Sesión virtual CTOS 2020: aspectos destacados sobre GIST

14 Dic

La Reunión Anual CTOS 2020 se celebró del 18 al 21 de noviembre en formato virtual

La Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo-CTOS- es una organización médica profesional sin fines de lucro cuyos miembros son un grupo multidisciplinario de médicos especializados, profesionales médicos y científicos de todo el mundo para conectarse y compartir sus conocimientos, experiencias e investigaciones para el avance del tratamiento de sarcomas.

Sesión virtual CTOS 2020: aspectos destacados sobre GIST

Por Pete Knox. https://liferaftgroup.org/

CTOS 2020 se llevó a cabo virtualmente del 18 al 21 de noviembre y, como de costumbre, fue un evento muy concurrido. Es comprensible, dada la naturaleza de nuestro entorno actual, gran parte del contenido de la conferencia se centró en COVID-19 y su impacto en los pacientes con cáncer, pero también hubo una serie de sesiones y presentaciones y carteles dedicados a GISThttps://liferaftgroup.org/ estuvo representado, con nuestra vicepresidenta de programas, Sara Rothschild participando en un panel de expertos y la presentación de un póster. En este artículo intentaré destacar algunas de las principales presentaciones y carteles.

En este primer grupo nos centraremos en los estudios que se presentaron en la sesión GIST del viernes por la mañana. Esta sesión fue presidida por Cesar Serrano, MD, PhD, jefe del Programa de Investigación Traslacional del Sarcoma en el Departamento de Oncología Médica del Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) en Barcelona, ​​Cataluña, España. A él se unieron un ponente, Ronald DeMatteo, MD, el presidente del Departamento de Cirugía del Hospital de la Universidad de Pensilvania, quien presentó y resumió brevemente todos los artículos, y dos panelistas: Chandrajit P. Raut, MD, el Jefe de la División de Oncología Quirúrgica, BWH Center for Sarcoma and Bone Oncology Profesor de Cirugía, y Director Distinguido de Cirugía de Oncología Quirúrgica en el Departamento de Cirugía del Brigham and Women’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School y Piotr Rutkowski, MD, PhD, Jefe del Departamento de Sarcoma y Melanoma de Tejidos Blandos / Óseos y Profesor de Oncología Quirúrgica en el Instituto Nacional de Investigación de Oncología Maria Sklodowska-Curie en Varsovia, Polonia. 

Gran sesión de GIST en @ctosociety : mesa redonda de expertos: …@JasonSicklick; @JTrentMDPhD; @rutkowskip1972; @chandrajitraut; @DrCeSarcoma; Sebastian Bauer; Ron DeMatteo; Suzanne George; Lorenzo D’Ambrosio.

Los estudios se enumerarán en el orden en que se presentaron, e intentaré describir cada estudio y resumir sus conclusiones, así como el impacto potencial en los pacientes con GIST.

Documento 22 - los TUMORES ESTROMALES GASTROINTESTINALES DEFICIENTES DE SUCCINATO DESHIDROGENASA SON SENSIBLES A TEMOZOLOMIDA.

Presentador del artículo: Jason Sicklick, MD; Profesor de Cirugía, Departamento de Cirugía, Universidad de California, San Diego

Uno de los desafíos clave en el desarrollo de medicamentos para GIST es la creación de líneas celulares que puedan usarse para probar estos medicamentos. Si bien esto es difícil en general, la creación y el mantenimiento de líneas celulares para la variante de la enfermedad deficiente en SDHx lo ha sido particularmente. El Dr. Sicklick pudo producir líneas celulares para GIST deficiente en SDHx y usarlo para determinar la sensibilidad a la temozolomida, un fármaco para el que actualmente está realizando un ensayo clínico de fase II. Esto es importante por dos razones; En primer lugar, establece que los GIST deficientes en SDHx tienen cierta sensibilidad a la temozolomida y también nos ayuda a comprender el mecanismo, que es importante no solo en términos del ensayo clínico actual, sino también para ayudar a informar el desarrollo de cualquier tratamiento futuro que lo utilice. Sin embargo, quizás igualmente importante sea la demostración de que se puede realizar la creación y el cultivo de líneas celulares deficientes en SDHx. Esto puede resultar una herramienta valiosa al desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con SDHx con más compuestos aún por descubrir. Se espera que esto acelere el desarrollo de nuevos tratamientos para esta población, para la que actualmente hay muy pocas opciones disponibles.

