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Para tod@s l@s pacientes y familiares que no pudieron asistir: La crónica de colectivogist del VII Curso de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal(GIST). H.U. La Paz

16 Dic

 

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VII CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN EL ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL GIST

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HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

…….un  curso organizado  para la formación multidisciplinar de nuestros médicos  en el tratamiento de GIST, al que somos invitados todos los años, familiares y pacientes de GIST…….

 

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…………….una crónica escrita por  Santiago Gil

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Hospital Gregorio Marañón
Madrid

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han colaborado en esta crónica l@s pacientes y familiares de gist…………………..

 

video: Fernando Morante

fotografia: José Bernal, Puri Manjarrés, Marta Colmenares, Neus,  Paqui Galmes.

 

 

 

 

desarrollo del programa……….


5b7aa3a701d4d57ec7e8e1833899a15fCOCKTAIL DE BIENVENIDA

 

cogiendo fuerzas antes de comenzar el curso…………

 

 

 

 

 

 INAUGURACIÓN OFICIAL
Dr. J. J. Rios
Director Médico. H.U. La Paz, Madrid
Dr. J. Feliú
Jefe de Servicio Oncología Médica. H.U. La Paz, Madrid

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Mesa inaugural del VII Curso de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal
Dra. Virginia Martínez Marín. Servicio Oncología Médica. H. U. La Paz.Madrid
Dr. Jaime Feliú. Jefe Servicio Oncología Médica. H. U. La Paz. Madrid 
Dr.J. J. Ríos . Director Médico. H. U. La Paz. Madrid      
Dr. Javier Martín Broto. Médico Oncólogo. H.U. Virgen del Rocío. Sevilla         

Inauguró el curso el Dr.J. J. Ríos, director médico de La Paz, quien presentó al Dr. Jaime Feliú, Jefe del Servicio de Oncología Médica de la Paz, a la Dra. Virginia Martínez, coordinadora del curso y también perteneciente al Servicio de Oncología Médica del mencionado hospital, y al  Dr. Javier Martín Broto, oncólogo del hospital Virgen del Rocío de Sevilla y Vicepresidente del grupo GEIS.

El Doctor J.J. Ríos dio  las gracias a los profesionales y a los pacientes por asistir al curso y valoró positivamente la organización presencial de estos cursos como una experiencia muy enriquecedora

El doctor Jaime Feliú quiso llamar la atención sobre tres aspectos relevantes de los tumores GIST:

1) La necesidad de los Centros de Referencia debido a la baja incidencia de esta enfermedad, con 1,5 casos/año por cada 100.000 habitantes, unos 600/año en toda España,

2) El estudio molecular de este tumor al que no era posible tratar con quimioterapia y que tras la aparición de Imatinib se consiguió estabilizar y que respondiera. El GIST es “adicto” a ciertas mutaciones tumorales que se van produciendo con el desarrollo de la enfermedad. Se hace necesario seguir investigando y tender a una medicina personalizada.

3) Comités multidisciplinares. La complejidad de este tumor exige para su valoración, de la concurrencia de patólogos expertos, radiólogos competentes, cirujanos experimentados y oncólogos con la experiencia suficiente.

IMG_7465Tras esta breve intervención, pasó la palabra al Dr. Martín Broto, quien agradeció a la Dra. Virginia Martínez su ímpetu y constancia para organizar este curso, ya en su séptima edición. Celebró la aparición de dos nuevos fármacos muy prometedores, Ripretinib y Avapritinib, que mejoran las expectativas de esperanza de vida, de Supervivencia Libre de Progresión, etc. y que dan alternativas a escenarios que antes no tenían respuesta. Se refirió al papel fundamental de GEIS en algunas de las investigaciones clínicas a nivel europeo, por ejemplo, la que compara tres años de imatinib frente a cinco. En esta investigación, capitaneada por la Doctora Virginia Martínez, España es el primer país de Europa en reclutamiento. Se está trabajando en España en investigación preclínica, con modelos novedosos para el desarrollo de nuevos fármacos para el GIST que se cuentan con los dedos de la mano en el mundo. Vivimos un buen momento, de expectativas, dijo el Dr. Martín Broto, y 2020 nos va a dar muy buenas noticias y seguiremos buscando nuevos targets para esta enfermedad.

 

 

IMG_7466Tras unas palabras de agradecimiento de la Dra. Virginia Martínez a médicos y pacientes y especialmente a grupos como el colectivogist, que dan publicidad a los ensayos, quedó inaugurado el curso por el Dr.J.J. Ríos.

La doctora Virginia Martinez pasó a presentar a la primera ponente, Dra. Cleo Romagosa. Servicio de Anatomía Patológica, H.U. Vall de Hebrón, Barcelona que nos hablará del PROYECTO IMPERAS: Un registro nacional de sarcomas

 

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Dra. C. Romagosa. Servicio de Anatomía Patológica, H.U. Vall de Hebrón, Barcelona

 

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PROYECTO IMPERAS: Un registro nacional de sarcomas

 

 

Comenzó introduciendo el sarcoma como cáncer poco frecuente, 1% de los cánceres, pero con el 2% de las muertes, o sea el doble de mortalidad que el resto de cánceres, debido a la menor información y experiencia disponible por su baja frecuencia. Calificó al GIST como afortunado por las opciones terapéuticas disponibles. Mencionó que el hecho de que la mayor parte de los patólogos se formen viendo carcinomas, que son los cánceres más frecuentes, que se forman sobre los epitelios, como el de mama, de pulmón, de colon, hace que estén familiarizados y los reconozcan con facilidad. Las lesiones estromales son mucho menos frecuentes y eso hace que los patólogos tengan menos capacidad discriminante. En general, por tanto, discriminan mejor los carcinomas que los sarcomas. Hoy en día es fundamental discernir las alteraciones moleculares, pues es fundamental para decidir qué tratamiento dar y en qué dosis. Este análisis genético debería estar al alcance de todos los pacientes. Es importante que los patólogos trabajen en red, pues hay técnicas que no están disponibles en todos los hospitales y es fundamental que el paciente reciba un diagnóstico correcto, para recibir el tratamiento adecuado.

