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Ripretinib en el tumor del estroma gastrointestinal: el tan esperado paso adelante. Podéis seguir leyendo el FORO INTERNACIONAL sobre Ripretinib-QINLOCK, le iremos actualizando día a día.

5 Feb

Desde colectivogist hemos traducido y resumido un pequeño extracto de lo publicado en

Estos textos científicos son de difícil comprensión para los pacientes, por eso hemos resumido lo que para nosotros, pacientes , es mas o menos comprensible.

Nuestra intención es irnos familiarizando con nuestra cuarta linea de tratamiento y posiblemente la segunda si los ensayos clínicos así lo confirmasen.

Pasaran años hasta que podamos volver a disponer de un nuevo fármaco, así que hay que exprimir hasta el máximo las posibilidades que nos da cada uno de los que disponemos y este es el ultimo que de momento vamos a disponer.

RIPRETINIB-QINLOCK, está aprobado solamente en EE.UU., pero los pacientes de GIST en España, podemos conseguirlo como "uso extendido"

AUTORES

M. Julia Lostes-Bardaji Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona.

David García-Illescas Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona. ​​

Claudia Valverde Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, ​​

César Serrano Laboratorio de Investigación Traslacional del Sarcoma, Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO), Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, ​​

al final del texto podéis acceder al articulo completo

ABTRACTO

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) representa un paradigma para la inhibición dirigida clínicamente eficaz de mutaciones conductoras oncogénicas en el cáncer. En la actualidad, cinco medicamentos se posicionan como el estándar de atención para el tratamiento de pacientes con GIST avanzado o metastásico. Este es el resultado de un conocimiento profundo y continuo de los impulsores oncogénicos de KIT y PDGFRA en GIST, así como de los mecanismos de resistencia asociados a la progresión tumoral. Sin embargo, la complejidad de la heterogeneidad molecular de los GIST es un campo en evolución y las cuestiones críticas siguen abiertas. Específicamente, el beneficio clínico de los agentes dirigidos aprobados y / o investigados es sorprendentemente modesto en las etapas avanzadas de la enfermedad en comparación con la actividad del imatinib de primera línea. Ripretinib es un nuevo inhibidor con amplia actividad contra las oncoproteínas KIT y PDGFRA y recientemente ha demostrado actividad antitumoral en ensayos clínicos de fase I a fase III. Por lo tanto, ripretinib ha surgido como un nuevo estándar de atención para los pacientes con GIST avanzados y multirresistentesSobre la base de estos datos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó en 2020 la aprobación de ripretinib para pacientes con GIST después de la progresión a imatinib, sunitinib y regorafenib. Esto, a su vez, constituye un gran avance en el desarrollo de fármacos para el sarcoma, ya que no ha habido nuevas aprobaciones de tratamientos en GIST durante casi una década. En este documento, proporcionamos una revisión crítica sobre el desarrollo clínico y preclínico de ripretinib en GIST. 

Introducción

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el cáncer de origen mesenquimatoso más frecuente, con una incidencia notificada de 10 a 15 casos por millón por año. 1 , 2 GIST se origina en las células intersticiales de Cajal (ICC), que se encuentran en el músculo liso a través del tracto gastrointestinal. Es importante destacar que las ICC presentan una alta expresión basal de KIT, un receptor de tirosina quinasa (RTK) esencial para su desarrollo y función fisiológicos. Asimismo, la expresión de KIT (CD117) en células GIST está presente hasta en el 95% de los casos y su valoración inmunohistoquímica se realiza de forma rutinaria para identificar tales neoplasias. 3 , 4El descubrimiento de los impulsores oncogénicos GIST, las mutaciones de ganancia de función KIT y PDGFRA, a principios de siglo, sacudió la comprensión biológica de esta neoplasia y su desarrollo terapéutico. 5 , 6 Hoy en día, GIST se considera un modelo clínico y biológico convincente para el desarrollo racional de agentes dirigidos molecularmente. Ripretinib constituye el último éxito en una lista de tratamientos estándar que incluye inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) imatinib, sunitinib y regorafenib.

