La crónica de colectivogist del VIII Curso de: “Actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal(GIST)

30 Nov

25 DE NOVIEMBRE DE 2020

Una crónica de Santiago Gil

paciente de GIST

sutent

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Madrid

Con la colaboración en “captura de pantalla” de :

Marta Colmenares

Hija de paciente de gist

Hospital Clínico San Carlos

Madrid

Un año más hemos podido participar en el curso específico sobre GIST que con tanto éxito viene organizando el H.U. La Paz y, en particular, la Dra. Virginia Martínez Marín, Servicio de Oncología Médica, H.U. La Paz, Madrid.

Dadas las circunstancias ha tenido que ser a distancia, pero este formato ha hecho posible la participación de personas que, de otro modo, no hubieran podido asistir.

Dra. Virginia Martínez Marín

La Dra. Virginia Martínez Marín introdujo al Dr. César Serrano como ponente y al Dr. Javier Martín Broto, agradeciéndole su disponibilidad y dedicación permanente, para participar en el debate y aclaración de dudas y comentarios a lo largo de la sesión.

Sin más preámbulo, el Dr. César Serrano inició su presentación:

Comentó el Dr. C. Serrano que 2020 se trata de un año con muchas novedades y que toca regocijarse, pues se han aprobado dos nuevos medicamentos para GIST en este año: Avapritinib y Ripretinib.

El ponente dio un repaso a los distintos fármacos desde 2002, con la aparición de Imatinib y en 2006 y 2012 con Sunitinib y Regorafenib, respectivamente.

Avapritinib ha resultado ser el único fármaco efectivo para la mutación D842V de PDFGRA, que ha sido tradicionalmente resistente a todos los fármacos. Ripretinib se ha aprobado en progresión a Imatinib, Sunitinib y Regorafenib. Ahora habrá cuatro líneas estándar de tratamiento además de Avapritinib para los pacientes con la mutación mencionada.

A continuación, dio un repaso a la clínica y biología de estos tumores, recordando que el origen está en las células intersticiales de Cajal (marcapasos del intestino).

Pasó a referirse a los microGIST menores de 1 cm. que son muy frecuentes (hasta un 33% de toda la población). Tienen los mismos tipos de mutación que los GIST avanzados.

KIT es esencial, pero no suficiente para el crecimiento celular, hace falta una progresión citogenética, una cierta pérdida de genes, como se puede ver en la transparencia.

La mutación fundamental sigue siendo en KIT y en PDFGRA, siendo más frecuentes en KIT, pero sumando entre ambas un 90% de los pacientes. El KIT exón 11 es el más frecuente, siguiéndole el exón 9, mientras que en PDFGRA, es el exón 18 el más frecuente (sobre todo D842V).

Se puede ver a continuación el efecto de Imatinib comparado con la quimioterapia. En realidad la quimioterapia no era efectiva.

El efecto en la inhibición de KIT o PDFGRA se ve que es enorme en cuanto a supervivencia global.

En la siguiente figura se puede ver toda la historia natural de los GIST. Empezamos con un microGIST, que en la mayoría de los casos no evolucionará a un GIST localizado, pero ya tiene una mutación oncogénica en KIT. Esto llevará a los GIST localizados que pueden llegar a metastatizar y a ser tratados con Imatinib. La mutación primaria en KIT que da lugar al crecimiento de los GIST estará de manera continua, pero a medida que continua el tratamiento aparecerán clones secundarios.

KIT está presente a lo largo de toda la historia natural del tumor y después de progresar a Imatinib sigue siendo KIT quien está alrededor como driver principal, aunque haya otras cosas. Uno de los problemas que nos encontramos es la heterogeneidad en cuanto a mutaciones tanto de distintos pacientes, como en el mismo con aparición de distintos tipos de clones.

Las mutaciones que se producen no lo son al azar, sino que están en dos regiones: El dominio de unión a la ATP (exón 13 y 14) y el dominio de activación que está codificado por los exones 17 y 18.

Esto es importante porque Sunitinib y Regorafenib son activos frente a algunas de las mutaciones secundarias, pero no frente a todas. Sunitinib es muy activo frente a las mutaciones del dominio de unión al ATP y Regorafenib tiene un perfil complementario pues es más activo a mutaciones  en el dominio de activación. Esto afecta a todos los inhibidores orales multikinasa.