Explicó, a continuación, que en Francia se estudiaron, hace 10 años, más de 800 tumores. Por un lado, con un equipo de distintos patólogos, con sus distintas especialidades y por otro, con un equipo en un centro experto en sarcomas. En el 8% de los casos no hubo ninguna concordancia entre ambas diagnósticos. En un 35% hubo una concordancia parcial (diferencia en el tipo o en el grado de sarcoma). En el resto había total concordancia. Se repitió en alguna otra región europea, con resultados muy parecidos.

Se comprobó una disminución de costes totales (diagnóstico más tratamiento) cuando el patólogo enviaba su diagnóstico a un centro experto para su revisión. En Francia hay 25 centros de referencia y tres centros coordinadores y todos los tumores deben ser revisados obligatoriamente.

Comentó que en España un grupo de patólogos que trabajan en tumores de partes blandas se han unido y empezado a crear una red de patólogos. En GIST se pretende la colaboración con los patólogos de digestivo para mejorar, en lo posible, el diagnóstico.

La primera fase del proyecto IMPERAS consiste en elaborar un registro con encuestas a pacientes, que permitan posteriormente realizar estudios de coste-eficacia y calidad de vida. El proyecto está comenzando ahora y se utilizará la misma base de datos para toda España.

Finalmente explicó los objetivos del proyecto y los pasos a seguir, así como las consecuencias potenciales del proyecto.

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IMG_7485El doctor Martín Broto presentó a la segunda ponente Dra. Marta Mendiola, Laboratorios de Oncología Translacional, Patología Molecular y Dianas Terapéuticas, h.U. La Paz. que nos hablará de la Fusión NTRK en GIST y una nueva opción terapéutica,

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Dra. Marta Mendiola. Oncología Translacional, Patología Molecular y Dianas Terapéuticas, H.U. La Paz.

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Fusión NTRK en GIST y una nueva opción terapéutica, Entrectinib.

Comenzó la Dra. Mendiola explicando que las alteraciones genéticas están involucradas en el desarrollo tumoral: Sabemos que hay genes alterados que van a dar lugar a proteínas con ciertas alteraciones, lo que va a tener un impacto en las vías de señalización en la célula.

 

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Todo esto va a dar lugar al desarrollo tumoral. Podemos ver aumento o disminución en el número de copias de determinado gen, sustituciones puntuales o delecciones o inserciones en el gen, que si afectan a un dominio importante en la proteína van a tener un impacto patológico. También pueden existir translocaciones, lo que supone la fusión del material, bien dentro del mismo cromosoma o en otro cromosoma. Cuando se produce esto, lo que vemos a nivel génico es que tenemos la fusión de uno de los genes con la fusión de una serie de dominios de otro de los genes. Esto es una quimera descrita en la mitología, la fusión entre un hombre y un caballo.

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Las alteraciones que aparecen más frecuentemente, sobre todo en el caso de los GIST en los casos de receptores de membrana, c-KIT y PDGFRA, son alteraciones puntuales, delecciones e inserciones cuyo resultado va a ser la activación de esta vía de forma permanente. El tratamiento de los tumores sólidos ha cambiado obviamente porque se ha avanzado mucho en las técnicas de biología molecular, lo que ha permitido caracterizar mejor a los tumores y desarrollar lo que conocemos como terapia personalizada. Las terapias dirigidas permiten un tratamiento más específico y eficiente.

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Continuó la Dra. Mendiola refiriéndose al GIST como primer ejemplo de terapia personalizada que tenemos. Aquí, dijo, la pista vino porque unos ratones no expresaban el gen c-kit y se vio que estos ratones eran defectivos en las Células Intersticiales de Cajal, que son las células a partir de las cuales se desarrollan estos tumores.

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Los tres fármacos desarrollados para primera, segunda y tercera línea de tratamiento del GIST son inhibidores para CKIT y PDGFRA. El establecimiento de biomarcadores es muy importante. Hay diversas técnicas para establecerlos, dependiendo de si tenemos alteraciones cromosómicas, en que se utilizan técnicas de imbridación in situ o FISH, o si hay alteraciones puntuales que necesitan un mayor nivel de profundidad, se usan técnicas de PCR  por secuenciación y en algunos casos se pueden usar las técnicas de inmunohistoquímica

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Para la detección de mutaciones la técnica más frecuente usada ha sido la PCR y secuenciación de Sanger. Lo que se hace es amplificar la zona de interés donde queremos ver las alteraciones y después se hace una PCR. Por comparación con una secuencia de referencia se detectarán alteraciones. Actualmente se pueden hacer estudios de secuenciación masiva, NGS, sin que haya que centrarse en una zona específica de un  gen, sino que se puede hacer un abordaje mucho más ambicioso.