Documento 23 - EVALUACIÓN DE UNA ESTRATEGIA DE SEGUIMIENTO BASADA EN DIRECTRICES DESPUÉS DE LA CIRUGÍA COMPLETA EN PACIENTES AFECTADOS POR TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL (GIST) CON BAJO RIESGO DE RECURRENCIA

Presentador del artículo: Lorenzo D'Ambrosio, MD PhD; Oncólogo médico, Candiolo Cancer Institute & Cardinal Massaia Hospital; Torino, Piemonte, Italia

Según los autores, actualmente no existe un protocolo estándar para el seguimiento posoperatorio de los pacientes con GIST de bajo riesgo. Para comprender mejor lo que podría informar tal protocolo, realizaron un estudio retrospectivo de 554 pacientes de bajo riesgo tratados en varios centros de sarcoma en Italia, e identificaron si se encontró progresión. Si fue así, contaron la cantidad de pruebas (generalmente imágenes, como tomografías computarizadas, pero también cualquier prueba sin imágenes que pudiera identificar la progresión) que ocurrieron hasta la progresión. Se midieron varios resultados: supervivencia libre de enfermedad (SSE), supervivencia general (SG), supervivencia específica de GIST (GIST-SS) y supervivencia específica del segundo tumor (ST-SS), todos los cuales se estimaron de acuerdo con el método de Kaplan y Meier. También se realizaron análisis estadísticos para ver si había otras variables asociadas con la recurrencia, así como con la supervivencia. Los pacientes se dividieron bastante equitativamente entre hombres (52,7%) y mujeres (47,3%), así como la edad al momento del diagnóstico (57,9% menores de 65 años, 42,1% 65 o más, con un rango de edad de 18 a 86 años). La mayoría de los tumores se encontraron en el estómago (68,4%), eran iguales o menores a 5 cm (78%) y tenían una tasa mitótica de menos de 5 por 50 HPF (93,1%), lo cual tiene sentido dado que todos estos pacientes tenían un riesgo bajo o muy bajo.

Al observar el número de recurrencias, los autores encontraron 37, que es el 6,8% de los pacientes del análisis. Los tumores primarios en un área diferente al estómago, así como la presencia de síntomas en el momento del diagnóstico (esto ocurrió en el 36,6% de los 554 pacientes originales en el análisis) se asociaron con un mayor riesgo de recurrencia. En particular, de las 37 progresiones identificadas, 8 ocurrieron después de un período de 10 o más años desde el diagnóstico, lo que llevó a los autores a concluir que el seguimiento a largo plazo puede ser necesario, incluso entre pacientes de menor riesgo, y debería ser un tema de discusión. avanzando. Los autores reconocieron que esta puede ser una discusión complicada, ya que los riesgos de radiación adicional de algunas pruebas de imagen, así como los costos de procedimientos adicionales deben sopesarse al tomar decisiones sobre recomendaciones generalizadas.

Documento 24: EL INHIBIDOR POTENTE Y SELECTIVO DEL KIT PLX9486 DOSIFICADO EN COMBINACIÓN CON SUNITINIB DEMUESTRA UNA SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN (PFS) PROMETEDORA EN PACIENTES CON TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL AVANZADO (GIST): ESTUDIO FINAL DE UNA FASE 1/2

Presentador del artículo: Jonathan Trent, MD, PhD; Profesor de Medicina, Sylvester Comprehensive Cancer Center

Si ha seguido el estado de desarrollo de los tratamientos de GIST, particularmente aquellos para pacientes con metástasis múltiples, durante los últimos años, podría describirlo como una especie de “juego de números”, es decir, que el número particular, o en el caso de GIST, el exón que tiene, determina su tratamiento. Ciertos fármacos responden mejor cuando se dirigen a determinados exones, y también hay fármacos que intentan alcanzar una amplia gama de objetivos: los pan-TKI. Además, cuando los pacientes tienen una variedad de tumores que son de diferentes exones, se han utilizado combinaciones de medicamentos para tratar a los pacientes en un esfuerzo por alcanzar los “números” correctos. Este documento detalla un enfoque que utiliza múltiples estrategias, utilizando no solo un pan-TKI, sino dos en combinación para alcanzar un espectro de objetivos lo más amplio posible. Uno de los fármacos (PLX9486) inhibe las mutaciones primarias de KIT y las mutaciones secundarias de los exones 17 y 18. Se combinó con Sutent (sunitinib) que inhibe las mutaciones primarias de KIT y las mutaciones secundarias de los exones 13 y 14.

18 pacientes con GIST, todos tratados con una terapia previa (todos fueron tratados con imatinib, 3 de ellos fueron tratados con PLX9486 ya sea como agente único o combinado con PLX3397, un tipo diferente de inhibidor; la mediana del número de tratamientos previos que recibieron fue 4 ). Había 9 pacientes masculinos y 9 femeninos, la mediana de edad era de 62 años y se dividieron en 3 grupos de dosificación, y además de la SSP también se registraron sus efectos secundarios.

Los resultados fueron alentadores. De los 15 pacientes que nunca habían tomado PLX9486, la mediana de SLP observada fue de 12 meses y de 11 meses si se tienen en cuenta los 18 pacientes. 4 pacientes todavía estaban tomando el medicamento cuando el estudio informó sus hallazgos. De estos 4, 1 informó una respuesta completa, 2 una respuesta parcial y 1 estabilidad. Tener en cuenta que estos pacientes tuvieron un promedio de 4 tratamientos previos proporciona un estímulo adicional al observar estos resultados.

Además, la combinación de fármacos fue relativamente bien tolerada y no hubo toxicidades limitantes de la dosis en ninguno de los 3 grupos de dosificación (los grupos fueron: nivel de dosis 1, PLX9486 500 mg + sunitinib 25 mg; nivel de dosis 2, PLX9486 1000 mg + sunitinib 25 mg y nivel de dosis 3, PLX9486 1000 mg + sunitinib 37,5 mg). Los análisis de ADN tumoral circulante también mostraron actividad antitumoral en los exones 17 y 18, que son objetivos para PLX9486 y exones que Sutent no apunta, lo que muestra cierta eficacia en el enfoque combinado.

Además de demostrar que este enfoque era factible, el estudio pudo llegar a un nivel de dosificación recomendado: 1000 mg de PLX9486 y 37,5 mg de Sutent una vez al día. Los resultados de este estudio son alentadores y nuestra sincera esperanza es que este enfoque se explore más a fondo en estudios posteriores tan pronto como sea posible, ya que parece ser una opción terapéutica prometedora.

Documento 25 - LA ESCALACIÓN DE LA DOSIS INTRAPACIENTE DE RIPRETINIB DESPUÉS DE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD PROPORCIONA UNA SUPERVIVENCIA SIN PROGRESIÓN CLÍNICAMENTE SIGNIFICATIVA EN EL TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL EN EL ESTUDIO DE FASE 1

Presentador (es) del artículo: Suzanne George, MD; Director de Investigación Clínica, Sarcoma Center, Dana-Farber Cancer Institute

Ripretinib fue aprobado recientemente como tratamiento de cuarta línea para GIST y actualmente está en prueba para líneas adicionales para GIST, así como para otras enfermedades. Este documento detalla la información de uno de esos ensayos sobresalientes, un estudio de fase 1 que analiza el impacto del aumento de la dosis después de que los pacientes progresan durante el ensayo. Los pacientes recibieron la dosis estándar recomendada (150 mg por día) y luego fueron monitoreados. Si un paciente progresaba, luego se aumentaba a un total de 300 mg (150 mg administrados dos veces al día) y se monitoreaba nuevamente hasta la segunda progresión. A continuación, se observó en estos pacientes la supervivencia libre de progresión, así como cualquier efecto secundario.

