Crónica de colectivogist de las III Jornada de formación y actualización en SARCOMA DE PARTES BLANDAS/GIST Y DE LOS HUESOS celebrada en el Hospital Clínico San Cárlos de Madrid.

26 Dic

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queremos dedicar esta última publicación de 2019 a to@s l@s voluntari@s que hacen posible este punto de encuentro y de información para que“ningún paciente de GIST se encuentre solo”

 

 

os deseamos 

 

 

 

 

 

 

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El día 18 de diciembre se celebró en el Hospital Clínico San Cárlos ( Centro de Referencia (CSUR) para sarcoma/GIST ) la III Jornada de formación y actualización en SARCOMA DE PARTES BLANDAS/GIST Y DE LOS HUESOS.

 

 

La crónica le hemos realizado de las ponencias referidas a nuestro sarcoma GIST

 

 

Colectivogist estuvo representado por los familiares y pacientes de gist:

 

 

Santiago GilJuanjo Burgos,Jose Bernal, Marta Colmenares,Paloma Fernandez

 

 

 crónica de la III JORNADA , un  trabajo colectivo de: 

 

 

Luis Herrero, Santiago GilJuanjo Burgos,Marta Colmenares,Paloma Fernandez,Jose Bernal,

 

 

 

Fotografia: José Bernal y Marta Colmenares

 

 

desarrollo del programa…

 

En el siguiente enlace podéis leer el programa completo: 

 

 

ttps://www.doctaforum.org/2019/jornadasarcoma2019/programa

 

  • OSTEOSARCOMA
  • SARCOMAS RETROPERITONEALES
  • SARCOMA SINOVIAL
  • GIST

 

Ponencias sobre GIST:

Moderadores:
Dr. Luis OrtegaHCSC
Dra. MarquinaHCSC
Mutaciones en GIST. Técnicas clásicas, paneles de secuenciación. Implicaciones clínicas de las mutaciones.
Dr. Luis Ortega
Servicio de Anatomía Patológica. HCSC
Importancia del diagnóstico molecular en enfermedad localizada y metastásica. Papel de la biopsia líquida en Gist.
Dra. Aranzazu Manzano
Servicio de Oncología Médica. HCSC
Diagnóstico diferencial en Gist.

¿Hay que realizar biopsia?

Dr. Ramiro Méndez
Servicio de Radiodiagnóstico. HCSC

Fármacos genéricos vs no genéricos en GIST.
Dr. José Alberto Peña
Servicio de Farmacia. HCSC
Nuevas terapias en GIST metastásico. Papel de la biopsia líquida.
Dra. Gloria Marquina
Servicio de Oncología Médica. HCSC
Cirugía en la enfermedad metastásica
Dr. Pablo Talavera
Servicio de Cirugía General. HCSC

 

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Mesa de ponentes Gist

Dr. Jose Alberto Peña; Dra. Aránzazu Manzano; Dr. Luis Ortega; Dra. Gloria Marquina; Dr. Ramiro Méndez; Dr. Pablo Talavera

 

 

moderadores: 

 

 

 

Dra. Gloria MarquinaHCSC                     Dr. Luis Ortega, HCSC

 

 

1ª ponencia

 

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1ª PONENCIA: Mutaciones en GIST. Técnicas clásicas, paneles de secuenciación. Implicaciones clínicas de las mutaciones.

 

 

 

 

 

IMG-20191219-WA0006Dr. Luis Ortega Servicio de Anatomía Patológica. HCSC

 

 

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Inició las ponencias el Doctor Luis Ortega del Servicio de Anatomía Patológica del  HCSC.

 

 

El doctor Luis Ortega comenzó diciendo que las características clínico patológicas de este tumor son bien conocidas desde el punto de vista morfológico, inmunohistoquímico, molecular e incluso de tratamiento. Y ya hace más de 20 años que se describieron las mutaciones en KIT. También hace ya mas de 20 años que se publicó por Dr. Heikki Joensuu de Helsinki / Finlandia, la respuesta espectacular de glivec en un paciente Finlandes con gist metastásico. Antes del año 2000, los pacientes con gist metastásico  morían rápidamente.

 

 

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Gist el tumor que con más frecuencia tiene alteraciones moleculares accionables (76%), es decir que tiene biomarcadores moleculares, tiene terapias específicas para su tratamiento y esto es importante porque pacientes que antes morían rápidamente , hoy podemos decir que se han convertido en enfermos crónicos.

 

 

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A continuación explicó que afortunadamente, no todos, los pacientes necesitan ser tratados y para eso necesitaríamos hablar del RIESGO que se articula en una serie de parámetros como son el tamaño, el numero de mitosis, la localización y como es la rotura del tumor.