 

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Siguió su ponencia la Dra. Mendiola con prolijas explicaciones sobre los genes conductores en GIST, diversos inhibidores, anticuerpos, etc., y pasó a describir algunos ensayos, como el fase I/II de Entrectinib y  fusión NTRK.

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Para terminar planteó algunas preguntas que surgen de los estudios y ensayos realizados y enfatizó la necesidad de seguir investigando.

 

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debate…………………………………..

 

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Mesa de debate primera parte: 

doctora Virginia Martinez; doctora Cleo Romagosa; doctora Marta Mendiola; doctor Martín Broto

 

 

En relación a la ponencia de la Dra. Romagosa, el Dr. Martín Broto planteó que tiene que llegar el tiempo en que los pacientes pregunten a su oncólogo o a su cirujano, si ha habido una revisión por dos patólogos. Esto que es algo normalizado en otros países nos sigue costando horrores aquí –dijo-. Hablamos de IMPERAS, y ojalá funcione, pero los mismos patólogos son resistentes a la revisión. En los aviones se realiza una doble comprobación de puerta cerrada, pues ¿por qué no hacer esto con los tumores? Dijo que él detecta resistencias en muchos patólogos y que se deberían romper desde los pacientes. La Dra. Romagosa dijo haber tenido múltiples reuniones con patólogos y en general estuvieron muy receptivos. Según ella, no les gusta que les impongan y se está trabajando buscando consensos en las distintas comunidades autónomas. Las inercias existentes, en palabras de la Dra. Romagosa, se van superando conforme se explica la problemática existente.

 

 

cafeDESCANSO/CAFÉ/ y seguimos trabajando…..

 

 

Durante el descanso, se firmó  un Convenio de Colaboración”  para el desarrollo del Estudio Observacional de Investigación Retrospectivo Titulado: “Eficacia y seguridad del tratamiento con Imatinib genérico en paciente con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)”.

 

 

   Dr. Javier Martín Broto(GEIS); Dra. Virginia Martínez Marín(GEIS);Alberto Martínez(F.MªPaz Jiménez);Dr. César Serrano(GEIS);Luis Herrero(colectivogist); Olga de la Llana(AEAS)

 

El día 26 de noviembre de 2019, durante la celebración del VII Curso  de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal se firmó un un Convenio de colaboración”  para el desarrollo del Estudio Observacional de Investigación Retrospectivo titulado: “Eficacia y seguridad del tratamiento con Imatinib genérico en paciente con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)”.

 

 

El “Convenio de Colaboración” fue firmado por el Dr. Javier Martín Broto(GEIS); la Dra. Virginia Martínez Marín(GEIS) y el doctor Cesar Serrano en representación de GEISAlberto Martínez en representación de la Fundación Mª Paz Jiménez; Luis Herrero en representación de colectivogist y Olga de la Llana en representación de AEAS

Los Dres. Daniel Pilco JanetaCésar Serrano García (Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona) serán los investigadores /coordinadores, con la participación de 15 Centros y 15 pacientes.

En el Convenio se ha especificado el siguiente Calendario del Estudio:

  • 36 meses
  • 24 meses de recogida de datos , y
  • 12 meses de análisis

Objetivo General:

Evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en pacientes con GIST en España.

Objetivos Específicos:

  • Determinar la actividad clínica de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Evaluar la toxicidad del tratamiento con IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.
  • Estudio comparativo de los niveles plasmáticos de IMANITIB GENÉRICO en comparación con GLIVEC.

Dotación : 3.500 euros

 Este estudio será financiado mediante micro mecenazgo con el apoyo de la Fundación Mari Paz Jiménez Casado, AEAS y Colectivo GIST.

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Vamos a realizar en España el primer estudio mundial sobre la incidencia de imatinib genérico en los pacientes de gist !!!!!!!!!!!!!!

 

¡¡realizado por GEIS y apoyado por tod@ vosotr@s!!

 

cab_logoagrademos a la Fundación Mari Paz Jimenez Casado su implicación con este proyecto.

 

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….después de esta pausa, seguimos con el curso……..

 

 

IMG_7485A continuación el doctor Martín Broto presentó a la tercera ponente del curso, la Dra. Ana de Juan.  Servicio Oncología Médica, Marqués de Valdecilla, Santander. Su ponencia será:  GIST UP TO DATE: Novedades ASCO , ESMO, CTOS 2019

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Dra. Ana de Juan.  Servicio Oncología Médica, Marqués de Valdecilla, Santander

 

GIST up to date: GIST UP TO DATE: Novedades ASCO , ESMO, CTOS 2019 ASCO y ESMO 2019

 

Indicó la Dra. Ana de Juan que su misión en esta ocasión es la de contar las novedades comunicadas en los principales congresos de este año. ASCO es el congreso americano, que tuvo lugar en Chicago, ESMO es el europeo, que se celebró en Barcelona. CTOS (Sociedad De Oncología Del Tejido Conectivo), celebrado en Tokio.

A modo de recordatorio, comentó que la localización del GIST más frecuente es el estómago y en segundo lugar, el intestino delgado. Las mutaciones más frecuentes son en KIT y PDGFRA, pero hay otras mutaciones como SDH, BRAF, etc. También, lo más habitual es mutación exón 11 para los localizados en el estómago y 9 para los localizados en intestino delgado. Comentó un estudio presentado en CTOS según el cual hay una relación entre la mutación y la localización del tumor en el estómago, con diferencias biológicas entre estómago proximal y distal.