Tratamiento de primera línea con imatinib para GIST avanzado o metastásico

Esta exquisita adicción a la señalización oncogénica de KIT / PDGFRA explica el profundo efecto de la inhibición dirigida de estos- receptor de tirosina quinasa- RTK con moléculas pequeñas como el imatinib . Imatinib fue en 2002 la primera terapia otorgada con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de GIST metastásicos y / o irresecables con KIT positivos después de la demostración de actividad sostenida en un ensayo histórico de fase II (estudio B2222) ( Figura 1). 7 Una mediana de supervivencia global (mOS) de 57 meses subrayó el beneficio clínico proporcionado por la inhibición eficaz de KIT / PDGFRA en una enfermedad que antes se consideraba resistente a todos los tratamientos conocidos. Sorprendentemente, un subconjunto de pacientes con GIST (7-9%) demuestra una sensibilidad sustancial a la inhibición dirigida a KIT con imatinib, permaneciendo libre de progresión durante más de 10 años. 8

Figura 1. Cronología de los inhibidores de la tirosina quinasa aprobados para el tratamiento de GIST avanzado o metastásico.

mes, meses; mPFS, mediana de supervivencia libre de progresión; ORR, tasa de respuesta global.

Es importante destacar que los genotipos-mutaciones- KIT y PDGFRA en GIST predicen la respuesta al imatinib. Por lo tanto, existe cierto nivel de variación entre las diferentes regiones de KIT , y las mutaciones primarias de KIT que surgen en el exón 11 muestran respuestas más largas y profundas que las codificadas por el exón 9, que, sin embargo, se benefician más de dosis más altas de imatinib que el exón 11 de KIT. 9 , 10 A diferencia de las mutaciones anteriores, la sustitución D842V que emerge en PDGFRA como el impulsor principal en el 5% de los GIST es intrínsecamente resistente al imatinib y a todos los TKI conocidos hasta ahora. 11Sorprendentemente, avapritinib, un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa tipo I diseñado específicamente contra esta mutación, obtuvo la aprobación de la FDA en 2020 para el tratamiento de este subtipo de GIST después de mostrar una alta actividad y seguridad en el estudio de fase I NAVIGATOR (16) ( Figura 1). 12

GIST resistente a imatinib

La gran mayoría de los pacientes con GIST metastásico eventualmente progresa a imatinib de primera línea después de una mediana de tiempo de aproximadamente 20 a 24 meses. 7 , 13 La 

Figura 2. Perfil de sensibilidad de ripretinib en GIST mutante de KIT a través de mutaciones secundarias conocidas y en GIST mutante de PDGFRA a través de genotipos primarios conocidos. Se han establecido comparaciones con agentes aprobados actualmente. El color verde en las estrellas indica sensibilidad y resistencia al color rojo.

Nota de colectivogist.-

Según podéis ver en la figura 2 que tiene información importante sobre la resistencia a los medicamentos para varias mutaciones en KIT. La mutación exón 17 en D816 en KIT es resistente a todos nuestros medicamentos aprobados, incluido Qinlock. KIT D816 es análogo a la posición D842 en PDGFRA, que es sensible a Qinlock y Ayvakit. En general, las mutaciones secundarias adquiridas en KIT son resistentes a imatinib, y tienen distintos grados de sensibilidad a nuestros medicamentos de seguimiento. Con la excepción de KIT D816, Qinlock parece tener la mejor eficacia contra la mutación en exón 17.

Los inhibidores de múltiples quinasas sunitinib y regorafenib son la segunda y tercera líneas estándar, respectivamente, aprobadas en GIST. 18 , 19 .Sin embargo, su beneficio es modesto en comparación con imatinib, presentando una tasa de respuesta global (TRO) inferior al 10% y una mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) de 4 a 6 meses (18,19) ( Figura 1). Sunitinib es muy activo contra la mutación secundaria de  KIT del exón 13 V654A, la mutación secundaria más común que surge al inicio de la falla de imatinib, mientras que regorafenib es preferentemente eficaz contra la mayoría de las mutaciones secundarias que surgen en el circuito de activación. dieciséis

Después de la aprobación de regorafenib en 2012, los diversos intentos de lograr aprobaciones regulatorias para nuevas terapias anti-GIST han fracasado a pesar de los esfuerzos sostenidos de la comunidad del sarcoma. El leitmotiv en todo momento ha sido la búsqueda de nuevos mecanismos terapéuticos capaces de superar la heterogeneidad inter e intra tumoral de subclones que albergan diferentes mutaciones secundarias de KIT.

Ripretinib: un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de GIST

En las últimas dos décadas, ha habido una comprensión más profunda de la heterogeneidad molecular detrás de las mutaciones de KIT y PDGFRA en GIST, no solo como impulsores primarios de la enfermedad, sino también como resultado de la dinámica tumoral una vez que se establece la resistencia al imatinib. En este contexto, el ripretinib, un inhibidor de quinasa de bolsillo interruptor disponible por vía oral con amplia actividad contra mutaciones primarias y secundarias de KIT, recibió recientemente la aprobación de la FDA para el tratamiento de GIST refractarios a TKI.

