Ensayo Intrigue: estudio de fase III de ripretinib versus sunitinib en tumor del estroma gastrointestinal -GIST-avanzado después de imatinib. INFORMACIÓN DEL ENSAYO en ESPAÑA.

10 Dic

 

UN TEXTO DE  ESPECIALISTAS INTERNACIONALES EN LA INVESTIGACIÓN Y TRATAMIENTO DE GIST:

 

John Nemunaitis,Sebastian Bauer,Jean-Yves Blay,Khalil Choucair,Hans Gelderblom,Suzanne George,Patrick Schöffski,Margaret von Mehren,John Zalcberg,Haroun Achour, Rodrigo,Ruiz-Soto Michael C Heinrich

 

 

Publicado en línea: https://doi.org/10.2217/fon-2019-0633

 

 

logo gist

 

resumen del articulo……………..

 

 

Ripretinib (DCC-2618) es un novedoso inhibidor de control de interruptor de tirosina tipo II diseñado para inhibir ampliamente las mutaciones activadoras y resistentes a los medicamentos en KIT y PDGFRAEl ripretinib se ha convertido en un prometedor agente de investigación para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal debido a la inhibición dirigida de mutaciones de resistencia secundaria que pueden desarrollarse después del tratamiento con líneas anteriores de inhibidores de tirosina quinasa.

 

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Registro de ensayos clínicos: NCT03673501

 

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Resumen de la enfermedad……

 

 

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) comprenden menos del 1% de todos los tumores gastrointestinales (GI), pero constituyen los sarcomas de tejido blando más comunes del tracto GI1 , 2 ]. Pueden originarse en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal, pero se encuentran con mayor frecuencia en el estómago (60%) o el intestino delgado (30%) y con menos frecuencia en el recto, el colon o el mesenterio1 , 3 ]. En los EE. UU., Se diagnostican alrededor de 3300-6000 nuevos casos de GIST cada año [ 4 ], en España unos 600. La gran mayoría de los casos son esporádicos, y la edad avanzada es un factor de riesgo reconocido. Las mutaciones del controlador en KIT o  PDGFRA se encuentran en más del 85% de todos los GIST primarios.

mutaciones

A pesar de una amplia variación en el tamaño del tumor, la ubicación y los subtipos histológicos (células fusiformes, células epitelioides y tipo mixto), aproximadamente el 85% de todos los GIST comparten mutaciones oncogénicas en uno de los dos receptores de tirosina quinasas (TK): KIT o PDGFRA 3 , 5 ] La activación constitutiva de cualquiera de estos TK juega un papel central en el comportamiento oncogénico de GIST [ 6 , 7 ]. La caracterización temprana del estado mutacional de GIST es importante tanto en la configuración localizada como metastásica para identificar mutaciones que son principalmente resistentes al imatinib (como PDGFRA D842V ), o la mutación del exón 9 que requiere una dosis más alta de imatinib en el entorno avanzado [ 8 , 9 9Los pacientes con GIST que carecen de mutaciones KIT o PDGFRA generalmente no experimentan respuestas objetivas a imatinib. Sin embargo, otras mutaciones pueden estar presentes en estos tumores, con el grupo más grande representado por GIST deficiente en succinato deshidrogenasa por inmunoquímica, que puede reflejar alteraciones subyacentes en una subunidad de succinato deshidrogenasa, y puede estar asociado con síndromes hereditarios familiares (Carney triad o Carney– Síndrome de Stratakis) [ 10-14 ]. Otros subtipos de GIST que carecen de mutaciones activadoras en KIT o PDGFRA pueden tener mutaciones en NF1 (generalmente asociado con neurofibromatosis tipo 1) o en BRAF o KRAS [15-17 ]. Muy recientemente, los casos de tumores similares a GIST que albergan translocaciones de NTRK han ampliado aún más el espectro de subtipos moleculares [ 18 ].