 

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Comentó que en ESMO se discutió sobre el estudio con el que se pretende aclarar si 3 años es suficiente como tratamiento complementario en situaciones de riesgo, o hay que prolongar el tratamiento con Imatinib hasta 5 años. En este estudio tiene un protagonismo especial la Dra. Virginia Martínez –dijo-.

En cuanto a enfermedad avanzada, explicó lo que se viene haciendo habitualmente, con Imatinib como primera línea de tratamiento, incrementando la dosis si es exón 9. A la progresión se suele ir o al incremento de la dosis o a Sunitinib y cuando esta opción fracasa, se suele pasar a Regorafenib. En la primera línea la Supervivencia Libre de Progresión ronda los 20 meses, aunque hay muchos pacientes que están mucho más tiempo. Cuando la enfermedad progresa la respuesta suele disminuir, tanto con Sunitinib como con Regorafenib.

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Esto fundamentalmente es porque en el tumor se producen mutaciones que hacen que la enfermedad sea resistente a los fármacos. Cuando la enfermedad se diagnostica, las mutaciones más frecuentes son en exón 11 y 9, pero cuando se ha estado en tratamiento con Imatinib, es muy frecuente que aparezcan segundas mutaciones en exones 13, 14, 17 y 18. Lo malo es que estas mutaciones confieren resistencias a los tres fármacos mencionados, por lo que estos últimos años se ha trabajado en nuevos fármacos que venzan estas resistencias. El estudio más relevante es el estudio fase III INVICTUS para pacientes con GIST y que, al menos, hayan recibido tres líneas previas. Se prestan a recibir de forma randomizada, Ripretinib o placebo. A los que progresaban y habían recibido Ripretinib, se les escalaba la dosis y a los que no, se les permitía el “crossover”, o sea, que recibieran el fármaco. El objetivo primario era la Supervivencia Libre de Progresión (PFS). A continuación, la Dra. Ana de Juan pasó a describir los detalles del estudio.

 

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La PFS fue de 6,5 meses, frente a 1 mes para placebo. Un 9% de respuestas parciales frente a ninguna en placebo. En cuanto a la Supervivencia Global, tenemos 15 meses, frente a 6,6 meses en placebo. Para los pacientes en crossover, su supervivencia se iguala frente a los que recibieron el fármaco desde el principio. En cuanto a toxicidades, son parecidas a las de otros TKI (Inhibidores de Tirosina Kinasa). Alopecia en el 50% lo que es poco frecuente en los tres inhibidores habituales. Hasta un 23% necesitaron interrupciones y un 8%, la suspensión del tratamiento.

Otro estudio al que se refirió, es el NAVIGATOR con Avapritinib. Es un Fase I en el que se evalúa la actividad del fármaco y la seguridad en dos cohortes. La primera de ellas, en pacientes que han recibido al menos tres líneas y se evalúa expresamente en mutaciones en el exón 18 PDGFRA, que son resistentes a Imatinib, con la D842V PDGFRA en más del 88% de los pacientes. La segunda cohorte para 100% de los pacientes en mutación KIT. La tasa de respuesta es muy llamativa, del 86% con una duración muy prolongada. Son resultados muy relevantes que van a permitir tratar a una población que no respondía a los fármacos conocidos, abriendo una puerta a una opción terapéutica. En cuanto a las toxicidades: anemia, astenia, como más habituales, pero se detecta cierto deterioro cognitivo.

En segunda línea –comentó- hay un estudio que compara Avapritinib frente a Sunitinib (COMPASS) y otro con Ripretinib frente a Sunitinib (INTRIGUE). En tercera línea hay un estudio (VOYAYER) que compara Avapritinib frente a Regorafenib.

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Presentó a continuación, el trabajo CaboGIST comunicado en ASCO este año. Es un Fase II que evalúa la actividad del Cabozantinib en GIST en pacientes que han recibido dos líneas en Imatinib y Sunitinib. Es un Inhibidor de Tirosin Kinasa (TKI) que actúa frente a KIT, pero también frente a VEGFR2 y frente a MET. Cuando los pacientes reciben mucho Imatinib, a veces lo que ocurre es que cuando bloqueas una vía, se puede activar otra. En este caso MET. Y lo que se ha visto es que éste fármaco que bloquea MET tiene cierta actividad. Se reclutó a 50 pacientes. Hubo que interrumpir el tratamiento en el  50% de los casos por toxicidad. Algunos datos se pueden ver en las siguientes fotografías:  

 

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Pasó, a continuación, a referirse a mutaciones más allá de KIT y PDGFRA y en una situación poco frecuente como es la vía de RAS y también a comentar sobre Belvarafenib un inhibidor pan-RAF para bloquear varias vías, impidiendo la sobreactivación de una vía cuando se bloquea la de al lado. Aunque hay poca experiencia habría que estudiar su efectividad en GIST.

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También se refirió a la relevancia que está tomando la inmunoterapia en otros tumores y comentó un estudio Fase II para tumores GIST, en que se compara Nivolunab frente a Nivo-Ipilimumab. Son fármacos que estimulan el sistema inmune y aunque la respuesta no es tan   brillante como la de los TKI, vemos que hay pacientes que se benefician y con respuesta muy prolongada.

A continuación se refirió al ensayo SURE presentado por el Dr. Serrano en ASCO, un Fase I en el que se evaluaba una estrategia de alternancia entre Sunitinib y Regorafenib.  El detalle se ve en las fotografías

 

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El siguiente ensayo que mencionó la Dra. Ana de Juan (ALT-GIST) presentado también en ASCO, establece la comparación entre Imatinib y alternancia entre Imatinib y Regorafenib, sin que se observaran diferencias.