Desarrollo preclínico de ripretinib

En resumen, las monoterapias aprobadas con inhibidores de KIT de molécula pequeña tienen un perfil de actividad específico del fármaco solo contra un subconjunto del espectro mutacional secundario de KIT, que constituye la base molecular del modesto beneficio clínico observado con líneas sucesivas de tratamiento en GIST resistentes a imatinib. Por tanto, la relevancia de ripretinib en el campo GIST radica en su amplio rango de actividad frente a mutaciones de resistencia, considerando que la expansión policlonal de mutaciones secundarias KIT es el principal impulsor de la progresión tumoral en GIST resistentes a imatinib.

Desarrollo clínico temprano de ripretinib

Ripretinib entró en investigación clínica por primera vez en 2015.

En general, ripretinib fue bien tolerado en pacientes con GIST avanzado que recibieron 150 mg una vez al día, y solo ocho de 142 (5,6%) pacientes interrumpieron el estudio debido a un evento adverso relacionado con el fármaco. El tratamiento fue en general bien tolerado y las toxicidades fueron manejables, la mayoría de las cuales fueron de grado 1 y 2 ( Tabla 1 ). Solo el 5,6% de los pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento del estudio debido a eventos adversos relacionados con el fármaco. Ripretinib exhibió un perfil de toxicidad que se asemeja a los inhibidores específicos de KIT / PDGFRA previos, como imatinib, con la excepción de la alopecia y la reacción cutánea mano-pie (HFSR) que se comentarán con más detalle a continuación.

Ripretinib mostró una actividad antitumoral alentadora en pacientes con GIST a la dosis recomendada de 150 mg una vez al día. La ORR y la mPFS se exploraron según la línea de tratamiento y ripretinib mostró más actividad en las líneas anteriores. La TRO, la mPFS y el número de pacientes según la línea de tratamiento fueron, respectivamente, los siguientes: segunda línea (19,4%, 10,7 meses, n  = 31); tercera línea (14,3%, 8,3 meses, n  = 28); y cuarta línea y más allá (7,2%, 5,5 meses, n  = 83) ( Tabla 2). Estos resultados de eficacia fueron fundamentales para respaldar un mayor desarrollo de ripretinib en pacientes con GIST no solo en la cuarta línea, donde no hay tratamiento disponible (ensayo INVICTUS), sino también en la segunda línea en comparación con sunitinib, el estándar actual de atención (ensayo INTRIGUE )

Ensayo clínico de fase III de ripretinib en GIST avanzado refractario a TKI

El estudio INVICTUS examinó la eficacia de ripretinib en pacientes con GIST avanzado o metastásico que eran refractarios o intolerantes a al menos los tres TKI aprobados para el tratamiento de GIST. 24 Este fue un ensayo internacional, multicéntrico, doble ciego, de fase III que aleatorizó 2: 1 129 pacientes con GIST metastásico a ripretinib ( n  = 85) o placebo ( n  = 44). Se permitió el cruzamiento después de desenmascarar, y a los pacientes que progresaban a ripretinib se les ofreció un aumento de la dosis a 150 mg de ripretinib dos veces al día. Al menos el 60% de los pacientes recibieron ripretinib como una verdadera terapia de cuarta línea, mientras que aproximadamente el 40% había recibido 4-7 líneas antes.

El ensayo INVICTUS cumplió su criterio de valoración principal, ya que ripretinib mejoró significativamente la SLPm en comparación con placebo. Este resultado de mPFS está en la misma línea con los datos obtenidos durante el ensayo clínico fase I ( Tabla 2). La mayor parte de la actividad de ripretinib se logró mediante la estabilización de la enfermedad, y el 66% y el 47% de los pacientes permanecieron estables a las 6 y 12 semanas, respectivamente. Aproximadamente el 19% de los pacientes habían progresado a ripretinib en la primera evaluación de tomografía computarizada (TC). Ocho (9,5%) de 85 pacientes evaluables tratados con ripretinib tuvieron una respuesta objetiva confirmada, todos los cuales fueron respuestas parciales, mientras que no se observaron respuestas en el grupo de placebo. Estas respuestas son aparentemente largas. De hecho, la duración media de la respuesta fue de 18,4 meses en el ensayo clínico de fase I independientemente de la línea de tratamiento, lo que sugiere que los subtipos moleculares específicos de resistencia se benefician particularmente bien de la inhibición mediada por ripretinib. Finalmente, vale la pena mencionar el impacto positivo del tratamiento con ripretinib en la supervivencia general. Los pacientes con GIST que recibieron ripretinib alcanzaron una mOS de 15,1 meses, que fue superior a los 6,6 meses del grupo placebo, a pesar de que algunos de estos pacientes también recibieron ripretinib después del cruzamiento.