El problema es que la enfermedad siempre acaba buscando un mecanismo de progresión a través de alguna mutación no cubierta por el fármaco suministrado.

Si hay un fármaco que intenta paliar de manera significativa la heterogeneidad en mutaciones secundarias abarcada por otros fármacos es el Ripretinib (DCC2618).

Aunque es un inhibidor tirosina kinasa clase dos (se une a la forma inactiva de la kinasa), su mecanismo de inhibición es diferente pues se basa en la inhibición  del switch pocket, o dominio interruptor.

Las kinasas hay que pensarlas como unas entidades tridimensionales y KIT de manera apagada (switch off) está, de manera fisiológica, autoinhibida por un dominio que es el del exón 11. Cuando se pierde, empieza a activarse, si además hay una pérdida o una mutación del dominio de activación, se activa mucho más. Lo que no llega a afectarse nunca es el domino del switch pocket, que a su vez regula los otros dos dominios, el de activación y el del exón 11, por lo que puede hacer pasar a la kinasa de activada a inactivada.

Ripretinib ya está aprobado por la FDA en Estados Unidos. Ahora en Europa se está con el papeleo y luego vendrá el papeleo en España. Mientras tanto, siguen llegando nuevos datos. En ESMO se han presentado este año los resultados del ensayo INVICTUS (randomizado 2 a 1 con pacientes estratificados según el número de terapias previas. El 60% de pacientes con Ripretinib como cuarta línea pura, el 40% podían ser 5ª, 6ª, 9 línea, etc.). Los pacientes con Ripretinib podían doblar la dosis (de 150 a 300) y los que estaban con placebo pasaban a Ripretinib. El primer escáner se hizo a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento. Se confirma con Ripretinib una mediana de progresión de 6,3 meses frente a 1 mes en placebo. Con la segunda línea (Sunitinib) es de 5,7 meses y con Regorafenib (tercera línea) de 4,8 meses. Con Ripretinib estamos en cuarta, quinta, séptima línea, etc. y con 6,3 meses.

En la gráfica se ve claramente la diferencia en la progresión de pacientes con placebo y con Ripretinib.

Se concluye que los pacientes que estuvieron hasta 6 semanas sin el fármaco, al darles Ripretinib se beneficiaron. quedando en una posición intermedia entre los pacientes que tomaron desde el inicio Ripretinib y los que no hicieron el cross-over.

Otra conclusión es que cuanto antes se introduzca, mejor, porque  en esas 6 semanas se produce un deterioro que hace que después no haya la misma efectividad,

A día de hoy el medicamento se puede obtener para uso extendido que será mantenido por la compañía hasta que se autorice el fármaco. Su perfil de toxicidad es muy favorable, en general. Efectos similares al Imatinib a los que añadimos dos: alopecia (52% de los pacientes) y síndrome palmo-plantar (grado 1, bastante leve) menor que en Sunitinib y Regorafenib.

El Dr. Serrano pasó a comentar el CTOS de este año en donde se han dado unas pinceladas del estudio molecular. La presentación oral estuvo a cargo de Sebastian Bauer. Se trataba de ver cómo era el genoma de los pacientes con Ripretinib y en placebo. A todos los pacientes del estudio INVICTUS se les hacía una biopsia de una lesión y muestras de plasma.

De los 129 pacientes se ven las mutaciones primarias en exón 9 y exón 11 y las secundarias que van apareciendo en exones 13,17, 14 y 18. Hay mutaciones que se detectan en el tumor pero no en la biopsia líquida, otros al contrario y otros se detectan en ambos. Se observa en unos pacientes un cierto grado de heterogeneidad en cuanto a las mutaciones  de los exones afectados, pero no en otros pacientes. Se necesita profundizar más en todo esto.

La otra parte interesante es la relativa al perfil de mutaciones primarias y secundarias de la biopsia y cómo beneficia Ripretinib

Vemos que Ripretinib beneficia tanto a pacientes con mutación primaria en exon 11 como en exon 9 y en las secundarias beneficia a todos los pacientes: a los que tienen mutaciones en el exon 11 o en los exones 9, 13 y 17, aunque el beneficio (SLP) es mayor en pacientes con mutaciones en los exones 11 y 17 que en los pacientes con mutaciones en exones 9 y 13. En definitiva, beneficia en todo el espectro mutacional, pero no de la misma manera.