En la era del inhibidor de la pre-tirosina quinasa (TKI), los GIST (a menudo clasificados como leiomiosarcomas gástricos o leiomioblastomas) fueron tratados dentro del subtipo de ensayos de sarcoma agnóstico y carecían de una terapia sistémica efectiva [ 19 , 20 ]. Sin embargo, una comprensión más profunda de la patogénesis molecular y el papel impulsor de los protooncogenes KIT y PDGFRA ha transformado el tratamiento de las enfermedades localizadas y metastásicas [ 9Los tumores localizados resecables se tratan quirúrgicamente, lo que sigue siendo el pilar de la terapia curativa para la enfermedad localizada. El GIST de alto riesgo resecado generalmente se trata con imatinib adyuvante después de la cirugía, mientras que el GIST de bajo riesgo se maneja solo con cirugía. El GIST de riesgo intermedio se gestiona caso por caso [ 2 , 21 , 22 ]. En el entorno avanzado / metastásico, se aprueba imatinib 400 mg diarios, con un aumento de dosis a 800 mg en el momento de la progresión, y se ha demostrado que produce resultados espectaculares en el control de la enfermedad23–25 ]. Sunitinib está aprobado como terapia de segunda línea después del desarrollo de resistencia a imatinib, o en el caso poco frecuente de intolerancia a imatinib26Regorafenib está aprobado actualmente como terapia de tercera línea para GIST avanzado después del tratamiento con imatinib y sunitinib27 ].

 

 

Terapias impulsadas molecularmente por GIST: opciones y desafíos actuales

 

Imatinib fue el primer inhibidor de KIT aprobado para GIST avanzado en 200248 , 49 ]. Por lo general, no es curativo en la enfermedad irresecable y / o metastásica, con respuestas completas observadas en aproximadamente el 5% de los pacientes y una tasa de respuesta objetiva del 68% [ 23 ]. Aunque más del 80% de los pacientes con GIST reciben beneficio clínico de la monoterapia con imatinib, el desarrollo de resistencia a imatinib es común, y más de la mitad desarrolla enfermedad progresiva en aproximadamente 2 años [ 25 , 50 , 51] La progresión se debe en gran parte a mutaciones secundarias en el dominio de la quinasa KIT  que causan resistencia al imatinib [ 45 ]. Aunque imatinib es eficaz contra mutaciones en el exón 11  de KIT , y eficaz contra mutaciones en el exón 9 cuando la dosis se aumentó a 800 mg, se observa poca o ninguna respuesta a imatinib para otras mutaciones primarias o secundarias en KIT  y mutaciomes PDGFRA exón 18 D842V , [ 2 , 50 ].

Sunitinib fue aprobado en 2006 como terapia de segunda línea para pacientes con GIST que tenían progresión o intolerancia a imatinib, con una Supervivencia Libre de Progresión  de aproximadamente 6 meses [ 26 ]. Sunitinib mostró una mayor tasa de beneficio clínico (respuesta parcial o enfermedad estable durante ≥6 meses) y Supervivencia Libre de Progresión en pacientes con mutaciones en el exón 9 (58% y 19,4 meses, respectivamente) en comparación con la de pacientes con mutaciones en el exón 11 (34% y 5,1 meses , respectivamente) [ 38 ]. Además, sunitinib mostró actividad contra las mutaciones secundarias de KIT en el exón 13 y 14, con el 61% de los pacientes logrando beneficio clínico y Supervivencia Libre de Progresión fue de 7,8 meses [ 38 ]. Sin embargo, los estudios in vitro han demostrado que sunitinib no es tan efectivo contra mutaciones  KIT exón 17 y 18 y mutaciones del bucle de activación del exón 18 PDGFRA . Esta ineficacia también se ha observado clínicamente en un pequeño número de pacientes con disminución de Supervivencia Libre de Progresión, Supervivencia Global (SG) y tasas de beneficio clínico en pacientes con mutaciones secundarias  KIT  del exón 17 o 18 en comparación con pacientes con mutaciones secundarias KIT  del exón 13 o 14 [ 38 ] .

Regorafenib fue aprobado en 2013 como terapia de tercera línea para pacientes adultos con GIST metastásico y / o no resecable con progresión o intolerancia a imatinib y sunitinib con Supervivencia Libre de Progresión cercano a los 5 meses [ 27 ]. Además de ser activo contra las mutaciones KIT del exón 11 , el regorafenib es la única terapia aprobada que ha demostrado actividad contra un subconjunto de mutaciones secundarias en KIT del exón 17, con una Supervivencia Libre de Progresión de aproximadamente 22 meses en un pequeño estudio de fase II [ 52 ]. Algunos pacientes presentan mutaciones en el KIT que no son tratadas eficazmente con regorafenib, y pueden surgir otras mutaciones secundarias y causar resistencia a la terapia [ 45] Se ha encontrado heterogeneidad tumoral con múltiples mutaciones secundarias en KIT que surgen dentro de un paciente individual en diferentes áreas de un tumor o en sitios de metástasis anatómicamente distintos [ 45 ].