Perfil de seguridad de ripretinib

El perfil de seguridad de ripretinib en el ensayo de fase III fue consistente con evaluaciones previas ( Tabla 1 ), 22 , 23y fue en general favorable, siendo la mayoría de los efectos secundarios de bajo grado y manejables. Los eventos adversos comunes relacionados con el tratamiento que ocurrieron en más del 20% de los pacientes fueron alopecia (49-63% en mujeres), mialgia (28%), náuseas (26%), fatiga (26%), HFSR (21%) y diarrea (20%). Vale la pena señalar que un solo episodio de cada insuficiencia cardíaca y hemorragia gastrointestinal superior se encontraban entre los ocho eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Cinco (6%) pacientes que recibieron ripretinib requirieron una reducción de la dosis y solo cuatro pacientes (5%) tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción definitiva del fármaco del estudio. En conjunto, el perfil de seguridad de ripretinib parece ser similar, si no mejor, que los inhibidores de la tirosina quinasa anteriores aprobados después de la falla del imatinib. 18 , 19En particular, la alopecia y HFSR son dignos de mención para un agente dirigido específico de KIT / PDGFRA. A diferencia del sunitinib y, especialmente, del regorafenib, el HFSR inducido por ripretinib siempre se encontraba en el rango bajo del perfil de toxicidad.

Ripretinib versus sunitinib en tratamiento de segunda línea

La primera dirección futura que se resolverá se refiere a si el ripretinib avanzará como una línea de tratamiento anterior en la terapéutica de GIST. Los estudios de fase I y fase III demostraron que ripretinib es un fármaco muy bien tolerado, que también muestra una mayor actividad en la segunda línea en comparación con los datos históricos de sunitinib. 23Estos resultados desencadenaron el ensayo INTRIGUE de fase III en curso, que actualmente compara ripretinib con sunitinib en pacientes con GIST avanzado después del fracaso de imatinib de primera línea (NCT03673501). Aunque el fundamento de este ensayo aparentemente favorece al grupo de ripretinib, hay varios matices que significan que esperamos los resultados con la respiración contenida: primero, aunque ripretinib es un inhibidor de pan-KIT, sunitinib es muy potente contra la mutación del exón 13 V654A de KIT, la la mutación secundaria más común que surge después del fracaso de imatinib; 14 , 16en segundo lugar, la naturaleza inhibidora de múltiples quinasas de sunitinib, en comparación con ripretinib, puede constituir una ayuda adicional al inhibir varias otras quinasas que pueden ser algo relevantes para la supervivencia de las células GIST; y tercero, la extensión y el volumen de la enfermedad GIST actual después de la falla del imatinib es menos voluminoso que en 2006 cuando se probó sunitinib por primera vez, lo que significa que la mPFS de sunitinib actual puede ser mayor que la descrita en el ensayo original.

Preguntas abiertas desde el lado clínico

DOSIS

A los pacientes con GIST avanzado que progresaban a la dosis estándar de ripretinib (150 mg QD) en el ensayo INVICTUS se les ofreció duplicarla a 150 mg BID. Si hay algún beneficio derivado de esta intervención, es algo que habrá que analizar formalmente en un futuro próximo, pero sin duda es interesante a primera vista. No se alcanzó la MTD de ripretinib y, inicialmente, se puede aumentar de forma segura hasta 150 mg dos veces al día. Con base en el razonamiento previo sobre las posibles responsabilidades de ripretinib, es concebible que este aumento de dosis pueda inhibir mutantes KIT y PDGFRA determinados de manera más eficiente, por lo tanto, en paralelo con imatinib 400 mg QD y BID en la primera línea. 9

EFECTOS SECUNDARIOS

Ripretinib parece ser bien tolerado en los ensayos de fase I y III. No obstante, como es habitual con los agentes aprobados recientemente, se requiere un seguimiento prolongado para evaluar cómo evolucionan los efectos secundarios a largo plazo, así como para detectar eventos adversos poco frecuentes o previamente desconocidos, especialmente eventos adversos graves. Por ejemplo, dos pacientes en el ensayo INVICTUS tenían, cada uno, insuficiencia cardíaca y hemorragia gastrointestinal superior que se consideraron relacionados con ripretinib. Asimismo, aunque se han realizado exámenes dermatológicos en los ensayos de fase I y III, hasta el momento no se han informado queratoacantomas / carcinomas de células escamosas23 , 24

RESPUESTA DURADERA

Por último, resultará interesante comprender mejor las características clínicas y moleculares de los pacientes con GIST refractarios a los inhibidores de la tirosina quinasa que lograron respuestas duraderas con ripretinib, algo completamente inesperado en esta población antes de la llegada de ripretinib.

texto integro y original

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