Desde el año 2002 se vienen perfeccionando estos parámetros de estratificación del riesgo. Fletcher estableció la importancia del tamaño y del indice mitótico, poco después Miettinen   añadió la localización y por último el comportamiento de aquellos tumores que tenían rotura, bien espontánea o bien instrumental durante el acto quirúrgico, pues prácticamente todos recurrían, hizo que Joensuu introdujera también este parámetro como el cuarto factor a tener en cuenta en el riesgo de recurrencia de un tumor gist.

Porque hay que tratar a todos los gist metastásicos pero también es planteable la adyuvancia en aquellos tumores que son de alto riesgo.

 

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No se puede hablar de GIST sin hablar de MOLECULAR.

En Gist el 85% está mutado en KIT y PDGFRA, el resto se denominan Wild-Type .

Un 10% de los Gist Wild-Type  no son deficientes en SDH ( succinato deshidrogenasa), en estos se han descrito distintas alteraciones moleculares – BRAF, NF1, etc.-  y un 5% de los Wild-Type serían GIST deficientes SDH que podrían estar mutados y pertenecer al Síndrome de Carney Stratakis o ser esporádicos ; o bien no mutados que podrían ser esporádicos o pertenecer a triada de Carney.

 

 

 

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Hay unas fusiones interesantes en los Gist Wild-Type, son las fusiones NTRK porque desde el punto de la oncología médica tienen tratamiento.

 

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En los GIST deficientes SDH vemos que hay algunas diferencias en las características de este tumor, son negativos para  inmunohistoquímica para SHD, nunca tiene mutaciones en KIT o PDGFRA, siempre son positivos a Kit/ DOG 1 , son exclusivamente gástricos (solamente hay un caso descrito en duodeno), son más frecuentes en mujeres jóvenes, son multifocales, suelen ser multinodulares, más frecuentemente epiteloides, también suelen producir metástasis ganglionares, algo extraordinario en los GIST mutados en KIT o PDGFRA, no responden a imatinib y aunque sea metastásico, el comportamiento de las metástasis es relativamente indolente.

 

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Los GIST deficientes SDH tiene 4 componentes siendo SDHA el mayoritario.

La inmunohistoquímica se puede usar como cribado para detectar a pacientes que tiene gist deficiente para SDH.

 

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A continuación expuso las mutaciones más frecuentes en KIT y PDGFRA que podéis ver en las diapositivas superiores. 

Señaló la importancia de la mutación PDGFRA en el exón 18 D842V porque va a ser resistente al tratamiento con imatinib.

Se sabe ademas que los gist en el exón 9 son más frecuentemente intestinales.

Las gist epiteloides si son gástricos tiene más frecuentemente mutaciones en PDGFRA 

La mutaciones en los codones 557-558 de KIT tienen peor pronóstico. 

 

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Las mutaciones tiene relación con la respuesta terapéutica

Hay unos gist que responden al tratamiento,  GIST que tienen resistencia primaria  y GIST que tiene resistencia  secundaria.

Definió resistencia primaria aquella que aparece durante los primeros 6 meses de tratamiento con imatinib y son más frecuentes en mutaciones PDGFRA  y resistencia secundaria aquella que aparece después de los 6 meses de tratamiento con imatinib y son más frecuentes en mutaciones KIT.

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Conocer la mutación secundaria también es importante desde el punto de vista terapéutico porque si la mutación secundaria esta en el exón 17 es sensible a sunitinib pero si está en el exón 13 la mutación es resistente.

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Hay una nueva técnica, que se está implantando paulatinamente, la NGS para determinar las mutaciones y las resistencias.

 

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Algoritmo pata determinar las mutaciones de gist; en las cuadrículas verdes se señalan las técnicas para determinar las diferentes mutaciones de GIST.

 

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Por último el doctor Luis Ortega, nos mostró los distintos tratamiento para gist según su mutación , que podéis ver en el cuadro superior.

 

 

2ª ponencia

 

 

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2ª PONENCIA.- Importancia del diagnóstico molecular en enfermedad localizada y metastásica. Papel de la biopsia liquida en Gist.

 

 

 

20191218_162237Dra. Aránzazu Manzano. Servicio de Oncología Médica. HCSC

 

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Comenzó la ponencia la doctora Aránzazu Manzano diciendo que los gist son tumores mesenquimales que se originan a partir de las células intersticiales de Cajal del aparato digestivo, su incidencia es de 15 casos por millón de habitantes/ año y la primera edad es en torno a los 60 años.

A continuación describió el origen de las mutaciones KIT y PDGFRA, habló de imatinib y de cómo funciona en el tratamiento de gist, y que originalmente se desarrolló para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica.IMG-20191221-WA0088

 

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A continuación explicó la linea de tratamientos para GIST: imatinib, sunitinib, regorafenib y el papel de imatinib en el tratamiento adyuvante.

 

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A continuación expuso los estudios moleculares y los porcentajes estadísticos de las diferentes mutaciones, según se puede ver en la diapositiva superior.