Dada nuestra comprensión de la patología molecular subyacente a la progresión de la enfermedad GIST y la respuesta a la terapia, y dada la compleja heterogeneidad de las mutaciones de KIT en pacientes individuales reconocidos como una causa importante de resistencia a la terapia, existe la necesidad de un TKI que inhiba ampliamente el KIT clínicamente relevante y mutaciones PDGFRA .

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EL ESTUDIO INTRIGUE

 

Aquí describimos el diseño y la justificación del estudio intrigue un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto de ripretinib (DCC-2618) versus sunitinib en pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. El estudio está financiado por Deciphera Pharmaceuticals, LLC, MA, EE. UU.

 

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ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

 

 

 

Las terapias de segunda y tercera línea para GIST con sunitinib y regorafenib, respectivamente, han demostrado Supervivencia Libre de Progresión  de aproximadamente 6 y 5 meses, respectivamente, y están asociadas con eventos adversos de grado ≥ 3, que incluyen hipertensión, diarrea y reacción cutánea mano-pie 26 , 27 ] En la actualidad, no hay terapias dirigidas aprobadas en GIST que inhiban ampliamente las mutaciones secundarias resistentes a los medicamentos tanto en el bucle de activación como en el de bolsillo de unión a ATP. En la configuración de segunda línea, sunitinib ha mostrado actividad contra GIST mutante en KIT y  PDGFRA (excluyendo PDGFRA D842) y GIST de tipo salvaje. Estudios preclínicos y estudios que examinan biopsias de lesiones progresivas de pacientes con GIST han indicado que sunitinib inhibe mutantes KIT que albergan mutaciones de resistencia secundaria en los exones 13 y 14 y, en mucho menor grado, mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 (la región de activación de KIT) [ 38 , 47 ]. En la configuración de tercera línea, el regorafenib también ha mostrado actividad en una amplia gama de GIST, incluido GIST de tipo salvaje, con una Supervivencia Libre de Progresión de 5 meses. Los estudios clínicos preclínicos y correlativos sugieren que las mutaciones de resistencia secundaria de KIT en el exón 17 (con la excepción del D816v sustituciones) se inhiben. 

Sin embargo, en contraste con los resultados con sunitinib, las mutaciones en los exones 13 y 14 están asociadas con la resistencia [ 47 , 52 , 57 ]. Los intentos de utilizar los perfiles inhibidores complementarios de sunitinib y regorafenib que fueron prometedores in vitro han sido problemáticos en ensayos clínicos debido a la toxicidad aditiva [ 57 , 58 ]. No existen otras opciones de tratamiento aprobadas después del agente de tercera línea aprobado para tratar a estos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo una gran necesidad médica para desarrollar TKI que sean ampliamente efectivos contra las formas mutantes de KIT y PDGFRA .

La primera prueba en humanos de ripretinib estableció una dosis tolerable con actividad prometedora en GIST, que sirve como base para la prueba de intrigue56 ]. Además de intrige, otro estudio de Fase III, INVICTUS (NCT03353753), un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, investigó la seguridad y la eficacia de ripretinib como terapia de cuarta línea o más, para el tratamiento del GIST avanzado.Este estudio alcanzó su punto final primario [ 59 ].

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DISEÑO DEL ESTUDIO INTRIGUE

 

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Figura 5. Diseño del estudio  intrigue

GIST: tumor del estroma gastrointestinal; OS: supervivencia general; SLP: supervivencia libre de progresión.

 

 

Aproximadamente 358 pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción 1: 1 a ripretinib 150 mg diarios continuos de 42 días (n = 179) o sunitinib 50 mg diarios durante 4 semanas y luego 2 semanas de descanso en ciclos de 42 días (n = 179) Figura 5 ). El punto final primario del estudio es evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) de ripretinib mediante una revisión central independiente cegada utilizando criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos versión 1.1 (mRECIST v1.1). Los puntos finales clave de eficacia secundaria incluyen la evaluación de la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión central independiente cegada utilizando mRECIST v1.1 y OS. Los criterios clave de elegibilidad del paciente se proporcionan en el Cuadro 1 .

