La importancia de las mutaciones en el tratamiento de nuestro GIST. Conceptos. Dos contribuciones del equipo sarcomas del @VHIO@vallhebron

11 Nov

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH y otras mutaciones minoritarias, son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

¿¿¿¿¿Cuál debe de ser nuestra actitud como paciente ante un diagnostico de gist???

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética

En muchos hospitales de España , aun no se realiza esta prueba a los pacientes de GIST.

La prueba mutacional es la única forma de confirmar qué mutación está causando el GIST de una persona, y ayuda a nuestros médicos a determinar la mejor manera de diseñar planes de tratamiento.

A pesar del apoyo de estudios  revisados por expertos y de las  recomendaciones de guías nacionales e internacionales(ESMO, GEIS, etc.), las pruebas mutacionales para pacientes con GIST, LAMENTABLEMENTE, actualmente no son un tratamiento estándar. 

Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS) para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

KIT es una proteína específica, se hace por sólo un tipo de células adultas, incluyendo ICCs GIST. El paso esencial en el diagnóstico de GIST es probar si las células tumorales expresan KIT. Esto se hace mediante la tinción de la muestra de tejido con un anticuerpo que reconoce KIT: inmunohistoquímica . El tejido teñido se examina bajo el microscopio.

Clarificando conceptos

Dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Para que quede claro!!!!!

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo: Exon 9. Exon 11. Exon 13. Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis) D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST. Resistente a Imatinib. No descritas respuestas en estos tumores.

Entonces, ¿ ¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

Además de mutaciones en KIT  y  PDGFRA , puede haber otras mutaciones

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

Además, NO todos los gist con mutaciones en KIT o PDGFRA, responden a los fármacos habituales para nuestro tratamiento, por ejemplo GIST con mutación PDGFRA exón 18 D842V

¿Debo esperar para comenzar el tratamiento hasta que obtenga los resultados de mi prueba?

Sin saber el gen y la alteración que impulsan su GIST, puede comenzar el tratamiento con información incompleta.

Es importante consultar con un experto en GIST para comprender todas las opciones de tratamiento para su mutación.

El GIST es un tipo de cáncer raro y complejo. Su tratamiento debe ser el correcto para la mutación exacta que lo causa. El primer tratamiento (llamado tratamiento de primera línea) para la mayoría de los pacientes con GIST avanzado es el medicamento imatinib.

  • La dosis normal indicada de imatinib es de 400 miligramos por día.

  • Los pacientes con algunas mutaciones pueden necesitar una dosis más alta de imatinib o un medicamento diferente por completo.

  • Para algunas mutaciones imatinib NO FUNCIONA.

¿Sabías? 

Para hasta el 30% de las mutaciones de GIST, es posible que imatinib no funcione o que se recomiende una dosis más alta.

Podría tener más de una mutación?

Es posible que las personas con GIST tengan más de un tipo de mutación, especialmente después de haber tenido múltiples tratamientos para el GIST. Su mutación original o primaria, en la mayoría de los casos, todavía se puede detectar, pero también pueden aparecer nuevas mutaciones secundarias.

Me han hecho la prueba de mutación una vez. ¿Debo hacerme la prueba nuevamente si mi tratamiento no está funcionando?

Es posible que su GIST haya desarrollado nuevas mutaciones cuando los tratamientos (como imatinib) dejan de funcionar. La prueba de mutaciones por segunda vez puede ayudarlo a usted y a su equipo medico a decidir cuál es el mejor tratamiento que debe probarse a continuación.

La importancia de las mutaciones genéticas en el tratamiento del sarcoma

Dos contribuciones recientes de nuestro @VHIO@vallhebron equipo a #sarcoma Y #PrecisionMedicine

1 ⃣@CCR_AACR Una reseña sobre #GIST biología y perspectivas de futuro

Dorso de la mano con el dedo índice señalando hacia abajo

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/19/5078…

2 ⃣@Annals_Oncology Un documento internacional de consenso sobre #NTRK sarcomas fusionados

Dorso de la mano con el dedo índice señalando hacia abajo

http://annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42297-5/

Barcelona, 16 de octubre de 2020.– Los sarcomas son un grupo de neoplasias muy heterogéneo. La gran mayoría de ellos tienen una elevada tasa de curación, pero algunos son más agresivos, y pueden ocasionar recaídas en los pacientes, e incluso metástasis. La investigación de los últimos años ha permitido profundizar en el conocimiento sobre este tipo de tumor e identificar mejor cuáles son las características moleculares que hacen que se comporte de una forma u otra.