Estos estudios moleculares tienen diferentes pronósticos y diferentes sensibilidades para las terapias porque cada mutación afecta a un exón de forma diferente.

 

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Sabemos que KIT son las mutaciones más frecuentes y que Kit exón 9 son más frecuentes en el intestino delgado.

Las segundas en frecuencia son las mutaciones PDGFRA, con localización gástrica.  

Las mutaciones SDH- succinato deshidrogenasa- se producen en pacientes mas jóvenes, mujeres, producen afección ganglionar, síndromes hereditarios y suelen ser de morfología epiteloide.

La NF1-neurofibromatosis tipo I -multifocal, en el intestino delgado y síndrome hereditario.

Otras FUSIONES como NTRK,  FGFR1 y ….son  principalmente no gástricas.

 

 

 

Implicaciones en cuanto al fenotipo :

 

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El estudio mutacional no está incluido en los diferentes sistemas de estratificación de riesgo de nuestro GIST, pero proporciona una valiosa información pronóstica.

Así, sabemos que las duplicaciones en el exon 11 y las mutaciones en el exon 13 de  KIT, tienen mejor pronóstico, así como las mutaciones PDGFRA y las mutaciones SDH y BRAF.

Peor pronóstico tienen las delecciones en el exon 11, principalmente en los codones 557/558 de KIT y las mutaciones en el exón 9 de KIT

Sin duda deberán tener un seguimiento mas exhaustivo los pacientes con mutaciones con peor pronóstico.

Para el tratamiento adyuvante no hay aún establecido un criterio.

 

 

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Sin duda las mutaciones tienen repercusiones con respecto al tratamiento, en el exón 11 de KIT tienen mejor respuesta para imatinib, respuesta intermedia tienen las mutaciones en el exon 9,  800 mg de imatinib en el caso de recaída para esta mutación.

La mutación D842V de PDGFRA es resistente a imatinib así como para la exón 17 D816V de KIT. Hay dudas con respecto a los gist Wild Type.

Respuestas variables para el exón 13 y 17 de KIT.

Estos estudios deben tener algunas consecuencias en el tratamiento adyuvante para pacientes cuya mutación sea resistente a imatinib, con el fin de evitar toxicidades y gastos innecesarios.

Estos estudios también nos deben permitir elegir el mejor tratamiento en cada momento de la enfermedad y nos permitirá también una adecuada selección de pacientes para los ensayos clínicos.

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Sin duda las alteraciones moleculares tienen repercusión con las otras terapias, así 800mg de imatinib pueden ser efectivos para gist con mutaciones en el exón 9.

Sunitinib para gist con  mutaciones exón 9 de Kit y mutaciones exón 13 de KIT…

En la diapositiva superior disponéis de más datos ya conocidos……

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En la sangre de todos nosotros hay diferentes moléculas y en los pacientes que tienen cáncer, moléculas del tumor podemos encontrarlas en la sangre.

Hay células circulantes en el ADN libre que se puede analizar por diferentes técnicas e identificar mutaciones y en función la técnica utilizada habrá mayor o menor sensibilidad para su detección.

Esta biopsia líquida se puede utilizar en diferentes estadios de la enfermedad. 

En pacientes de alto riesgo para establecer diagnósticos precoces y para hacer un seguimiento de la respuesta.

La doctora dijo que desde su punto de vista lo más efectivo de la biopsia líquida, puede ser para determinar resistencias secundarias, y así evitar ir biopsiando a los pacientes con el riesgo que esto puede tener.

También en el plasma podemos determinar clones que son resistentes en un determinado momento.

Otras aplicaciones pueden ser la detección precoz de recaídas .

La biopsia liquida será mas eficaz cuanto mayor sea la carga tumoral.

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CONCLUSIONES:

  • El conocimiento de las alteraciones moleculares en GIST nos permite tener un mayor conocimiento del pronóstico de los pacientes y de la sensibilidad al fármaco.
  • Todos los pacientes deberían disponer de dicha información aún cuando no vayan a recibir tratamiento.
  • La biopsia líquida desempeñará un papel importante en el estudio de las resistencias secundarias y en la elección del tratamiento.
  • Puede ser una opción para los pacientes sin posibilidad de biopsia

 

 

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3ª ponencia

 

 

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3ª PONENCIA.- Diagnóstico diferencial en Gist. ¿Hay que realizar biopsia?

 

20191218_163517Dr. Ramiro Méndez Servicio de Radiodiagnóstico. HCSC

 

La siguiente ponencia estuvo a cargo del doctor Ramiro Méndez del Servicio de Radiodiagnóstico del HCSC.

 

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Comenzó el doctor Ramiro Méndez recordándonos la epidemiología de gist que podéis ver en la diapositiva superior.

 

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Diferenciar una lesión gist de otras entidades tumorales que pueden estar localizadas en la submucosa gástrica, como podéis ver en la diapositiva superior.