 

CRITERIOS CLAVE DE INCLUSIÓN

  • Edad ≥18 años
  • Diagnóstico histológico de GIST y debe poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo o una muestra de biopsia reciente
  • Informe de patología molecular disponible. Si el informe de patología molecular no está disponible o es insuficiente, se requiere una muestra de tejido de tumor de archivo o una biopsia reciente para determinar el estado mutacional antes de la aleatorización
  • Los pacientes deben haber progresado o tener intolerancia documentada a imatinib
  • Estado de rendimiento del ECOG ≤2 en la detección
  • Al menos una lesión medible evaluada por mRECIST v1.1 (las lesiones no nodales deben tener ≥1 cm en el eje largo o ≥ duplicar el grosor del portaobjetos en el eje largo) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Función adecuada de los órganos y reserva de médula ósea como lo indican las evaluaciones del laboratorio central realizadas en el cribado
  • Resolución de todas las toxicidades de la terapia previa a ≤Grado 1 (o línea de base del paciente) dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo alopecia y anormalidades de laboratorio de lipasa, amilasa y creatina fosfoquinasa clínicamente asintomáticas)

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

 

  • Tratamiento con cualquier otra línea de terapia además de imatinib para GIST avanzado
  • Malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tienen el potencial de interferir con la seguridad de las evaluaciones de eficacia de este ensayo clínico.
  • Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en el cribado
  • Eventos trombóticos o embólicos arteriales tales como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos) o hemoptisis dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Eventos trombóticos venosos (p. Ej., Trombosis venosa profunda) o eventos arteriales pulmonares (embolia pulmonar) dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en tratamiento anticoagulante estable durante ≥1 mes son elegibles
  • Un ECG de 12 derivaciones que demuestra QTc según la fórmula de Fridericia> 450 ms en hombres o> 470 ms en mujeres en el cribado o antecedentes de síndrome de QTc largo
  • Uso de sustrato o inhibidores conocidos de transportadores de BCRP dentro de los 14 días o 5 veces la vida media, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cirugías mayores (p. Ej., Laparotomía abdominal) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las heridas quirúrgicas mayores deben curarse y estar libres de infección o dehiscencia antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa
  • Anomalías gastrointestinales (p. Ej., Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndromes de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa)
  • Cualquier sangrado activo, excepto el sangrado hemorroidal o de las encías.

BCRP: proteína de resistencia al cáncer de mama; ECG: electrocardiograma; ECOG: Grupo de Oncología Cooperativa del Este; GI: gastrointestinal; GIST: tumor del estroma gastrointestinal; mRECIST: Criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos; QTc: intervalo QT corregido.

 

Conclusión

 

 

El estudio  intrigue descrito aquí un estudio para investigar la eficacia de ripretinib versus sunitinib en pacientes con GIST avanzado después del tratamiento con imatinib. La inscripción comenzó en febrero de 2019 y la fecha estimada de finalización del estudio es marzo de 2022. Como un nuevo inhibidor experimental de KIT y PDGFRA, con el potencial de mejorar los resultados en una población de pacientes poco frecuente y difícil de tratar, ripretinib se ha evaluado en otra fase III estudio como tratamiento de cuarta línea o mayor en pacientes con GIST que ya recibieron imatinib, sunitinib y regorafenib en el estudio INVICTUS (NCT03353753); Este estudio alcanzó su punto final primario [ 59 ].

 

G5

RESUMEN

  • El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es una neoplasia maligna relativamente rara con una patología molecular bien definida que implica mutaciones en las tirosina quinasas del receptor KIT o PDGFRA. La comprensión del perfil molecular de la enfermedad subyacente transformó el manejo de GIST de una enfermedad históricamente resistente a la quimioterapia a una enfermedad sensible al inhibidor de la tirosina quinasa.
  • El desarrollo de resistencia al imatinib, el inhibidor de tirosina quinasa de primera línea aprobado en el tratamiento con GIST, es común, y más de la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad progresiva a los 2 años. Luego, los pacientes son tratados con sunitinib en la segunda línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente 6 meses, pero la duración del tratamiento está limitada por la aparición / expansión de tumores resistentes a sunitinib. Las mutaciones secundarias en KIT y PDGFRA que impulsan esta resistencia se han caracterizado bien.
  • Existe una gran necesidad médica no satisfecha de inhibidores de quinasas que sean efectivos contra estas formas mutantes diferentes y bien caracterizadas de KIT y PDGFRA .

 

 

G6

Ripretinib

  • Ripretinib (DCC-2618) es un nuevo inhibidor del control del interruptor de tirosina que inhibe ampliamente las quinasas mutadas KIT y PDGFRA mediante el uso de un mecanismo de acción dual único que regula el bolsillo del interruptor de quinasa y el bucle de activación.
  • Ripretinib in vitro exhibe potentes efectos antineoplásicos después de unirse a los receptores KIT y PDGFRA con mutaciones en los exones 9, 11, 13, 14, 17 y 18, y los exones 12, 14 y 18, respectivamente.
  • La experiencia clínica preliminar de Fase I con ripretinib mostró una tolerabilidad manejable y señales alentadoras de actividad en pacientes con resistencia avanzada a imatinib GIST.
  • Los resultados del estudio INVICTUS de Fase III que evalúa ripretinib como ≥4a terapia de línea en pacientes con GIST avanzado mostraron que se alcanzó el punto final primario.