A continuación, el Dr. Serrano pasó a hablar sobre Avapritinib, que según sus palabras, ha hecho historia, porque las mutaciones en D842V en PDFGRA eran resistentes a todos los fármacos aprobados. Avapritinib ha sido aprobado por la FDA y la EMA a raíz de un Fase 1, lo cual es muy significativo. Claro que dada su efectividad y la ausencia de tratamiento, lo justificaba plenamente.

La eficacia se demuestra tanto en 300 mg como en 400, aunque la decidida como “oficial” es 300 mg.

En la curva de progresión, en la que vemos que la mediana de SLP es de 24 meses y seguramente será mayor.

Parece increíble haber conseguido un fármaco para una enfermedad que no tenía tratamiento y con un beneficio tan grande y tan prolongado. Tenemos una tasa de respuesta altísima. Todos menos un paciente obtienen respuesta.

Respecto a la toxicidad del fármaco, hay que tener en cuenta que los otros fármacos son inhibidores de la kinasa de tipo 2, o sea que se unen a la forma inactiva. Avapritinib es un inhibidor tipo 1 o sea que se une a la forma activa de la kinasa y es muy selectivo frente a la D842V y muy potente, lo que genera efectos secundarios mayores. En un número significativo de pacientes produce anemia a medio o largo plazo y diarrea que suele ser leve, junto con fatiga. Además aparece edema periorbital. Adicionalmente hay efectos cognitivos como efecto secundario. Todos los inhibidores y fármacos en oncología los producen, pero con Avapritinib son más llamativos y más profundos. No sólo pérdida de memoria  a corto plazo, sino que también puede producir cierto grado de confusión y de alteraciones cognitivas. 

En cuanto a perspectivas futuras, hay ensayos en curso que pueden retocar el cuadro global de los tratamientos.

Por un lado está el Fase III INTRIGUE que va a finalizar el reclutamiento, en que se compara en segunda línea Ripretinib con Sunitinib, porque tiene un perfil de toxicidad aceptable y porque tiene un perfil de actividad impresionante. El otro ensayo en marcha es el de Crenolanib en comparación con placebo. Es un fármaco activo pero con el que se cree que habrá problemas para la aprobación del ensayo, una vez aprobado Avapritinib.

Por otro lado es importante seguir entendiendo cómo funcionan estos fármacos. Ya tenemos los datos de Avapritinib y nos faltan los de Ripretinib. Tenemos pistas pero no sabemos mucho. Por ejemplo en Fase I de Ripretinib, a través del estudio del ADN circulante se ve que los pacientes que progresaban (en rojo) y los que respondían (en azul), es bastante llamativo que para ser un inhibidor pan-kit, en los pacientes que responden se detectan menos mutaciones secundarias que en los que progresan.

Habrá que estudiar si Ripretinib es activo frente a todas las mutaciones secundarias y si hay algún otro tipo de mecanismo que haga que a lo mejor estos pacientes que progresan aunque solo tengan mutaciones secundarias en KIT, tengan alguna otra cosa encendida que no sea necesariamente KIT.

Por último, el Dr. César Serrano se preguntó si hay futuro después del futuro. Los hitos en 2020 han sido tremendos, pero hay más cosas que hacer. En la diapositiva se presenta una lista de ítems

Vemos a Ripretinib como inhibidor Pan-KIT y a Avapritinib como inhibidor específico de una mutación.

En cuanto a mecanismos independientes de KIT, el Dr. Serrano no dudó en hacer publicidad del Selinexor, que es un fármaco que va frente a una exportina nuclear que saca ciertas moléculas que tienen una función supresora de crecimiento. Se trata de un fármaco que está aprobado en dos tipos de leucemias. Ha demostrado eficacia en liposarcomas y en modelos preclínicos ha demostrado tener eficacia en GIST. Hay un ensayo clínico abierto en GEIS en el que en una cohorte de pacientes se combina Imatinib con Selinexor y ahora hay otro grupo con Selinexor únicamente en donde se está empezando a ver cierta actividad.

Inmunoterapia y GIST son dos cosas reñidas. Ha habido algún ensayo en los que se ha visto a algunos pacientes con respuesta prolongada, pero falta investigación.