Dos artículos recientes en los que ha participado el Dr. César Serrano, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), profundizan en el estado actual del tratamiento de estos tumores, tanto poniendo de relieve la evolución y los retos de futuro como ofreciendo herramientas que ayuden en la práctica clínica para un mejor diagnóstico y para avanzar en la medicina personalizada.

Desafíos y oportunidades en el tratamiento del GIST

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor infrecuente, lo que ha dificultado realizar estudios clínicos para encontrar nuevos fármacos. El descubrimiento de que el 85% de estos tumores presentaban una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en PDGFRA, supuso un cambio importante para su tratamiento, con el desarrollo de imatinib. Sin embargo, seguía habiendo pacientes que no se beneficiaban ni de este fármaco ni de inhibidores posteriores, o que desarrollaban resistencia al tratamiento.

SUZANNE GEORGE, MD
Dana-Farber Cancer Institute

En un artículo publicado en Clinical Cancer Research1, el Dr. César Serrano y la Dra. Suzanne George, del Centro de Sarcoma del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estados Unidos), hacen una revisión de cuál es la situación actual en el tratamiento del GIST, cómo ha evolucionado en la última década y cuáles son los retos de futuro a los que se enfrentan los investigadores de este tipo de sarcoma.

Dr. César Serrano, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO)

“En el último año ha sido fundamental el desarrollo de dos nuevos fármacos, avapritinib y ripretinib, que han mejorado aún más la inhibición de la tirosina quinasa y han permitido abordar la heterogeneidad tumoral en los GIST resistentes a imatinib”, explica el Dr. César Serrano, quien añade que esto ha sido posible gracias a la investigación que ha permitido identificar los mecanismos estructurales y funcionales tanto de la respuesta como de la resistencia a los fármacos.

En el artículo se señala también que los dos principales desafíos clínicos que se han de afrontar en los próximos años implican la erradicación del tumor en pacientes con GIST en estadios iniciales de la enfermedad y la maximización de la respuesta tumoral en el estadio tardío. “Para tener éxito en esto será importante seguir profundizando en la comprensión de los mecanismos que hay tras la adaptación a la inhibición de KIT y la evasión de la apoptosis, la evolución del tumor después de sucesivas líneas de tratamiento, y explorar estrategias terapéuticas creativas clínicamente novedosas”, añade el Dr. Serrano, quien expone como, para lograr todo esto, será importante el desarrollo de la biopsia líquida, que permita hacer un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento de la enfermedad, así como la necesidad de nuevas terapias de combinación. “Dos décadas de investigación clínica y traslacional activa han servido para tener suficiente evidencia preclínica y clínica de la importancia de bloquear simultáneamente varios mecanismos de resistencia o adaptación, algo posible precisamente con estos tratamientos combinados”.

“Larotrectinib y Entrectinib en los sarcomas de fusión TRK”. El cáncer de fusión TRK ocurre cuando el gen NTRK se fusiona con otro gen. Esto conduce a la sobreproducción de una nueva proteína TRK que estimula el crecimiento de las células tumorales (conductor oncogénico). Las fusiones de TRK pueden ocurrir en muchos tipos de cáncer diferentes, incluidos algunos sarcomas. En GIST, este tipo de fusión génica es extremadamente raro

Consenso para el sarcoma con fusiones del gen NTRK

Las fusiones genéticas que comprometen los genes NTRK1, NTRK2, o NTRK3 pueden dar lugar a varios tipos de cáncer. La mayor subclase de tumores que tienden a tener estas fusiones son precisamente los sarcomas, especialmente los tumores estromales gastrointestinales. Los tumores con fusiones NTRK rara vez tienen otras mutaciones oncoiniciadoras, lo cual limita la eficacia de la mayoría de los agentes dirigidos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido novedosos agentes dirigidos a las proteínas tropomiosina receptor quinasa (TRK, por sus siglas en inglés), que han marcado una nueva era en la oncología de precisión con las aprobaciones de larotrectinib y entrectinib.

“Sin embargo, la rareza y la complejidad diagnóstica de las fusiones de genes NTRK plantean una serie de preguntas y desafíos para los médicos”, explica la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica experta en sarcomas del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien añade que “para abordar estos desafíos, la Red Mundial de Sarcoma convocó dos reuniones de oncólogos y patólogos expertos en sarcomas a partir de las cuales desarrollamos una guía práctica sobre el manejo de pacientes con sarcoma que albergan fusiones del gen NTRK”. Dicha guía ha sido publicada en la revista Annals of Oncology2.

En esta guía se ha desarrollado un algoritmo que indica qué hay que hacer en los pacientes con sarcoma para poder identificar mejor a aquellos que presentan fusiones NTRK y que obtendrían un mayor beneficio con la administración de los inhibidores TRK. “Estos inhibidores brindan nuevas opciones de tratamiento personalizado con el potencial de extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida en algunos pacientes. La integración de las pruebas de fusión NTRK en el diagnóstico actual de los pacientes con sarcoma es especialmente desafiante debido a la rareza de este biomarcador”, añade el Dr. Serrano.

De esta forma, el grupo de expertos –entre los que se encuentran el Dr. Serrano y la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo Tumores Genitourinarios, del Sistema Nervioso Central y Sarcoma del VHIO– ha propuesto una estrategia de diagnóstico que considera el estadio de la enfermedad y los subtipos histológicos y moleculares para facilitar las pruebas de rutina para la expresión de TRK y las pruebas posteriores para las fusiones del gen NTRK. “Se trata en definitiva de una guía con la que se pretende ayudar tanto a otros especialistas como a los pacientes con sarcoma debido a las dificultades de identificación de este tipo de tumores”, finaliza el Dr. Serrano.

Referencias:

1Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res October 1 2020 (26) (19) 5078-5085; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1706

2Demetri GD, Antonescu CR, Bjerkehagen B, Bovée JVMG, Boye K, Chacón M, Dei Tos AP, Desai J, Fletcher JA, Gelderblom H, George S, Gronchi A, Haas RL, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Judson I, Kang YK, Kawai A, Lazar AJ, Le Cesne A, Maestro R, Maki RG, Martín J, Patel S, Penault-Llorca F, Raut CP, Rutkowski P, Safwat A, Sbaraglia M, Schaefer IM, Shen L, Serrano C, Schöffski P, Stacchiotti S, Hall KS, Tap WD, Thomas DM, Trent J, Valverde C, van der Graaf WTA, von Mehren M, Wagner A, Wardelmann E, Naito Y, Zalcberg J, Blay JY. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network. Ann Oncol. 2020 Sep 3:S0923-7534(20)42297-5. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2232. Epub ahead of print. PMID: 32891793.

familiar y paciente de GIST, nos vemos en el VIII curso anual sobre GIST

miércoles

25 DE NOVIEMBRE DE 2020

de 16:00 a 17:30 horas

“on line”

Para asistir bastará con inscribirse en el correo:

inscripciones2@provalentia.com

indicando que eres paciente o familiar, junto con  tu nombre completo, tu DNI, un mail y un teléfono de contacto.

Recibirás con la confirmación de tu inscripción un enlace para seguir el curso.

mas información:

https://colectivogist.wordpress.com/2020/11/02/este-año-tambien-celebraremos-el-curso-gist-2020-sera-el-VIII-curso/

informa

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

Una respuesta para “La importancia de las mutaciones en el tratamiento de nuestro GIST. Conceptos. Dos contribuciones del equipo sarcomas del @VHIO@vallhebron”

  1. jorignaciodiaz 22 noviembre, 2020 a 01:16 #

    Reblogueó esto en jorignaciodiaz.

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