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Para terminar, dijo que se está trabajando en la medición  en sangre de células tumorales circulantes en lugar de biopsiar. En el estudio de ctDNA (Kelly en ASCO) se detectaron fundamentalmente mutaciones secundarias en el exón 17 y en el 18 en el 91% de los casos.

 

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IMG_7485A continuación el doctor Martin Broto presento a la cuarta ponente del curso, la Dra. Virginia Martínez. Servicio Oncología Médica, H.U.La Paz, Madrid. ESTUDIO GEIS 43: LARGOS RESPONDEDORES SUTENT.

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ESTUDIO GEIS 43: LARGOS RESPONDEDORES SUTENT

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Doctora Virginia Martínez Marín. Servicio de Oncología Médica H.U. La Paz, Madrid

 

 

La ponencia es preliminar a la que la Dra. Virginia Martínez presentará en el próximo ASCO. El objetivo del GEIS 43 es el de hacer la foto de la situación de los pacientes tratados con Sunitinib.

Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes metastásicos, irresecables o con tumores GIST avanzados.

Se establecieron tres grupos de interés: Pacientes largos respondedores (LR) con PFS (Supervivencia Libre de Progresión) mayor de 8 meses, Respondedores medios (MR), con PFS entre 3 y 8 meses y Pacientes Refractarios (CR) con progresión de la enfermedad antes o durante la primera reevaluación (menor de 3 meses). Se trata de identificar factores clínicos y anatomo-patológicos que puedan estar relacionados con la PFS y con la Supervivencia Global (OS). Los criterios de inclusión se pueden ver en las siguiente fotografías.

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Se han activado 20 centros a nivel de España y se han reclutado 123 pacientes, con selección de 110 que tienen valor estadístico. Es  un estudio retrospectivo con el hándicap que esto supone al no estar los datos uniformemente recogidos como en un ensayo clínico. Colaboran centros expertos como el San Carlos, La Paz, Vall d´Hebrón, Virgen del Rocío y G. Marañón, aportando muchos pacientes y otros centros con una contribución también importante.

La mediana de edad es de 63 años. De los 110, 14 son Cortos Respondedores, 62 son Largos Respondedores y 34 son Respondedores Medios.

A continuación, la Dra. Virginia Martínez explicó en detalle los datos de la muestra. La mayoría de los pacientes habían pasado por Imatinib en primera línea (93%). El resto habían recibido Sunitinib directamente. El 44% venían de haber hecho una escalada de dosis, la mayoría a 800 y unos pocos a 600. El 45 % habían estado 2 o más años respondiendo a Imatinib. El 69% (76 pacientes) tenían realizada la mutación. Con mutación en exón 11, había 46 pacientes, el resto con mutación WT y exón 9. En varias ocasiones insistió la Dra. Martínez en lo corto de la muestra, con lo que posiblemente se acabe agrupando en Largos respondedores y resto. Se refirió a otros estudios en los que los diversos porcentajes eran comparables a los obtenidos en éste. En cuanto a la dosis, se observa que un 35 % de pacientes habían sido tratados con 50 mg 4 semanas y 2 de descanso, que ya no se suele usar, pero que se observa que en España se sigue usando. El 50% fueron tratados con el sistema habitual, 37,5 mg en continuo. Un 15 % de pacientes venía de otras dosificaciones, como 25 mg continuo, 50 mg 2 semanas sí y otra no, etc. Al 48% de pacientes hubo que reducirles la dosis de Sunitinib y en cuanto a tratamientos posteriores, el 45 % no ha recibido ninguna línea después de Sunitinib, básicamente porque todos son LR y están en tratamiento con Sunitinib. En todo caso, son datos que necesitan ser contrastados. En cuanto a Tasa de Respuesta, difiere del pivotal de Demetri. Con respuesta parcial aparece un 32 %, con respuesta completa un 4,5 % y estabilización un 47 %, que son buenos resultados.

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En cuanto a toxicidad, no están aún analizadas las diferencias entre grupos de LR, MR y CR. El 21 % de pacientes presentan hipertensión arterial, síndrome mano-pie el 28%, hipotiroidismo el 20%, astenia el 52%, síntomas gastrointestinales el 20%, etc. En la muestra no hay ningún grado 4 de toxicidad y la mayoría son grado 1 y 2 para casi todas las toxicidades.

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En cuanto a Supervivencia Libre de Progresión (PFS), la mediana es de 12,2 meses que es superior a la de otros estudios (Demetri, Reihart?). Distinguiendo por grupos, para los LR la mediana es de 25,36 meses frente a 2 a 5 meses para MR y CR, que finalmente se agruparán. La cifra para LR es muy buena y habrá que investigar qué factores concurren.

Finalizando, la ponente explicó que, de momento, el estudio está en fase preliminar y que necesita aún de trabajo para su terminación.

Como conclusión dijo que se trata de un estudio retrospectivo con una muestra pequeña y heterogénea, pero con características basales y de toxicidad similares a series previas publicadas. Se identifican dos grupos de interés LR y CR que son dos extremos que habrá que analizar muy bien para saber qué los está diferenciando, si se trata de algo a nivel clínico o a nivel del estudio translacional. Las tasas de respuesta son elevadas y habrá que ver a nivel de los grupos de interés y si el genotipo está influyendo o no. Se constata especial interés del uso de Sunitinib en exón 9 frente al exón 11 por mejor PFS. Queda pendiente de madurar y de volver a analizar la OS y ver diferencias por subgrupos.