En cuanto a adaptadores, el TNO155 está en Fase I en el Vall de Hebrón y en algún otro sitio. Es un adaptador de membrana. El DS-6157ª tiene un Fase I en Estados Unidos.

La estabilidad proteica está en una etapa investigacional, pero hay un interés enorme por desarrollarlo clínicamente. Si se consigue y funciona, será un Nobel, pues es un mecanismo totalmente diferente.

En cuanto al ADN circulante, el Dr. Serrano comentó que funciona en  GIST y que es un tipo de cáncer muy atractivo para el estudio de ADN circulante. Vemos en la diapositiva el caso de un paciente tratado con Regorafenib. Vemos como los diversos clones detectados bajan y desaparecen. El paciente tiene enfermedad estable. En OCT 2016 ya se ve una leve elevación de una mutación primaria y de una secundaria aunque el TAC nos diga que está en enfermedad estable y dos meses después hay una respuesta. Es muy interesante, pero la principal barrera es tecnológica, porque GIST no libera mucho ADN tumoral a la sangre, pero con una tecnología que tenga una mayor sensibilidad, realmente es un modelo maravilloso para probar ciertos fármacos.

Por último, el Dr. Serrano lanzó unos mensajes:

Estamos en una época dorada en cuanto a GIST por los fármacos que se han aprobado y por la cantidad de gente que se dedica a trabajar en esto.

 Avapritinib es el primer fármaco en actuar frente a la mutación D842V.

Ripretinib tiene un mecanismo muy novedoso de actuación frente a la heterogeneidad de GIST

Hay muchos esfuerzos en marcha dirigidos a inhibir la heterogeneidad. Se seguirá interrogando la señalización oncogénica de KIT/PDFGRA

Con un caluroso agradecimiento a pacientes y familiares, recordó que la asistencia se acercaba a las 60 personas y dio por finalizada su presentación.

A continuación, la Dra. Virginia Martínez pasó a comentar las preguntas de los asistentes. Surgieron dudas respecto a la inmunoterapia. El Dr. Martín Broto comentó que hay una inmunóloga en París que asegura con contundencia que el efecto del Imatinib es sobre todo por la activación de unas células denominadas natural killers y de células dentríticas. También considera que la resistencia al Imatinib también se produce por un efecto inmunológico. Según el Dr. M. Broto, hay alguna vía para explorar, pero todo esto hay que filtrarlo, porque donde ha habido avances sustanciales en el tratamiento de GIST ha sido por el conocimiento mejor del receptor. Considera que algo de verdad tiene que haber, pero no tan contundente como se manifiesta por los inmunólogos. La Dra. Virginia Martínez añadió que hay muchas esperanzas en los pacientes, pero no parece que el GIST sea un tumor en el que la inmunoterapia vaya a ir bien, aunque  no se puede descartar.

Se dio paso, también, a preguntas de pacientes sobre la evolución de su enfermedad y los tres doctores procedieron a aclarar sus dudas.

Respecto al análisis mutacional, algún paciente se sorprende de que haya quién no tenga el genotipado hecho. Según el Dr. César Serrano, no hay opción, hay que hacerlo en todos los casos. Es el mejor biomarcador que puede existir y no tiene sentido no hacerlo. El Dr. Javier M. Broto indica que el paciente debe exigir al oncólogo el análisis mutacional.

Insistieron, también, en la necesidad de tratar esta enfermedad por medio de equipos multidisciplinares en centros expertos.

Luis Herrero del colectivogist preguntó por las diferencias en el perfil de toxicidad entre Avapritinib y Regorafenib y sobre la experiencia, fuera de ensayo clínico, de los doctores presentes en el día a día de las consultas sobre la eficacia de ambos fármacos. El Dr. Serrano dijo que Ripretinib se tolera muy bien, globalmente. Ha tratado a unos 25 pacientes y sólo ha tenido que bajar la dosis a dos pacientes. Se espera poder disponer de manera normal el Ripretinib en el primer cuatrimestre de 2021. Aún no lo ha aprobado la EMA, pero se está con el papeleo. Luego está el problema de España que necesita pasar por 17 aprobaciones distintas. Todo esto es una burocracia que entorpece todo. Según el Dr. M. Broto, Ripretinib se tolera mejor que Sunitinib y Regorafenib. Avapritinib, sin embargo, presenta mayor toxicidad. Ha tenido un par de casos en personas mayores con toxicidad en el sistema nervioso central (dificultad de concentración, ausencias). Es reversible, pero tardan mucho en recuperarse.