 

POR TANTO………

  • Este ensayo aleatorizado fundamental está diseñado para evaluar si ripretinib muestra mejores resultados en esta población de pacientes difíciles de tratar y, si se muestra, si dichos resultados podrían ayudar a definir el papel de este nuevo agente dirigido como una posible terapia de segunda línea en pacientes con GIST avanzado en comparación con la terapia estándar de segunda línea con sunitinib.

 

TEXTO INTEGRO y original:

 

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2019-0633?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&fbclid=IwAR0YyEMcv9ZpheX-gU-b3umEHMwVtmVH6HMWsH_q0-e7KHf0FywmjDPRuNI&

 

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G8

 

INFORMACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA

 

 

ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib (sutent)

 

Segunda línea de tratamiento

 

El ensayo clínico fase III INTRIGUE 2ª línea de tratamiento en GIST ripretinib (DCC-2618) comparado con sunitinib.

 

Centros participantes:

 

 Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Hospital Sant Pau. Barcelona

Complejo Hospitalario de Vigo (CHUVI)

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario La Paz. Madrid

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga

Hospital de Basurto. Basurto. Bilbao

Hospital Universitario HM Sanchinarro. Madrid

 

Características del ensayo

 

Estudio multicéntrico, aleatorizado, internacional, que compara la eficacia de DCC-2618 con sunitinib en pacientes con GIST que han progresado o son intolerantes al tratamiento con imatinib como primera línea de tratamiento.

 

El 10% de los pacientes asignados al azar pueden tener GIST WT, sin mutaciones en KIT/PDGFRA.

 

No hay cruce. ¿que significa?

 

Al no haber cruce, quiere decir que al que le toca sunitinib(sutent), no recibe luego ripretinib y viveversa. Se está trabajando en poder recibir ripretinib despues de regorafenib(stivarga), si ha participado en el estudio.

 

MERECE LA PENA PARTICIPAR EN ESTE ENSAYO??????

 

Sí, nuestros investigadores lo aconsejan ya que hay un 50% de posibilidades de recibir RIPRETINIB.

 

l1

 

CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO DCC-2618:

 

En comparación con los inhibidores de quinasa tipo I o tipo II clásicos, DCC-2618 es un potente inhibidor:

– Se une de forma potente y duradera a KIT y PDGFRA.

– Inhibe las isoformas de GIST wild-type y prácticamente todas las mutantes del KIT.

– Es resistente al desarrollo de mutaciones de ganancia de función, que conducen a la resistencia a los medicamentos

 

mas información sobre el ensayo:

 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03673501?term=dcc-2618&rank=2

 

Print

  Deciphera pretende que RIPRETINIB se  apruebe primero como tratamiento de cuarta línea de tratamiento y luego como tratamiento de segunda línea para rivalizar con Sutent(sunitinib) Pfizer.

decipera

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Programa de “acceso ampliado o extendido” a  ripretinib de Deciphera 

Los pacientes que no puedan entrar en el ensayo clínico  y hasta que dicho fármaco sea aprobado por las autoridades regulatorias, se puede solicitar su uso “como uso extendido o ampliado”, el fármaco lo debe de solicitar tu oncologo a la compañía farmacéutica, por los procesos administrativos regulados en nuestro país y perfectamente conocidos por los médicos que nos tratan. El proceso suele durar entre un mes y mes y medio y el fármaco lo paga la compañía farmacéutica.

Pueden solicitarlo  pacientes que hayan  recibido tratamiento previo con al menos 2 de los medicamentos aprobados para GIST : imatinib, sunitinib y regorafenib.

 

fuente

serraDr. César Serrano García, MD, PhD

 

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

 

ensayo.jpg

 

 

mas información sobre actualización de ensayos clínicos para gist en España:

 

https://colectivogist.wordpress.com/2019/11/07/actualizacion-de-los-ensayos-clinicos-para-gist-en-espana-2/

 

 

fuente

 

serraDr. César Serrano García, MD, PhD

 

Sarcoma Translational Research Group
Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

 

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gist aeas

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