¿como plantear el diagnóstico diferencial?

Casi nunca se hace una exploración ecoendoscópica porque los gist  casi nunca dependen de la propia capa muscular .

Dependiendo del tipo de lesión se podrá utilizar ecoendoscopia si es una lesión hipoecogénica dependiente de la propia mucosa. La especificidad en estos casos es de un 40-60%.

Si la lesión aparece grande, sería más indicado hacer una TC o RM, que tampoco sería un diagnóstico específico para gist.

 

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En otras partes del tubo digestivo el diagnóstico cambia.

Si la lesión está en el esófago, donde es menos frecuente el gist, dependiendo de su localización puede ser un leiomioma si está en la pared pero muchas veces lo que se encuentra es una compresión extrínseca. Estos pacientes mejor verlos con una TC.

En la parte distal en el recto puede ser mejor empezar por una RM para ver si es una lesión de fuera del recto (endometriosis, lesión ginecológica). Y si es una lesión propia realizar otras pruebas.

 

 

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Si nos encontramos una masa abdominal, generalmente en el intestino delgado que sospechamos que sea un gist, mediante una TC o ecografía debemos  intentar determinar el órgano de origen. Si es del tubo digestivo puede ser un gist, pero también pueden ser otras neoplasias.

Es importante también ver como capta el contraste, el gist tiene una captación moderada y homogénea cuando son pequeños, pero cuando son grandes pueden tener áreas de necrosis o hemorragias.

Gist suele presentar hemorragias más frecuentemente que obstrucción intestinal.

 

 

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Según vemos en la diapositiva pueden ser otras neoplasias.

 

 

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En esta diapositiva vemos un cuadro resumen de las características de gist con respecto a otras neoplasias

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¿ Es necesario hacer biopsia?

 

Según la opinión del doctor Ramiro Méndez, no se deben biopsiar las lesiones en las que se ha decidido hacer cirugía.

 

 

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Se debe biopsiar cuando el tratamiento inicial no es quirúrgico.

En esta diapositiva se reflejan las técnicas para biopsiar y los riesgos potenciales que se pueden producir al realizar la biopsia.

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En estudios realizados presentados en la ponencia se determina que no hay aumento de riesgo en pacientes biopsiados:

No hay diferencias ni en Supervivencia Global ni en Supervivencia Libre de Enfermedad.

No hay diferencias en biopsias PAAF/ Aguja Gruesa.

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4ª ponencia

 

 

 

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4ª PONENCIA.- Fármacos genéricos vs no genéricos en GIST.
Dr. José Alberto Peña
Servicio de Farmacia. HCSC

 

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La siguiente ponencia fue presentada por el doctor Dr. José Alberto Peña. Servicio de Farmacia del  HCSC.

 

Comenzó su ponencia manifestando que la polémica ha envuelto a los genéricos de imatinib desde su inicio

 

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Esta es la estructura de imatinib, es una pequeña molécula de síntesis química, de bajo peso molecular, de estructura y plegamientos definidos.

 

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No tiene la complejidad de los fármacos biológicos ni de los anticuerpos monoclonales

 

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Cuando una patente ha expirado, podrán comercializarse los medicamentos genéricos.

Estamos hablando de un genérico como puede ser paracetamol, ibuprofeno, etc

Al tratarse de una síntesis química todas las moléculas de imatinib base de las distintas presentaciones farmacéuticas genéricas, son copias clónicas, exactamente iguales al imatinib base.

En la diapositiva superior estan las marcas comercializadas en nuestro país. Es un mercado que tiene mucha velocidad y esta diapositiva ya está anticuada.

Las relaciones entre el fármaco y el organismo van a ser objeto de estudio de dos disciplinas, farmacocinética y farmacodinámica.

Para simplificarlo mucho, la  farmacodinámica trataría de cuales son las modificaciones que el principio activo ejerce sobre el organismo, mecanismo de acción y por lo tanto la efectividad y efectos secundarios.

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MOA- mecanismo de acción- en GIST

El kit es un receptor de tirosina quinasa que se activa de varias vías que dirigen la proliferación celular, la supervivencia y la apoptosis. Las mutaciones en el Kit que resultan en oligomerización constitutiva en ausencia de ligando pueden conducir la señalización oncogénica continua. Se ha encontrado que la mayoría de las células del tumor del estroma gastrointestinal (GIST) se presentan con señalización de Kit hiperactiva. Glivec (mesilato de imatinib) se une competitivamente al bolsillo de unión de ATP tanto del kit activo como inactivo, evitando la señalización aguas abajo. La inhibición del kit por imatinib puede inducir tanto apoptosis como quiescencia en células GIST KIT + .

 

Glivec es un tratamiento dirigido, tiene unas dianas concretas. Tanto la molécula como sus dianas son estructuras tridimensionales.