 

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Por último, dijo la Dra. Virginia Martínez, la idea es depurar el análisis estadístico, publicar el estudio en el Congreso de ASCO-ESMO y a futuro, buscar la explicación biológica que pueda haber detrás de lo encontrado a nivel clínico.

 

IMG_7485A continuación el doctor Martín Broto presento al último  ponente del curso, el Dr. Cesar Serrano. Servicio Oncología Médica, H. U. Vall de Hebrón, Barcelona. GIST DISEMINADO: Avapritinib y Ripretinib, los nuevos protagonistas: ¿iguales?

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Dr. César Serrano. Servicio Oncología Médica, H. U. Vall de Hebrón, Barcelona.

 

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UN SIMPÁTICO MONTAJE QUE NOS DEJÓ LA DOCTORA ANA DE JUAN AL FINAL DE SU CHARLA.

 

 

GIST diseminado: Avapritinib y Ripretinib, los nuevos protagonistas: ¿Iguales? 

 

Comenzó el doctor César Serrano recordando que cerca del 90 % de los GIST presentan mutaciones primarias en KIT o en PDGFRA que son los directores de orquesta y la seña de identidad de los GIST. La mayor parte de las mutaciones ocurren en kit y la mayor parte de éstas ocurren en el exón 11. Estas mutaciones no ocurren al azar a lo largo de todo el genoma de kit, sino en lugares muy concretos, como exón 11.

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Exon 9 y 11 corresponden a dominios yuxtamembrana al igual que su equivalente en PDGFRA, el exón 12. Luego tenemos los dominios kinasa que son los exones 13 y 17 en kit y 14 y sobre todo el 18 en PDGFRA. Esto es muy importante, pues el genotipo en GIST va a predecir la respuesta a los distintos tratamientos. Por eso desde GEIS no se deja de insistir en que en todos los GIST se debe disponer de un estudio molecular. Yendo a la enfermedad metastásica, el hecho de tener mutaciones en kit hizo que se descubriera el Imatinib.

Los primeros pacientes consiguieron una Supervivencia Libre de Progresión  de 2 años con una tasa de respuesta del 51%, lo que es muy duradero y muy profundo.

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Eso llevó a la aprobación del Imatinib en 2001 como primera línea de tratamiento. Se trata del primer tumor sólido en la Historia con una terapia dirigida aprobada, un paradigma, y con un beneficio claro para los pacientes, aunque los pacientes acaban progresando en su enfermedad. Lo que ocurre, hasta en el 90 % de los casos,  es que se produce una expansión de mutaciones secundarias en kit, que tampoco se producen al azar, sino que se centran en dos regiones muy concretas: el dominio de unión al ATP (V654A) y el dominio de activación (mutaciones en exón 17 y 18). El resto de terapias que se han ido probando desde 2001 iban buscando fármacos que tuvieran un amplio espectro frente a distintas mutaciones secundarias. En 2006 se aprobó Sunitinib y en 2012 Regorafenib. Estos fármacos tienen una actividad menor que el Imatinib, en torno a 5 o 6 meses de Supervivencia Libre de Progresión  y tasa de respuesta de 4 a 6 %. Se han probado muchos otros inhibidores, aunque no hayan logrado la aprobación. Cada uno de ellos es activo frente a un determinado grupo de mutaciones. Por ejemplo, Imatinib es resistente a todas las mutaciones secundarias, Sunitinib es activo a mutaciones en dominio de unión al ATP, pero no suele ser efectivo frente a las que están en el dominio de activación.

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All-focus

Se han presentado recientemente Avapritinib y Ripretinib en GIST.

 

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El Avapritinib para pacientes con PDGFRA 842V tienen una Supervivencia Libre de Progresión superior a 12 meses y una tasa de respuesta del 85% y para pacientes en progresión en Imatinib, Sunitinib y Regorafenib, con tasas de respuesta superiores al 20 % y Supervivencia Libre de Progresión de 3,7 meses aunque con duración de respuesta de 7 meses, con lo que este grupo de pacientes se benefician mucho de este fármaco.

 

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El Ripretinib ofreció Supervivencia Libre de Progresión  de 6 meses y tasa de respuesta del 10%.

 