Interviene la Dra. Gloria Marquina en relación a todo el proceso que conlleva la solicitud de estos medicamentos y, de los presentes, el único que tiene un soporte por parte de la Farmacia (seguimiento, re-solicitudes, etc.) es el Dr. Serrano (Vall d´Hebrón).

Respecto al tema de la pandemia, Amparo pregunta que de qué forma ha afectado a los pacientes. La Dra. Virginia Martínez comentó que la parte más afectada ha sido la del diagnóstico, a lo que el Dr. Serrano añade el problema de los retrasos en las cirugías. Todos coinciden en que en esta segunda ola, no se han producido estos problemas de forma significativa.

Custodio preguntó sobre el tema de los genéricos de Imatinib. El Dr. Serrano comentó que es ilegal suministrar Imatinib genérico para GIST.Comentó que en cierta comunidad autónoma en la que se suministran genéricos, le dicen que cómo se le ocurre plantear un estudio comparativo entre Glivec y genéricos, cuando está prohibido suministrar genéricos. Es algo demencial". No debería ser un problema de los pacientes esta lucha, sino que sus oncólogos deberían implicarse, aunque es complicada esa lucha hacia arriba. Espera que el estudio de GEIS sobre la comparativa mencionada revele algo.

La Dra. Virginia Martínez sacó el tema de Selinexor, para hacerle publicidad, pues le parece una super-opción. Hay que tener cuantas más herramientas mejor. No es para todos los pacientes, pero algunos sí se pueden beneficiar. Sí que es verdad que tiene un perfil de toxicidad que hay que adaptarse a él y las náuseas son complicadas pero se observa actividad. El Dr. M. Broto comenta que son síntomas que se pueden controlar y que las consultas deben ser semanales para un seguimiento adecuado, para controlar la inapetencia, náuseas, epigastralgia, diarrea, etc.

La Dra. Virginia Martínez comentó que está bien que haya nuevas opciones, pero reivindicó Sutent y Regorafenib por sus buenos resultados y comentó que su consejo es estirar el chicle y optimizar los tratamientos.

El Dr. Serrano pregunta a la Dra. Martínez sobre el estudio que está realizando sobre grandes respondedores en Sunitinib. No está terminado, pero hay datos muy buenos.

Para finalizar, la Dra. Virginia Martínez se congratuló de la participación de los asistentes, pues el deseo de los médicos es ser útiles a los pacientes. El Dr. M. Broto agradeció a la Dra. Virginia por mantener vivas estas reuniones y anunció alguna aportación en el tema de biomarcadores en el próximo año.

El Dr. César Serrano dijo estar encantado de pertenecer a esta comunidad, este año virtual, y manifestó que hay que estar contentos porque tenemos dos fármacos más, habida cuenta de lo difícil que es la dedicación de recursos a enfermedades raras como el GIST, ya que suelen ir a enfermedades mayoritarias. Se despidió con la esperanza de que el próximo año podamos vernos sin mascarillas.

Por último la Dra. Virginia Martínez agradeció compartir charla y amistad con los Dres. M. Broto, una inspiración para todos, y Serrano, del que siempre se aprende  con sus charlas y que siempre está ahí currando y con los ensayos. Manifestó su gusto por trabajar en sarcomas, porque siempre se trabaja en red (derivaciones, ensayos, etc.) y en equipo.

Nos dio las gracias a los asistentes, ponentes, equipo técnico y patrocinadores, y nos convocó para el próximo año a la novena edición.

Una vez más hemos asistido al magnífico curso sobre GIST, aunque sea de esta forma, que se está convirtiendo en algo más habitual de lo que nos gustaría, en este año tan raro que estamos viviendo. Esperemos que el próximo año nos podamos ver en distancias más cortas.  Ha sido muy satisfactorio poder compartir este rato de comunicación y cercanía entre médicos, familiares y pacientes, en el que hemos recibido una detallada actualización de los avances en la lucha contra nuestra enfermedad.

Santiago Gil

paciente de gist 

Gregorio Marañon

Madrid

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

Conectando a %s

A %d blogueros les gusta esto: