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Descubrimiento y caracterización farmacológica de AZD3229, un potente inhibidor de KIT / PDGFRα para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal

8 May

 

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AUTORES

 

  • Erica Banks 1 , * ,Michael Grondine 1 , * ,Deepa Bhavsar 1 ,Evan Barry 1 ,  ,Jason G. Hervidor 2 ,Venkatesh Pilla Reddy 3 ,Crystal Brown 1 ,Haiyun Wang 1 ,Jerome T. Mettetal 1 ,Teresa Collins 4 ,Oladipupo Adeyemi 5 ,Ross Overman 6 ,  ,Deborah Lawson 1 ,Alexander R. Harmer 5 ,Corinne Reimer 1 ,Lisa Drew 1 ,Martin J. Packer 2 ,Sabina Cosulich 7 ,Rhys DO. Jones 3 ,Wenlin Shao 8 ,David Wilson 2 , § ,Sylvie Guichard 1 , || ,Stephen Fawell 1 yRana Anjum 1 , 

Obteniendo un  tratamiento para GIST 

 

El tumor del estroma gastrointestinal, o GIST, puede ser dirigido inhibiendo el KIT y el factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRα). Desafortunadamente, los efectos terapéuticos no siempre duran, ya que los tumores desarrollan mutaciones de resistencia que no son susceptibles a las drogas existentes. 

 

Banks y col. informan el diseño de AZD3229, un compuesto que combina selectividad para KIT y PDGFRα con una amplia actividad contra una variedad de mutaciones que causan enfermedades. Su selectividad disminuye el riesgo de toxicidad fuera del objetivo, que ha sido un problema para muchos otros inhibidores de KIT / PDGFRα. AZD3229 mostró actividad prometedora y seguridad en una gama de modelos de ratones  resistentes a los medicamentos para GIST, lo que sugiere su potencial para la traducción clínica.

 

 

Resumen

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma humano más común provocado por mutaciones en KIT o factor de crecimiento derivado de plaquetas α ( PDGFR α). Aunque el tratamiento de primera línea, imatinib, ha revolucionado el tratamiento de GIST, la resistencia a los medicamentos debido a la adquisición de las mutaciones secundarias de KIT / PDGFR α se desarrollan en la mayoría de los pacientes. Los tratamientos de segunda y tercera línea, sunitinib y regorafenib, carecen de actividad contra una gran cantidad de mutaciones en KIT / PDGFRα en GIST, con un tiempo medio de progresión de la enfermedad de 4 a 6 meses y la inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) genera hipertensión de alto grado. Los pacientes con GIST tienen una necesidad insatisfecha de un medicamento bien tolerado que inhiba de manera robusta un rango de mutaciones KIT / PDGFRα. 

 

Aquí, informamos el descubrimiento y la caracterización farmacológica de AZD3229, un inhibidor potente y selectivo de moléculas pequeñas de KIT y PDGFRα diseñado para inhibir una amplia gama de mutaciones primarias y resistentes a imatinib observadas en GIST. En líneas celulares de ingeniería y derivadas de GIST, AZD3229 es de 15 a 60 veces más potente que el imatinib para inhibir las mutaciones primarias de KIT y tiene baja actividad nanomolar contra un amplio espectro de mutaciones secundarias. 

AZD3229 provoca una inhibición duradera de la señalización de KIT en modelos de xenoinjerto (PDX) derivados de pacientes de GIST, lo que lleva a regresiones tumorales a dosis que no mostraron cambios en la presión arterial (PA) en estudios de telemetría de ratas. AZD3229 tiene un perfil de potencia y selectividad superior a los agentes de atención estándar (SoC): imatinib, sunitinib y regorafenib, así como agentes de investigación, avapritinib (BLU-285) y ripretinib (DCC-2618). AZD3229 tiene el potencial de ser el mejor inhibidor de su clase para mutaciones KIT / PDGFRα clínicamente relevantes en GIST. 

 

AZD3229 provoca una inhibición duradera de la señalización de KIT en modelos de xenoinjerto (PDX) derivados de pacientes de GIST, lo que lleva a regresiones tumorales a dosis que no mostraron cambios en la presión arterial (PA) en estudios de telemetría de ratas.

 AZD3229 tiene un perfil de potencia y selectividad superior a los agentes de atención estándar (SoC): imatinib, sunitinib y regorafenib, así como agentes de investigación, avapritinib (BLU-285) y ripretinib (DCC-2618). 

AZD3229 tiene el potencial de ser el mejor inhibidor de su clase para mutaciones KIT / PDGFRα clínicamente relevantes en GIST.

AZD3229 provoca una inhibición duradera de la señalización de KIT en modelos de xenoinjerto (PDX) derivados de pacientes de GIST, lo que lleva a regresiones tumorales a dosis que no mostraron cambios en la presión arterial (PA) en estudios de telemetría de ratas.

AZD3229 tiene un perfil de potencia y selectividad superior a los agentes de atención estándar (SoC): imatinib, sunitinib y regorafenib, así como agentes de investigación, avapritinib (BLU-285) y ripretinib (DCC-2618).

AZD3229 tiene el potencial de ser el mejor inhibidor de su clase para mutaciones KIT / PDGFRα clínicamente relevantes en GIST. avapritinib (BLU-285) y ripretinib (DCC-2618).

AZD3229 tiene el potencial de ser el mejor inhibidor de su clase para mutaciones KIT / PDGFRα clínicamente relevantes en GIST. avapritinib (BLU-285) y ripretinib (DCC-2618).

AZD3229 tiene el potencial de ser el mejor inhibidor de su clase para mutaciones KIT / PDGFRα clínicamente relevantes en GIST.

 

fuente

https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eaaz2481.abstract?fbclid=IwAR36u8sgktG9M17FSRO_FqzjaHyAA5672s0biKK2ZrTjooJOvAn3TWfje6k

 

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NOTA COLECTIVO GIST

 

Es una información facilitada por la compañía farmacéutica, fármaco en fase muy incipiente que si se confirman los datos que nos facilita la compañía, tardará aún años en llegar a los pacientes de GIST.

 

 

 

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43.956 sanitarios en activo infectados, de los que:

4.835 han requerido ingreso en planta de hospital

570 han ingresado en una UCI

440 han necesitado ventilación mecánica

Más de 50 han fallecido

menos aplausos y más protección¡¡¡¡¡¡

 

 

 

Las más de 400 organizaciones que impulsamos esta campaña coincidimos en que de esta crisis solo podemos salir si reforzamos los #ServiciosPúblicos , universales y de calidad.

Si piensas igual, súmate al

#PintoUnCorazónVerde

 

di “recortes nunca más”.

Corazón verde

EXaD2YhXQAAsIad
KAvin3Ri

Esta petición es importante para los tiempos de #COVID19 y austeridad que vienen

Hay que BLINDAR por ley la #SanidadPública para evitar recortes y garantizar una calidad asistencial y laboral a todos sus profesionales

¡No más recortes! Por una ley que blinde la Sanidad Pública española

el coronavirus no se ha ido, sigue ahí ……….

protégete , protegenos……

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