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Entrando en detalle, en Avapritinib hay que tener en cuenta que en todas las kinasas incluyendo KIT y PDGFRA van bailando en una conformación tridimensional de un estado inactivo a uno activo. Esta transición ocurre de manera fisiológica, sin que haya mutación, porque se regula por el ligando. Cuando se une de manera normal, la kinasa está completamente inhibida, con sus mecanismos reguladores, luego con el ligando se activa y posteriormente se desactiva, pues no es bueno que esté activado continuamente o acabaría siendo un GIST. Cuando ocurre un GIST, o sea con mutaciones, por ejemplo en el exón 11 de kit, ese dominio transmembrana es auto-inhibitorio. Lo que hace es que la kinasa de kit no esté disparando. Cuando este dominio falla por una mutación, el dominio auto-inhibitorio ya no inhiba y la kinasa tenga su función normal porque ya no se está inhibiendo. Un elemento que juega un papel muy importante en la activación de la kinasa es el dominio de activación, el que está codificado por los exones 16 y 18, de manera que cuando este dominio falla la kinasa se vuelve más activa incluso que cuando falla el exón 11. Esto tiene su relevancia porque todos los inhibidores aprobados a día de hoy (Imatinib, Sunitinib y Regorafenib) son de tipo 2, o sea que van contra la forma inactiva de la kinasa y por tanto son efectivos para mutaciones en exón 9 y 11, pero no lo son para las que están en el dominio de activación, porque toda la kinasa está completamente activada. Avapritinib viene diseñado para ser inhibidor de tipo1, o sea activo frente a la forma activa de la kinasa y por tanto, para ser activa contra el dominio de activación.  Concretamente en los exones 17 y 18. Por eso Avapritinib es mucho más efectivo que Imatinib, Sunitinib y Regorafenib para estas mutaciones. Avapritinib se compara con Crenolanib y Midostaurin, que también son de tipo 1. Crenolanib está en ensayo clínico y parece que es activo frente a la mutación D842V. Son fármacos activos también contra la forma activa de la kinasa, pero se diferencian de Avapritinib en que éste último es muy activo frente a regiones muy concretas del genoma, mientras que Crenolanib y Midostaurin van contra muchas regiones del genoma. El beneficio de Avapritinib es que podemos subir mucho las dosis sin generar tantos efectos secundarios y siendo más efectivo.

Si se compara frente a frente el Imatinib con el Avapritinib, cuando estamos en el dominio de unión al ATP, el Avapritinib al ser más activo frente al dominio de activación, no es tan efectivo aquí aunque sí más que el Imatinib. Cuando estamos frente al exón 11, Avapritinib es más efectivo que Imatinib. Cuando vamos al dominio de activación, exones 17 y 18, Avapritinib es muy activo. En D842V que es una mutación que es intrínsecamente resistente a todos los tratamientos, Avapritinib resulta muy activo.

En el ensayo fase 1 Navigator, a los pacientes se les hizo una biopsia líquida viendo que los pacientes que no tienen mutaciones en exones 13 y 14 se benefician mucho más de Avapritinib que aquéllos que las tienen.

 

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Se plantea la duda de qué mejora Avapritinib frente a Regorafenib????:

La actividad de Avapritinib frente a D842V en  que Regorafenib no es activo (ni ningún otro fármaco).

 Hay pacientes que han progresado en Regorafenib que están respondiendo a Avapritinib.

La toxicidad de Regorafenib lleva a que en numerosos casos haya que reducir la dosis lo que conlleva en muchos casos a la progresión

Se cree que aunque ambos trabajan sobre la zona de activación, Avapritinib es más activo.

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A continuación, el Dr. Serrano pasó a hablar de Ripretinib. Se presentó el ensayo INVICTUS este año en Barcelona con muy buenos resultados. El mecanismo de acción de Ripretinib es diferente, se denomina “switch pocket inhibitor”. Es un inhibidor de tipo 2 yendo frente a la forma inactiva de la kinasa, pero se une muy específicamente a las dos regiones concretas en las que la kinasa pasa del estado inactivo al activo. Regula el swich pocket de la kinasa y el lazo de activación. Por tanto, le da igual qué tipo de mutación secundaria sea (inhibidor pan-kit). Si acudimos a la preclínica del fármaco, se ve su eficacia para las mutaciones que están en el dominio de unión al ATP y las que están en el dominio de activación. En pacientes (estudio clínico fase 1) se vio qué mutación había en ADN circulante en biopsia líquida. Prácticamente en todos los pacientes disminuía la mutación en plasma al ponerles Ripretinib, confirmando la preclínica. O sea, válido frente a todos los tipos de kinasa. Los pacientes que no respondieron al Ripretinib tienen un perfil de mutaciones en plasma mucho más complejo que los que sí respondieron. En la D842V, dos pacientes estuvieron algo más de medio año y progresaron después y otros  progresaron al primer control, a las 8 semanas de tratamiento, con lo que no se ve claro para esta mutación la efectividad del fármaco.

Resumiendo, podemos decir que Ripretinib es activo frente a todos los tipos de kinasa, pero es pronto para una afirmación categórica, pues no hay datos suficientes para esta conclusión, y, en todo caso, con reservas frente a D816V o la PDGFRA D842V

 

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El Dr. César Serrano finalizó su interesante ponencia agradeciendo a los pacientes (alguno presente en la sala) su contribución a los ensayos.

 

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Mesa de debate segunda parte: 

doctora Virginia Martínez; doctora Ana de Juan; doctor César Serano; doctor Martín Broto

 

 

Preguntas, conclusiones y cierre:

 

Luis Herrero-paciente de gist- comentó que se tenían grandes esperanzas con el Avapritinib, pero que los efectos secundarios están siendo más duros de lo esperado.

El Dr. Cesar Serrano dijo que la toxicidad general es inferior a la de Regorafenib, pero que nadie tiene la bola de cristal para saber qué paciente va a tener una mejor o peor tolerancia. Sí que tiene los efectos cognitivos que a partir de 70-75 años son peores, pero en general es aceptable. No hay síndrome mano pie, etc.

 

La Dra. Virginia Martínez, más en la línea de Luis, discrepó con el Dr. Serrano. En la muestra que ha utilizado de dos pacientes considera que es un fármaco tóxico. Gente que venía de Sutent con buena tolerancia han padecido astenia, alopecia, hipofosfatenia que ha obligado a suspender el tratamiento en las dos pacientes. Ella tenía la sensación de que iba a ser un fármaco fácil, pero la verdad es que no es un fármaco fácil de llevar.

