3
Pacientes con EA, n (%)166 (99,4)121 (72,5)49 (98,0)42 (84,0)
Náusea103 (61,7)2 (1,2)38 (76,0)3 (6,0)
Fatiga88 (52,7)10 (6,0)35 (70,0)17 (34,0)
Anemia87 (52,1)51 (30,5)26 (52,0)17 (34,0)
Diarrea70 (41,9)8 (4,8)20 (40,0)3 (6,0)
Edema periorbitario64 (38,3)2 (1,2)26 (52,0)0 (0)
Disminucion del apetito61 (36,5)4 (2,4)21 (42,0)3 (6,0)
Vómitos58 (34,7)4 (2,4)27 (54,0)1 (2,0)
Aumento de lagrimeo51 (30,5)0 (0)21 (42,0)0 (0)
Edema periférico45 (26,9)1 (<1,0)18 (36,0)1 (2,0)
Deterioro de la memoria45 (26,9)1 (<1,0)20 (40,0)1 (2,0)
Dolor abdominal41 (24,6)11 (6,6)10 (20,0)1 (2,0)
Estreñimiento38 (22,8)3 (1,8)13 (26,0)0 (0)
Edema facial38 (22,8)0 (0)14 (28,0)1 (2,0)
Aumento de la bilirrubina en sangre37 (22,2)8 (4,8)10 (20,0)1 (2,0)
Cambios en el color del cabello33 (19,8)0 (0)14 (28,0)1 (2,0)
Hipopotasemia30 (18,0)7 (4,2)7 (14,0)2 (4,0)
Disgeusia30 (18,0)0 (0)5 (10,0)0 (0)
Mareo27 (16,2)1 (<1,0)21 (42,0)0 (0)
Disnea27 (16,2)4 (2,4)12 (24,0)2 (4,0)
Dolor de cabeza27 (16,2)1 (<1,0)10 (20,0)0 (0)
Dispepsia27 (16,2)0 (0)7 (14,0)0 (0)
Disminución de peso27 (16,2)2 (1,2)6 (12,0)0 (0)
Hipofosfatemia24 (14,4)8 (4,8)8 (16,0)3 (6,0)
Pirexia22 (13,2)0 (0)10 (20,0)1 (2,0)
AST aumentado21 (12,6)0 (0)12 (24,0)1 (2,0)
Alopecia19 (11,4)10 (20,0)
Erupción18 (10,8)1 (<1,0)10 (20,0)0 (0)
Tos14 (8,4)0 (0)9 (18,0)0 (0)
Infección del tracto respiratorio superior13 (7,8)0 (0)8 (16,0)0 (0)
Siento frio8 (4,8)0 (0)9 (18,0)0 (0)
Efectos cognitivos67 (40,1)5 (3,0)25 (50,0)4 (8,0)
Deterioro de la memoria45 (26,9)1 (<1,0)20 (40,0)1 (2,0)
Trastorno cognitivo21 (12,6)1 (<1,0)3 (6,0)1 (2,0)
Estado de confusión11 (6,6)2 (1,2)5 (10,0)2 (4,0)
Encefalopatía1 (<1,0)1 (<1,0)2 (4,0)1 (2,0)
Sangrado intracraneal4 (2,4)2 (1,2)0 (0)0 (0)
Hemorragia intracraneal3 (1,8)2 (1,2)0 (0)0 (0)
Hematoma subdural1 (<1,0)0 (0)0 (0)0 (0)
Hemorragia cerebral0 (0)0 (0)0 (0)0 (0)
EA graves, n (%)93 (55,7)29 (58,0)
EA que conduce a la interrupción de la dosis, n (%)110 (65,9)34 (68,0)
EA que conduce a una reducción de la dosis, n (%)75 (44,9)33 (66,0)
EA que provocan la interrupción del tratamiento, n (%)28 (16,8)9 (18,0)
EA relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción, n (%)16 (9,6)6 (12,0)
  • La fecha límite para estos análisis fue el 2 de abril de 2019.
  • a Términos preferidos para EVENTOS ADVERSOS- EA – de cualquier grado informados en ≥15% de los pacientes en cualquier grupo de dosis.
  • Abreviaturas: EA, evento adverso; AST, aspartato aminotransferasa.

Discusión

En este análisis post hoc del estudio NAVIGATOR de fase I que permite el registro, avapritinib fue generalmente bien tolerado a la dosis recomendada de 300 mg una vez al día. 

Los EVENTOS ADVERSOS- EA- más comunes en este estudio fueron náuseas, fatiga y anemia, que son consistentes con la inhibición en el objetivo de KIT y PDGFRA, y el perfil de seguridad de los inhibidores de quinasa orales en pacientes con GIST [ 6 , 10 , 34 , 35 ]. Los informes de anomalías tiroideas y síndrome / reacciones mano-pie, un efecto secundario común de algunos inhibidores de la tirosina quinasa multidireccionales, fueron poco frecuentes en este estudio [ 10 , 11].

Los efectos cognitivos

 Los efectos cognitivos (deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, estado de confusión y encefalopatía) fueron en su mayoría de grado 1 o 2 y manejables con modificación de la dosis (interrupción y / o reducción). Se produjeron efectos cognitivos (de cualquier grado) en el 41,6% de los pacientes expuestos a avapritinib. La tasa de efectos cognitivos fue menor en los pacientes que comenzaron con avapritinib 300 mg (40,1%) en comparación con los pacientes que comenzaron con 400 mg (50,0%). Entre los pacientes que experimentaron estos eventos en el grupo de avapritinib de 300 mg, la mayoría (70,1%) tuvo efectos cognitivos de grado 1, mientras que ningún paciente experimentó efectos cognitivos de grado 4 o 5. La mejora de los efectos cognitivos de grado ≥2 a un grado más bajo o la resolución de los síntomas se logró más rápidamente con la modificación de la dosis en comparación con el mantenimiento de la dosis. En tono rimbombante, la modificación de la dosis no pareció dar lugar a una reducción de la SLP media. Estos datos sugieren que el ajuste temprano de la dosis puede ser un enfoque beneficioso para controlar los efectos cognitivos de grado ≥2 en pacientes tratados con avapritinibRecomendamos un seguimiento continuo de los pacientes que experimentan efectos cognitivos incluso después de que los EA mejoran al grado 1.

 Por lo tanto, se necesitan ajustes de dosis basados ​​en la tolerabilidad del paciente individual y evaluaciones de beneficio / riesgo para optimizar el mantenimiento de los pacientes en terapia. En este análisis post hoc, la reducción de la dosis no pareció afectar negativamente a la SSP en la población de seguridad.

El reconocimiento temprano de EA y la modificación personalizada de la dosis parece ser un enfoque eficaz para controlar los TRAE y mantener a los pacientes con avapritinib. El uso de una dosis inicial más baja puede ayudar a minimizar la aparición de EA. Para los pacientes con GIST mutantes en el exón 18 de PDGFRA que responden bien al tratamiento, mantener el tratamiento en una dosis más baja puede justificar una mayor investigación. Es importante educar a los pacientes y a sus cuidadores sobre el potencial de EVENTOS ADVERSOS- EA-, incluidos los efectos cognitivos, antes de iniciar el tratamiento con avapritinib.

La evaluación del estado cognitivo en la primera visita y la coherencia en los proveedores de atención pueden ayudar en la detección temprana de efectos cognitivos y fomentar intervenciones tempranas, incluidas modificaciones de dosis que pueden acelerar la mejora de los EA cognitivos. Las pruebas cognitivas se pueden utilizar para cuantificar los cambios en los efectos cognitivos; estas pruebas pueden ser cortas (<5 minutos) y adaptadas a cada paciente. Alentar a los familiares, amigos y / o cuidadores a que asistan a las visitas puede ayudar a identificar los efectos cognitivos no informados o no reconocidos por el paciente, o cambios sutiles en el estado cognitivo del paciente, por ejemplo, el paciente comienza a hacer la misma pregunta repetidamente. . Dado que los efectos cognitivos pueden desarrollarse de forma temprana, es importante realizar un seguimiento estrecho de los pacientes después de iniciar el tratamiento.1 ). En pacientes de edad avanzada (≥65 años) con GIST mutante del exón 18 de PDGFRA, se puede considerar iniciar el tratamiento con una dosis menor de avapritinib. Si el paciente responde bien al tratamiento, se podría mantener la dosis más baja [ 36 , 37 ]. Los pacientes que experimentan eventos cognitivos pueden beneficiarse de una vigilancia estrecha incluso después de que los EA hayan mejorado hasta el grado 1.

