¿Quieres saber más sobre ripretinib en GIST, nuestra cuarta línea de tratamiento?

26 Oct

El ripretinib como cuarta línea genera respuestas significativas en GIST avanzado

@DrCeSarcoma

@vallhebron#sarcoma

entrevista en

César Serrano-García, MD, PhD, destaca el beneficio significativo que ripretinib proporciona como terapia de cuarta y última línea en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal avanzado que albergan mutaciones de KIT o PDGFRA.

Ripretinib (Qinlock) proporciona un beneficio significativo como terapia de cuarta y última línea en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST) que albergan mutaciones KIT o PDGFRA , incluso después del cruce en el ensayo de fase 3 INVICTUS, según César Serrano-García, MD, PhD.

“La incorporación de ripretinib a este repertorio de tratamientos en estos pacientes es importante”, dijo Serrano-García. “Primero, porque es algo nuevo en términos de diseño y es muy selectivo con KIT . Su nivel de toxicidad es en realidad más bajo que el de cualquier otro inhibidor multicinasa aprobado después del imatinib (Gleevec) ”.

En el ensayo, los pacientes fueron asignados al azar a ripretinib (n = 85) o placebo (n = 44) y después de ser tratados con imatinib, sunitinib (Sutent) o regorafenib (Stivarga). A los del grupo de placebo se les permitió cruzarse y recibir ripretinib. Los resultados actualizados mostraron que ripretinib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), produciendo una mediana de SLP de 6,3 meses en los pacientes que recibieron inicialmente el agente frente a 1,0 mes en el grupo de placebo (CRI, 0,15; IC del 95%, 0,09-0,25; P <0,0001). La mediana de supervivencia global (SG) fue de 15,1 y 6,6 meses en los brazos iniciales de ripretinib y placebo, respectivamente (HR, 0,36; IC del 95%, 0,21-0,62).

Aproximadamente 29 pacientes con placebo se cruzaron para recibir ripretinib, en el que la mediana de SLP fue de 4,6 meses (IC del 95%, 1,8; no estimable [NE]). También en el brazo cruzado, la mediana de SG fue de 11,6 meses (IC del 95%, 6,3-NE).

Estos resultados sugieren que los pacientes deberían recibir ripretinib al principio de su tratamiento debido a la naturaleza agresiva de la enfermedad, explicó Serrano-García.

En una entrevista con OncLive , Serrano-García, investigador principal del Programa de Investigación del Sarcoma Traslacional y miembro de la facultad de la Unidad de Sarcoma del Hospital Vall d'Hebron en Barcelona, ​​España, discutió con más detalle el análisis cruzado del ensayo INVICTUS, así como los siguiente pasos con ripretinib.

OncLive : ¿Cuál fue el fundamento del ensayo INVICTUS?

Serrano-García : GIST es en realidad el subtipo de sarcoma más común; existen hasta 70 o más subtipos de sarcoma. La parte interesante de GIST es que existe una adicción oncogénica a un tipo de quinasa que se activa e impulsa el crecimiento del tumor. La mayoría de estos tienen mutaciones impulsoras en KIT o PDGFRA y están dirigidos a fármacos o tratamientos similares, como imatinib, sunitinib y regorafenib. Estos son los 3 medicamentos que hemos aprobado hasta ahora, pero estos pacientes eventualmente progresan con todos ellos. [Sin embargo], todavía son adecuados para más terapias, [aunque] desde 2012, [no hemos tenido ninguna otra aprobada].

La justificación [del estudio INVICTUS] fue fantástica en el sentido de que tenemos un buen fármaco que puede atacar KIT o PDGFRA, en particular todos los tipos de KIT o mutaciones secundarias que surgen durante la resistencia. A pesar de ser un cáncer poco común, la comunidad del sarcoma pudo unirse para este ensayo, que demostró que ripretinib es un fármaco eficaz en estos pacientes que han progresado con todos los fármacos aprobados hasta ahora.

OncLive: ¿Podría hablar más sobre cómo las mutaciones KIT y PDGFRA impulsan GIST?

 

Aproximadamente el 90% de estos tumores son provocados por mutaciones primarias en KIT o PDGFRA . Estos son receptores de tirosina quinasas que se encuentran en la membrana de las células. Normalmente están en todas partes, cada [paciente con GIST] los tiene en sus células, pero en estos pacientes [que] están mutados, controlan el crecimiento de estos tumores durante toda la enfermedad.

En el año 2000, el imatinib fue aprobado como terapia de primera línea para estos pacientes y en realidad fue uno de los primeros ejemplos de terapia dirigida aprobada para el cáncer en general, justo después de la leucemia mielógena crónica y el cáncer de mama. A estos pacientes les va muy bien con imatinib; permanecen en él durante 2 o 3 años, pero con el tiempo progresan. El principal mecanismo de progresión en GIST son las mutaciones secundarias de KIT . Esto significa que el tumor descubre cómo escapar de la unión de imatinib al receptor KIT o al receptor PDGFRA y modifican su estructura y la forma de la proteína mediante la mutación secundaria. [Por lo tanto], imatinib ya no puede unirse y se necesitan nuevas terapias. Ese ha sido el último paso de desarrollo desde 2000 hasta ahora.

OncLive:¿Cómo se han comportado hasta ahora imatinib, sunitinib y regorafenib en esta población de pacientes?

Sunitinib fue aprobado en 2006 y regorafenib en 2012. Sunitinib y regorafenib son inhibidores multicinasas, lo que significa que inhiben ampliamente varios tipos de mutaciones secundarias de KIT . También inhiben otras quinasas o moléculas de proteínas que son importantes en el cáncer en general. La diferencia con ripretinib es que fue diseñado específicamente para unirse a mutaciones de KIT , independientemente del tipo de mutaciones secundarias de KIT . Esto es importante porque algo que hemos visto es que sunitinib o regorafenib a menudo se unen a algunas mutaciones secundarias de KIT , pero no a todas. En el contexto de heterogeneidad de mutaciones secundarias de KIT o PDGFRA , hay algunas que se inhiben correctamente, pero hay otras que no; los tumores finalmente progresan en una mediana de tiempo de 4 a 6 meses, independientemente de sunitinib y regorafenib.

OncLive:¿Podría discutir el diseño del estudio INVICTUS?

El diseño de este estudio fue un ensayo multicéntrico internacional de fase 3 que asignó al azar a pacientes con GIST que habían progresado en todo tipo de terapias, no solo imatinib, sunitinib y regorafenib, a ripretinib versus placebo en una forma 2: 1. [Los pacientes pudieron] cruzarse después. Sabíamos de antemano que en esta etapa la enfermedad progresaba rápidamente, por lo que se realizó una primera tomografía computarizada de reevaluación inmediatamente después de 4 semanas de iniciado el tratamiento.

Si los pacientes en ese momento estaban progresando ([el estudio] no estaba cegado) y si estaban tomando placebo, se les ofreció ser tratados con ripretinib en la dosis estándar. A los pacientes que, en algún momento, progresaron mientras tomaban ripretinib, también se les ofreció tener un aumento de dosis doble. La dosis regular de ripretinib es de 150 mg al día, por lo que se les ofreció hasta 300 mg al día.

El criterio de valoración principal fue la SLP, pero otras medidas incluyeron la SG y la tasa de respuesta. También hay algunos análisis moleculares, como los ensayos de ADN de tumores circulantes, que se informarán [en una fecha posterior].

OncLive: Qué revelaron los hallazgos anteriores de este estudio?

El ensayo de fase 1 aún no está publicado, pero se informó durante algunas reuniones, como el Programa Científico Virtual de la ASCO de 2020 o la Reunión Virtual Anual de la AACR de 2020 . Este ensayo ya mostró una actividad prometedora [con el agente] en estos pacientes que son completamente resistentes a todos los demás tipos de [terapias aprobadas [; [los resultados] también mostraron un buen perfil de seguridad. Teniendo en cuenta todos [estos datos], el siguiente paso fue ir directamente al ensayo de fase 3.

OncLive: ¿Cuáles fueron los resultados actualizados que se presentaron en el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal de la ESMO 2020?

Los pacientes que primero fueron asignados al azar a placebo y en el momento de la progresión no fueron cegados. A continuación, se ofreció a estos pacientes la oportunidad de recibir ripretinib. Para los pacientes que fueron asignados al azar al placebo, 29 [de ellos] finalmente recibieron tratamiento con ripretinib, aunque algunos no pudieron porque su enfermedad empeoró rápidamente. De estos 29 pacientes, fue interesante ver cómo finalmente se beneficiaron del ripretinib a pesar de haber comenzado con cierto retraso. La SLP del ensayo INVICTUS original fue de 6,3 meses y el placebo fue de 1,0 mes. En la población que primero recibió placebo y luego comenzó ripretinib, la SLP fue de 4,6 meses, lo que significa que estos pacientes se beneficiaron, a pesar de que se inició un poco más tarde.

[Además], algo interesante de INVICTUS fue que los resultados originales mostraron que ripretinib en la [configuración] de cuarta línea y más allá benefició la SG, que es el primer TKI en [mostrar] eso después de la progresión con imatinib. El beneficio en ese momento fue de 15 meses para ripretinib y de 6,6 meses para placebo. Los pacientes que recibieron ripretinib después del placebo [experimentaron] una SG de 11,6 meses. Esto significa que los pacientes tratados con ripretinib, incluso si se administra más tarde, aún se benefician, pero [el beneficio no es tan alto en comparación con] si hubieran iniciado el tratamiento al comienzo del ensayo. Esto resalta un poco que esta enfermedad está progresando con bastante rapidez y [estos pacientes] realmente necesitan iniciar el tratamiento con ripretinib desde el principio.

OncLive: ¿Cómo describiría el perfil de seguridad de ripretinib?

El perfil de seguridad [de ripretinib] es bastante similar al de imatinib. Dado que este es un agente muy específico contra KIT , no tuvo ningún otro [efecto fuera del objetivo]. Hay algo de miastenia y muy pocas náuseas, pero la mayoría de los pacientes pasaron sin incidentes. Algo que probablemente sea un poco diferente de cualquier otro tipo de inhibidores de la tirosina quinasa [es que ripretinib tiene un] grado algo mayor de alopecia en alrededor del 30% al 40% de los pacientes. Se produjeron efectos adversos graves (EA) en menos del 10% de los pacientes. Solo un pequeño número de pacientes tuvo que interrumpir el tratamiento debido a EA.

OncLive: ¿Cuáles son los próximos pasos para esta investigación?

En este momento, hay un ensayo en curso llamado ensayo Intrigue [NCT03673501], que es básicamente un estudio con ripretinib en combinación con sunitinib en la segunda línea [configuración]. Dada la buena actividad y el buen perfil de seguridad de ripretinib, esto [vale la pena explorar]. El ensayo está actualmente en curso y también es un estudio de fase 3, multicéntrico y mundial [en el que los pacientes son] aleatorizados 1: 1. Estamos ansiosos por conocer los resultados de esta prueba. Dado que el ripretinib fue aprobado recientemente, probablemente habrá discusiones en curso sobre la combinación de ripretinib con [otros agentes], ya que la justificación será muy atractiva.

Realmente aprecio que se pueda aprobar un medicamento para un cáncer poco común, lo cual es completamente notable. Hemos demostrado que hay fármacos activos [en este subtipo], especialmente si los tumores tienen una biología específica que es adecuada para la terapia dirigida. Además, la comunidad del sarcoma puede unirse [y mover] estos medicamentos hacia la aprobación de nuestros pacientes.

Reference

Serrano C, Heinrich M, George S, et al. Efficacy and safety of ripretinib as ≥4th-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) following crossover from placebo: analyses from INVICTUS. Paper presented at: ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020. July 1-4, 2020; Virtual. O-13.

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