Glivec es una llave tridimensional que actúa sobre un receptor tridimensional que en el caso que nos ocupa , este receptor, esta cerradura tridimensional es el dominio intercelular tirosin quinasa de c-kit .

Todos los parámetros farmacodinámicos como actividad, tiempo de retención , etc…son estructuras dependientes, por lo tanto una copia clónica no tiene ninguna diferencia  a nivel farmacodinámico con una copia genérica, son todas iguales.

 

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Farmacocinética de imatinib

Imatinib se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral, y es altamente biodisponible: 98% de la dosis oral llega al torrente sanguíneo. El metabolismo de imatinib se produce en el hígado y está mediada por varias isoenzimas del sistema del citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. La principal, derivado de piperazina N-desmetilado metabolito, también está activo. La principal vía de eliminación es en la bilis y las heces, y sólo una pequeña parte del fármaco se excreta en la orina. La mayoría de imatinib se elimina como metabolitos, sólo el 25% se elimina sin cambios. Las vidas medias de imatinib y su principal metabolito son 18 y 40 horas, respectivamente. Bloquea la actividad de tirosina quinasa Abelson citoplasmática, c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. 

 

El fármaco para llegar al receptor tiene que recorrer un camino algo tortuoso desde la ingesta , aquí si que puede haber diferencias entre genéricos.

Inicialmente el fármaco tiene que liberarse de los excipientes de la forma farmacéutica, luego disolverse, a continuación atravesar membranas biológicas por transportadores, bastantes membranas biológicas, llegar a la circulación,  distribuirse a otros compartimentos, manteniendo una relación con el compartimento central, hasta que atraviesa finalmente la barrera celular de las células tumorales y ataca a c-kit desde el interior.

Al mismo tiempo el organismo va a tratar de desembarazarse de él metabolizándolo a través del sistema hepático  y luego eliminando tanto los metabolitos como el fármaco activo a través de las heces y en menor medida del riñón.

En cuanto al metabolismo  y la excreción no va a ver diferencias entre el imatinib glivec y los genéricos.

El quid de la cuestión está en la cantidad de fármaco que alcanza ser absorbido porque de ello también va a depender la efectividad. Y estos procesos se estudian en la liberación y en la absorción, son los puntos claves.

 

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BIODISPONIBILIDAD

Velocidad y cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción.

Relación entre biodisponibilidad y efecto farmacológico

Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que presenten igual biodisponibilidad producirán el mismo efecto farmacológico

BIOEQUIVALENCIA
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

  • la misma cantidad de principio activo
  • la misma forma de dosificación
  • la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones

los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales

 

El valor del +_ 20% en los estudios de bioequivalencia, no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de principio activo contenido en cada forma farmacéutica

 

¿es relevante el límite de un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad?

Otros datos de variabilidad de los medicamentos, tanto genéricos como marcas:

Diferencias biológicas

  • Diferencias biológicas entre individuos hacen que varíe ampliamente la dosis por
    kg de peso (ej: damos misma dosis a un paciente de 60 kg ó de 75 kg, con un 25%
    de diferencia).
  • Variabilidad interindividual de biodisponiblidad con las mismas dosis de un
    medicamento.
  • Diferencias en biodisponibilidad debidas a la administración con o sin alimentos y
    otros factores (ancianos,..).

 

       Variabilidad como producto

  • La cantidad de principio activo entre diferentes lotes de un mismo medicamento
    puede ser de hasta el 5%.
  • La pérdida de cantidad principio activo al final del período de validez (caducidad)
    de los medicamentos puede ser de hasta el 10%.

 

 

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En cuanto a la liberación , tanto glivec como imatinib genérico se encuentran en formas de sales de mesilato y estas sales no se distribuyen al azar, se une a los excipientes formando estructuras tridimensionales 

Estas sales  tienen una forma cristalina diferente, diversos polimorfismos, que el medicamento de marca es alfa (imatinib genérico) frente a beta( imatinib glivec).

Aunque a veces los diversos polimorfos de cristal pueden ser significativamente diferentes con respecto a la estabilidad y biodisponibilidad, esto no es siempre así. El imatinib tiene una amplia ventana terapéutica, y ambas formas cristalinas son altamente solubles y razonablemente estables.

El único punto donde puede haber diferencias entre imatinib glivec y los genéricos son los excipientes. Son los productos que acompaña a las sales de mesilato de imatinib para formar la forma farmacéutica.

 

Los excipientes son aquellas sustancias que se utilizan para promover la estabilidad, la conservación, la administración y la absorción de las preparaciones farmacéuticas, sin tener actividad farmacológica.

Los excipientes son una parte importante del medicamento, pues cada persona puede tolerar un medicamento mejor o peor según el excipiente, es decir, a veces podemos tener unos efectos secundarios no deseados y la causa no es si es genérico o no, sino  otros factores y uno de ellos puede ser el excipiente que pueden contener almidones, gluten, lactosa…y por tanto  nosotros podemos ser  intolerantes o bien tener  más sensibilidad a alguno de ellos.Con lo cual el problema tampoco es la  marca o el genérico.

 

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Sandoz es una división del grupo Novartis, fabricante de glivec

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En esta diapositiva se ve que la composición de glivec con el genérico Sandoz, que es el que se prescribe en el Clínico San Carlos, son idénticos. Con esto no quiero decir que los otros genéricos sean peores, dijo el doctor Peña

 

COMERCIALIZACIÓN 

Para poderse comercializar un imatinib genérico, debe respetar los plazos de la patente del fármaco de referencia, ser aprobado por  la  EMA y la AEMPS , y para ello debe cumplir:

  • Contener los mismos ingredientes activos que el medicamento innovador (los ingredientes inactivos pueden variar).
  • Ser idénticos en cuanto a concentración, dosis, forma y vía de administración.
  • Tener las mismas indicaciones de uso.
  • Cumplir con los criterios de bioequivalencia de 80 a 125.
  • Cumplir con los mismos requisitos de lotes para identidad, resistencia, pureza y calidad.
  • Ser fabricados bajo los mismos estándares estrictos de las regulaciones de las buenas prácticas de fabricación de la EMA-Agencia Europea de Medicamentos-  AEMPS- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitario- como el medicamento innovador

 

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A continuación presentó una serie de estudios de la incidencia de diferentes imatinib genéricos en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica. No hay ninguno realizado en pacientes de gist!!!

Estos estudios en LMC que comparan el imatinib GLIVEC respecto al genérico en términos de eficacia y efectos adversos, son de resultados cuando menos controvertidos.

nota de colectivogist:

Todos estos estudios son conocidos y han sido publicados por colectivogist y los especialistas (“Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica (Gelmc) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH)”) que lo han estudiado, han sacado como conclusión que:

  • Los resultados de los estudios clínicos con los genéricos son escasos y de baja calidad.
  • Parece que no se encuentran diferencias claras en las respuestas.
  • Parecen con mayor toxicidad (especialmente gastrointestinal) pero desconocemos los sistemas de farmacovigilancia.

 

CONCLUSION

 

Diferencias entre los genéricos de imatinib y imatinib GLIVEC

 

  •  Excipientes: sólo condicionan la prescripción en casos muy concretos.
  • Apariencia: diferencias en color, tamaño, forma, sabor y embalaje.
  • Calidad en la fabricación. Se supone que estamos en Europa y en España                   y esto debería estar garantizado???????????????(interrogaciones de colectivogist)
  • Precio: Al día de hoy tienen el mismo precio(137,22 euros) (nota de colectivogist)

 

Nota de colectivogist

 

La SEHH- Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia-  exige más controles de calidad en los genéricos para la leucemia(imatinib), así lo denuncia Juan Luis Steegmann, presidente del Gelmc-Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica-

 

Juan Luis Steegmann, presidente del Gelmc y hematólogo del Hospital de La Princesa (Madrid), señala que “no se puede tener tanta laxitud en el cambio de las presentaciones, más aún cuando se trata de un medicamento contra el cáncer”.

 

A este respecto, recomienda exportar la experiencia de su hospital a todo el país. “En colaboración con Farmacia y Farmacología, hemos analizado la tolerancia al imatinib genérico y se han medido los niveles plasmáticos que obtiene este fármaco y la estabilidad de su respuesta”.

 

“El Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica (Gelmc) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) ha exigido un mayor control de calidad de los medicamentos genéricos para esta enfermedad(imatinib), así como estabilidad en el genérico utilizado por cada paciente”. 

 

Además, el hematólogo considera “inadmisible” que el acceso al tratamiento no sea igual para todos los pacientes, y que éste dependa de las autoridades autonómicas.

fuente

https://www.redaccionmedica.com/secciones/hematologia-y-hemoterapia/la-sehh-exige-mas-controles-de-calidad-en-los-genericos-para-la-leucemia-6944

 

 

Nota de colectivogist.- 

La patente de imatinib glivec  para GIST, no caduca hasta octubre de 2021 y como en este país hay que cumplir “todas la leyes”, no solo las que interesan en cada momento, es ilegal tratar a los pacientes de GIST con imatinib genérico. No hay ningún imatinib genérico aprobado por la AEMPS- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitario-  para GIST, solo estan aprobados para la Leucemia Mielioide Crónica.

 

 

5ª ponencia

 

 

 

 

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5ª PONENCIA.- Nuevas terapias en GIST metastásico. Papel de la biopsia líquida.