 

El Dr. Martín Broto opina que en los pacientes que han tratado, los efectos son mejores que con Regorafenib. Es cierto que se han visto toxicidades sorprendentes que no se habían visto con TKI´s como efecto cognitivo severo con menoscabo importante para el paciente, que es reversible al dejar el medicamento.

La Dra. Virginia Martínez reconociendo su eficacia, puso de manifiesto la rareza en efectos secundarios nunca vistos en los fármacos anteriores, no solo el deterioro cognitivo, sino también la alopecia y las afecciones cutáneas.

 

El Dr. César Serrano comentó que efectivamente tienen algún caso de alopecia en grado 1 y a otros pacientes se les riza el pelo.

El Dr. Martín Broto comentó que si le hubieran dicho hace pocos años que tendríamos una cuarta línea lista para su aprobación, no lo habría creído y se preguntó cómo mejorar los resultados de la primera línea y qué estrategia seguir.

Se comentaron cosas como la inmunoterapia o combinación de fármacos pero añadiendo más toxicidad.

Cuando la primera línea funciona bien no es fácil batirla!!!!!

Jon -paciente de GIST en el ensayo con Avapritinib- dijo que estuvo tomando un tiempo Sorafenib y supone que no lo han nombrado por su inutilidad. Le respondieron que Sorafenib resultó menos eficaz que Regorafenib y más tóxico. Manifestó a continuación estar encantado con el Avapritinib (lleva casi dos años) con unos efectos secundarios mínimos, mientras que con Sunitinib y Regorafenib fue horrible: alopecia, vómitos, diarreas continuas y llagas en manos y pies.

Se habló sobre la variabilidad en resultados y en efectos tan diferentes según los pacientes.

 

 

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una instantánea de la sala

 

IMG_7466Para finalizar, la Dra. Virginia Martínez comentó el interés de la jornada a nivel de anatomía patológica, a nivel translacional, de fármacos nuevos y a nivel de revisión de datos de pacientes tratados con Sunitinib. Agradeció la participación de pacientes, médicos y ponentes y despidió el evento hasta el próximo año.

 

 

nuestro comentario……………………

 

Un año más hemos asistido a este curso tan interesante y punto de referencia, al tratar exclusivamente de nuestra enfermedad. Los pacientes y familiares estamos muy agradecidos a la Dra Virginia Martinez Marín por la organización del curso, ya muy consolidado, y sobre todo por su excelente disposición con nosotros, los pacientes y familiares.

La jornada transcurrió en un buen ambiente de cordialidad y con una asistencia importante de pacientes, más cada año, aprendiendo más de nuestra enfermedad y de las nuevas opciones y, sobre todo, disfrutando del reencuentro con médicos y con colegas de padecimientos.

 

¡¡¡¡¡¡Damos la bienvenida a los pacientes nuevos y echamos de menos a los que la enfermedad no permitió asistir!!!!!!!!

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foto de familia VII Curso  de actualización en el abordaje multidisciplinar del Tumor del Estroma Gastrointestinal

las doctoras Marta Mendiola, Ana de Juan, Virginia Martínez y el doctor César Serrano, acompañando a familiares y pacientes de gist que asistieron al curso.

 

 

 

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………..y después del curso, familiares y pacientes de gist nos fuimos a cenar…. 

 

La cena, a la que se unió el doctor César Serrano, como el año pasado, fue entrañable y permitió, gracias a su cercanía y disposición, resolver dudas, rebajar incertidumbres y pasar un buen rato. Se lo agradecemos de corazón.

 

 

Que sigamos viéndonos y compartiendo !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

 

 

Fernando nos sorprendió con este vídeo

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Olga, Henar, Jose, Marta…. nuevos en la cena, Fernando, Silvia y Carmen…veteranos

 

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Paloma y Mary Carmen acompañando siempre a su hermano en el ensayo de Avapritinib con el doctor Serrano; Luis….. veterano junto a Alberto, Juanjo, Laura, Yessica….nuevos en la cena..

 

…………     un rato de charla, convivencia e intercambio de experiencias…………….

 

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el doctor Serrano flanqueado por los que más dudas tenían : Pilar, Eneko, Ainhoa, Yolanda……. Marta y Jose ..al fondo..

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Jon, un veterano en el ensayo de Avapritinib con el doctor Serrano, Neus, Paquita..veterana del curso, Henar….nueva ….

 

……una velada para compartir y relajarnos………………….

 

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Mary Carmen  e Isabel… que ha empezado con sutent…

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…Yessica, Eneko y Pilar……dudas y aclaraciones compartidas con el doctor Serrano…..

 

…nos reunimos pacientes desde 30 a 70 años………unos en imatinib (glivecgenérico), otros en sutent y stivarga y alguno en el ensayo con avapratinib…………………………….

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Jon, Laura, Juanjo, Alberto y Luis…………

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Silvia, Carmen, Fernando, Henar………….

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Pilar , doctor César Serrano y Ainhoa…………………...

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Ainhoa, Yolanda y Marta…………

 

Vinimos de Andalucía, Castilla -León, Madrid, Cataluña, Baleares, País Vasco, Aragón…

 

…….los familiares y pacientes de GIST nos vemos el próximo año……..en …

 

 

 

una crónica de …….

santiago (1)

Santiago Gil

paciente de gist 

Gregorio Marañon

Madrid

 

gracias Santiago……….

 

GISTESPAÑA

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"