Es necesario concienciar a los oncólogos sobre los primeros signos de efectos cognitivos y los posibles beneficios de la modificación de la dosis para mejorar los síntomas. El conocimiento de los cambios cognitivos específicos de avapritinib puede ayudar al oncólogo a descartar otras etiologías. A la luz de la larga vida media de avapritinib (~ 25 horas) [ 38], la interrupción de la dosis durante 1 a 2 semanas en lugar de la reducción de la dosis puede ser preferible para el tratamiento de EA. Recomendamos la interrupción de la dosis con o sin reducción posterior al primer signo de deterioro cognitivo, incluidos los eventos de grado 1. Se debe suspender el uso de avapritinib hasta que el evento mejore o se resuelva. El tratamiento puede entonces reanudarse a 300 mg o reducirse a 200 mg; si es necesario, avapritinib puede reducirse aún más a 100 mg. Sin embargo, en pacientes que experimentan efectos cognitivos de grado 3 o 4, se debe interrumpir el tratamiento con avapritinib durante un mínimo de 14 días y se debe considerar la suspensión. Si la reanudación del tratamiento es lo mejor para el interés médico del paciente debido al GIST subyacente, se puede reanudar la dosificación con una reducción de la dosis de 100 mg cuando el efecto cognitivo haya mejorado hasta un grado ≤1,

Riesgo de BIC es la trombocitopenia grave

En este estudio de fase I, se produjo BIC en cuatro pacientes (2,4%) tratados con una dosis inicial de avapritinib 300 mg. Aunque no todos los BIC se consideraron relacionados con el tratamiento, dichos eventos podrían estar relacionados con la inhibición de KIT o PDGFRA, ya que se han notificado hematomas subdurales en pacientes tratados con imatinib [ 39 – 41 ]. En pacientes con BIC, se debe interrumpir el tratamiento con avapritinib hasta su resolución. En pacientes que experimentan BIC de grado 1 o 2, el tratamiento puede reanudarse con una dosis reducida si la evaluación beneficio / riesgo favorece la continuación del tratamiento. Sin embargo, el tratamiento debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollen BIC de grado ≥3 y en aquellos en quienes el evento recurra (independientemente de la gravedad) luego de la reanudación del tratamiento.

Uno de los factores de riesgo de BIC es la trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50.000 células / μL) asociada con la infiltración de mastocitos en la médula ósea, observada en ensayos de avapritinib en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada [ 42]. Sin embargo, no se ha observado trombocitopenia de grado 3 en pacientes con GIST tratados con avapritinib. Se produjo trombocitopenia de grado 1 o 2 en 7/167 (4,2%) pacientes que comenzaron con 300 mg de avapritinib, y ninguno de esos pacientes experimentó hemorragia intracraneal. Se deben evaluar los signos y / o síntomas asociados con la BIC, como dolor de cabeza repentino severo, somnolencia, debilidad o dificultad para hablar, y se deben considerar las imágenes cerebrales posteriores según la presentación de los síntomas emergentes. Otros EA, como anemia, neutropenia, náuseas, diarrea, estreñimiento, edema y fatiga, deben tratarse utilizando las pautas estándar para el manejo de EA.

Este estudio tuvo varias limitaciones. Con solo los cuatro términos preferidos más prevalentes incluidos en el grupo de “efectos cognitivos”, existe la posibilidad de que los efectos cognitivos no se hayan informado o reconocido en el momento del ingreso al estudio durante la selección de pacientes. Otros términos preferidos, como “dolor de cabeza” y “mareos”, se omitieron intencionalmente de estos análisis porque se consideraron comunes e inespecíficos. Además, los términos CTCAE preferidos se pueden interpretar de manera amplia, lo que conduce a una falta de especificidad para los dominios cognitivos afectados y, por lo tanto, es posible que no se hayan recopilado de manera integral todos los EA cognitivos observados durante el ensayo. El análisis del impacto de la modificación de la dosis sobre los efectos cognitivos estuvo limitado por el pequeño número de pacientes. Debido a que algunos pacientes abandonaron el estudio antes de tener la oportunidad de modificar la dosis, o tenían EA cognitivos en curso que no se resolvieron, el tiempo hasta la resolución de EA cognitivos solo estaba disponible para un subgrupo de pacientes. Además, solo se consideraron las modificaciones de dosis directamente relacionadas con los efectos cognitivos. Dado que la dosis de avapritinib podría haberse interrumpido y / o reducido por razones distintas a los efectos cognitivos, los resultados informados pueden reflejar una subpoblación específica de pacientes.

Conclusión

Este análisis post hoc respalda el ajuste de la dosis guiado por la tolerabilidad de avapritinib como una forma eficaz de tratar los TRAE sin comprometer la eficacia. Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a deterioro cognitivo al inicio del estudio y monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento con avapritinib para detectar la aparición de EVENTOS ADVERSOS-EA- cognitivos. Se deben tomar medidas a la primera señal de cualquier efecto cognitivo, independientemente de la gravedad.

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