 

20191218_170547-e1577041184304.jpgDra. Gloria Marquina. Servicio de Oncología Médica. HCSC

 

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Comenzó su intervención la doctora Gloria Marquina, enumerando las terapias aprobadas en la actualidad pata el tratamiento de GIST

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En esta diapositiva podéis ver un resumen de su exposición

 

Hizo hincapié en  que la Supervivencia Libre de Progresión y la Respuesta Total de imatinib 400 mg , frente a 800 mg , no hay diferencias, pero sí mayor toxicidad con imatinib 800 mg. No se tuvo en cuenta la mutación.

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La doctora Marquina, comentó que en cuarta linea no hay nada aprobado y expuso nuevas opciones de tratamiento cuando los pacientes han pasado por todas las terapias aprobadas para gist. En la diapositiva podéis ver los fármacos, no aprobados para gist, pero que son efectivos en algunos pacientes cuando no disponen de otras opciones.

Para evitar dejar al paciente sin terapia, ya que su tumor progresaría muy rápidamente, se suele volver a tratar a los pacientes con imatinib.

 

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A continuación pasó a informar de las nuevas terapias que están actualmente en ensayo clínico, y que están recogidas en la diapositiva.

 

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Informó de  AVAPRITINIB

 

Avapritinib, un inhibidor selectivo de KIT y PDGFRα. Se ha realizado un ensayo que incluyó pacientes que tenían una mutación PDGFRA en el exón 18 D842V o que ya habían recibido al menos tres líneas de tratamiento. Los resultados mostraron respuesta en el 86% de los pacientes con una mutación PDGFRα. En el otro grupo, la respuesta general fue del 22%. Avapritinib, por lo tanto, exhibe una importante actividad antitumoral en un grupo de pacientes para los que hasta ahora no había otro medicamento disponible. Es posible que Avapritinib también se pueda usar como una línea de terapia anterior- segunda linea -, pero esto requiere más estudios en los que se haga una comparación con un grupo de control.

 

Actualización de los ensayos clínicos para gist en España

 

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Nos expuso como en los pacientes a medida que van siendo resistentes a los diferentes fármacos, se produce una evolución en sus mutaciones, que quedan reflejadas en esta diapositiva. Con este fármaco se intenta salvar la resistencia de estas nuevas mutaciones.

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 continuación nos habló de RIPRETINIB

 

Informó de los resultados del estudio “Invictus”. Ripretinib es un inhibidor oral de tumores GIST con una mutación KIT o PDGFRα que son resistentes a imatinib. La mediana de supervivencia libre de progresión resultó ser significativamente mejor en el grupo tratado con ripretinib en comparación con el grupo placebo. La mediana de supervivencia también fue significativamente mejor en el grupo de ripretinib (15,1 meses con ripretinib, frente a 6,6 meses en el grupo de placebo). Los efectos secundarios también fueron relativamente limitados. Ripretinib podría convertirse en el nuevo tratamiento estándar de oro para los tumores GIST que son progresivos más allá de las 3 líneas estándarEn realidad, el ripretinib también se está estudiando en segunda línea ( directamente después de imatinib) en el estudio en curso “Intrigue“.

 

 

información del ensayo INTRIGUE en España

 

Actualización de los ensayos clínicos para gist en España

 

 

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Otras estrategias que se han publicado recientemente es el fármaco CABOZANTINIB, se han presentado los datos en CTOS 2019.

El estudio de fase 2, “Cabogist”, investiga el uso de Cabozantinib como terapia de tercera línea (es decir, directamente después de imatinib y sunitinib). El estudio, presentado por Patrick Schöffski (Hospital Universitario de Lovaina) alcanzó su punto final primario, es decir, una supervivencia libre de progresión de 12 semanas del 58%. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6 meses. Esto sugiere un rendimiento ligeramente mejor que el regorafenib, la terapia de tercera línea real para GIST. Los resultados finales del estudio, incluido un análisis molecular, aún están en curso.

 

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Por ultimo nos habló de 2 nuevos fármacos para pacientes que tienen mutaciones NTRK:

Larotrectinib y Entrectinib

 

 “Larotrectinib y Entrectinib en los sarcomas de fusión TRK”. El cáncer de fusión TRK ocurre cuando el gen NTRK se fusiona con otro gen. Esto conduce a la sobreproducción de una nueva proteína TRK que estimula el crecimiento de las células tumorales (conductor oncogénico). Las fusiones de TRK pueden ocurrir en muchos tipos de cáncer diferentes, incluidos algunos sarcomas. En GIST, este tipo de fusión génica es extremadamente raro.