Hubo 142 pacientes en total en el ensayo y 64 de ellos (45%) experimentaron progresión. El desglose por línea de tratamiento es el siguiente:

Grupond línea (nº de grupo, PFS)rd línea (nº de grupo, PFS)º línea o más (nº de grupo, PFS)
Inicial (todos los participantes, n = 142)31, 10,7 meses28, 8,3 meses83, 5,5 meses
Progresores (n = 64)8, 8,3 meses hasta la 1ª progresión (PFS1),
5,6 meses hasta la 2ª progresión (PFS2); total = 13,9 meses
17, 8,3 meses hasta PFS1, 3,7 meses hasta PFS2; total = 12 meses39, 5,5 meses hasta PFS1, 3,7 meses hasta PFS2; total = 9,2 meses)

Mirando los datos, hay algunas cosas a tener en cuenta. Todos los números de PFS son valores medianos; tenga en cuenta que el autor capturó múltiples progresiones, señaladas por PFS1 y PFS2. El grupo inicial está formado por todos los participantes, por lo que incluye tanto progresores como no progresores. Cuando los progresores están aislados, podemos ver su rendimiento medio. Aunque normalmente no se deben comparar los progresores y los no progresores, en este caso tiene sentido, ya que intenta medir el beneficio adicional después de la progresión (y el posterior aumento de la dosis). Los pacientes que progresaron pudieron obtener algún beneficio adicional después del aumento de la dosis. Este beneficio disminuyó algo por línea de tratamiento, pero sigue siendo algo sustancial. 

Estos hallazgos son relevantes para los pacientes con GIST, ya que demuestran que el ripretinib se puede escalar de manera bastante segura y que hacerlo después de la progresión puede producir un beneficio adicional, quizás dando a los pacientes una opción adicional. Además, dado que el ripretinib se encuentra actualmente en un ensayo para la segunda línea, debería ser interesante ver cómo los resultados de este ensayo pueden tener un impacto si el ripretinib finalmente se aprueba también para la segunda línea.

Documento 26 - CARACTERIZACIÓN DE LA HETEROGENEIDAD AMPLIA DE MUTACIONES KIT / PDGFRA EN PACIENTES CON TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL AVANZADO DE CUARTA LÍNEA: ANÁLISIS GENÓMICO DEL ESTUDIO INVICTUS FASE 3

Presentador (es) del artículo: Sebastian Bauer, MD; Director del Programa de Sarcoma e Investigación Traslacional del Sarcoma, Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario de Essen, Universidad de Duisburg-Essen, Essen, Nordrhein-Westfalen, Alemania

También relacionado con Ripretinib, el fármaco analizado en el estudio por el Dr. George en el Documento 25 (el Dr. George también participó en este estudio), este estudio analizó el ensayo INVICTUS que resultó en la aprobación de Ripretinib como cuarta línea tratamiento para GIST, y caracterizó las mutaciones de los participantes del ensayo. Además de las muestras mutacionales (que se obtuvieron realizando la secuenciación de próxima generación en tejido tumoral), también se realizaron pruebas de ADN tumoral circulante. 129 pacientes participaron en el análisis, 128 de los cuales proporcionaron muestras de tumores para análisis mutacionales y 122 muestras de plasma para pruebas de ctDNA.

El análisis mutacional reveló el siguiente desglose:

Mutación% de pacientes
Exón 1167
Exón 918
Exón 13 o 174
Exón 183
No se encontraron mutaciones en KIT o PDGFRA9

Estos hallazgos son algo consistentes con lo observado en la población general, lo que muestra la naturaleza bastante representativa del estudio de Ripretinib. Sin embargo, cuando profundizas un poco más, se revela más de la historia. Entre los pacientes con Exón 11 y 9, que constituyen la mayoría del análisis, el 67% tenía al menos 1 mutación de resistencia secundaria y el 9% tenía 2 o más. Citar directamente del estudio servirá para destacar la eficacia de realizar también pruebas con ctDNA:

“En particular, se encontraron mutaciones primarias de KIT / PDGFRA en el plasma en el 78% de los pacientes. La secuenciación del plasma reveló mutaciones de resistencia secundaria en al menos 1 exón en el 70% de los GIST mutantes primarios de KIT / PDGFRA y el 24% de los pacientes tenían 2 o más exones afectados. Los pacientes con mutaciones primarias del exón 9 de KIT mostraron menos mutaciones de resistencia que aquellos con mutaciones primarias del exón 11. En 3 casos de mutación de PDGFRA, solo se detectó una única mutación de PDGFRA en el exón 18. En conjunto, las biopsias de tumor y plasma combinadas permitieron la detección de mutaciones de resistencia en el 73% de los pacientes. Se detectaron mutaciones de resistencia en hasta 4 exones (mutación del exón 13/14/17/18 de KIT) en un solo paciente "

Esto es importante porque subraya la necesidad de un enfoque de prueba lo más amplio posible para que mejoren las tasas de detección. También muestra que en pacientes tratados previamente como estos, la heterogeneidad tumoral puede ser más extensa de lo que parece, lo que destaca la necesidad de enfoques de amplio espectro. Por último, este uso innovador de ctDNA ilustra aún más la necesidad de continuar mejorando esa tecnología para que pueda ser adoptada más ampliamente.

CARTELES GIST:

Si bien hubo muchas presentaciones, también hubo muchos carteles. Uno de ellos en particular sería negligente en no mencionar:

(Póster 058) (GIST) PACIENTES CON MUTACIÓN CONOCIDA TRANSICIÓN A TRATAMIENTOS POSTERIORES A UNA TASA MÁS ALTA Y TIENEN UNA SUPERVIVENCIA SUPERIOR EN COMPARACIÓN CON PACIENTES SIN MUTACIÓN CONOCIDA: RESULTADOS DEL REGISTRO GIST DEL GRUPO LIFERAFT (LRG)

El autor principal y presentador de este cartel fue Jerry Call del propio LRG. Los autores adicionales incluyeron a otros miembros del LRG, así como al Dr. Jonathan Trent. El póster se basó en un análisis retrospectivo de los datos del registro LRG y analizó a los pacientes con una mutación conocida frente a los que tenían una mutación desconocida y comparó la supervivencia, así como el número de tratamientos que recibieron los pacientes. Esta comparación, que usó datos desde 2004 (un punto de corte elegido como prueba mutacional estuvo más disponible en ese momento) hasta enero de 2020, también se realizó mediante diferentes líneas de tratamiento. A continuación, se incluye un extracto de una tabla que muestra la supervivencia general de los pacientes por estado de mutación y línea de tratamiento:

Línea de tratamientoEstado de mutaciónNumero de PtosSupervivencia general media (meses)
1Conocido429107
1Desconocido32974
2Conocido24940,4
2Desconocido34424,5
3Conocido25226,2
3Desconocido14416,2

El estudio encontró que los pacientes con una mutación conocida tienen una supervivencia general superior en comparación con aquellos con una mutación desconocida, y esta diferencia es estadísticamente significativa, para las 3 líneas de tratamiento. Hay muchas razones por las que esto puede ocurrir, como ser un paciente proactivo y tener acceso a expertos en GIST. También debe mencionarse que aquellos con una mutación conocida tenían más probabilidades de hacer la transición a terapias posteriores y, por lo tanto, tener más tratamientos. Dada la naturaleza actual de que los medicamentos más recientes para GIST y otros cánceres (que los pacientes con GIST a veces toman fuera de la etiqueta) están dirigidos a mutaciones específicas, esto no es sorprendente, pero destaca aún más la necesidad de pruebas y especificidad mutacionales generalizadas. del tratamiento, un tema que se repitió en cierta medida a lo largo de las presentaciones mencionadas también.

En resumen, si bien este CTOS puede no haber sido exactamente como los del pasado (2020 sin duda ha sido un año como ningún otro en ese sentido), todavía fue, como siempre, capaz de proporcionar algunos estudios interesantes que podrían resultar fundamentales para el futuro de GIST, y como siempre, continuaremos siguiendo estos y cualquier nuevo hallazgo basado en estos estudios y le informaremos a medida que aprendamos más.

fuente

liferaftgroup.org 

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