 

 

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Por último la doctora Gloria Marquina nos puso una diapositiva de lo que aplicará mañana en su consulta y que debemos tener en cuenta todos los pacientes de gist

 

IMG-20191221-WA0170para aplicar mañana en la consulta

 

imatinib sigue siendo la primera linea de tratamiento en GIST metastásico

Secuencia:

imatinib—————-sunitinib———–Regorafenib (puede verse modificado)

Actualmente ensayos clínicos en segunda linea frente a:

Sunitinib:

Ripretinib: reclutando

Avapratinib: pendiente de abrir en 2020

 

GIST con mutación D842V-————considerar   Avapratinib

GIST con mutación NTRK—— considerar Larotrectinib y Entrectinib

 

 

 

6ª ponencia

 

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 6ª PONENCIA.- Cirugía en la enfermedad metastásica

 

 

 

IMG-20191219-WA0003Dr. Pablo Talavera. Servicio de Cirugía General.HCS

 

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Comenzó diciendo el doctor Pablo Talavera que la cirugía en enfermedad localizada de gist es muy fácil . En la enfermedad avanzada todo es mucho mas complejo.

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Con los fármacos de los que disponemos actualmente solamente entre el 3-5% van a tener respuesta completa, lo que implica que la mayoría , antes o después presentarán resistencia secundaria. 

Esto va a implicar que puede haber una serie de pacientes en los cuales la cirugía puede tener cierto interés. Entre estos pacientes pueden estar los pacientes metastásicos al diagnóstico, los pacientes que presentan resistencia primaria.

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Como es una enfermedad poco prevalente ¿que dicen las Guías que debemos hacer en este tipo de pacientes?

Cuando la enfermedad está controlada , las opciones pueden estar mas claras, pero habiendo progresión todo es mas confuso.

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Este sería el algoritmo para este tipo de pacientes

 

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Se pueden presentar distintos escenarios según recoge la diapositiva

1) ¿Sirve de algo la cirugía previa en tumores avanzados?

Si tenemos un paciente metastásico recurrente, sería indicada la cirugía si mejoramos su supervivencia. La aparición de mutaciones depende de la cantidad de tumores existentes, luego si reducimos su número y tratamos con Imatinib, podría reducirse el número de mutaciones o de resistencias. Con los estudios realizados, lo que se concluye es que no hay beneficio. Y esta es la única verdad. El tratamiento inicial debe ser el tratamiento con inhibidores de la tirosin-kinasa (ITK).

2) Cirugía citorreductora en pacientes que responden a Imatinib

Se ha intentado con estudios prospectivos randomizados, pero la mayoría de ellos se han tenido que cerrar por bajo reclutamiento. Por tanto, no se pueden sacar conclusiones precisas. Tenemos que basarnos en varios estudios retrospectivos, alguno del GEIS, y se observa que sí parece que aquellos pacientes que se operan tienen una sobre-vida mayor. En todo caso, no se puede hablar de certezas. Dijo el Dr. Talavera que a aquellos pacientes que responden a Imatinib y se les opera, no se puede saber si viven más porque se les ha operado o porque responden bien a Imatinib. En aquellos pacientes que en tratamiento con Imatinib progresa la enfermedad, no tiene sentido la cirugía.

3) Cirugía citorreductora en pacientes que respondían inicialmente al Imatinib pero que se han hecho resistentes.

Son pacientes en los que inicialmente la enfermedad está controlada, pero aparecen clones resistentes con una mutación secundaria, lo que altera el pronóstico de estos pacientes. Son pacientes que dejan de responder a la primera línea de inhibidores de la tirosin kinasa y hay que pasar a la segunda. La supervivencia de la primera línea se mide en meses, pero en la segunda y tercera líneas se mide en semanas. Si no operamos sabemos que en semanas va a recaer, por lo que hay que valorar muy bien si merece la pena o no. El paciente ideal sería el que tiene una nueva lesión que ha mutado y está creciendo, pero que se puede conseguir el R0.

4) Cirugía citorreductora en pacientes tras la segunda línea de inhibidores de la tirosin-kinasa

Hay estudios, sobre todo orientales, pero la solución no está nada clara. Teóricamente, el paciente ideal es el mismo que en el caso anterior, pero la mayoría de los estudios no incluyen pacientes tratados en tercera línea. El Dr. Talavera se preguntó si podría equipararse el resultado de la cirugía al de la tercera línea de tratamiento (Regorafenib). La respuesta es que no se sabe todavía. También se sabe que las mutaciones tras la segunda línea de ITK son mucho más agresivas que las iniciales. También hay mayor morbilidad en la cirugía.

Finalizó su interesante presentación el Dr. Pablo Talavera, comentando la complejidad de las decisiones. La cirugía sería adyuvante del tratamiento con ITK pero en todo caso la decisión debe ser multidisciplinar. Hay que tener en cuenta que cuando se interviene a pacientes en primera línea, se puede volver a tomar la medicación tras la operación, mientras que en segunda y tercera línea hay que interrumpir una semana antes y reintroducirlo cuando el paciente esté en condiciones. Si aparecen complicaciones, estaremos retrasando el tratamiento, lo que introduce una duda sobre la cirugía según los casos. El futuro, dijo, está en los fármacos específicos para cada una de las mutaciones.

 

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san-carlos

 

 

 

informa

 

gist aeas

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

 

 

 

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