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¡Entonces, me han dicho que tengo GIST! ¿por dónde empiezo?.Gist-SDH: La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

5 Dic

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

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Tenemos varias pacientes en colectivogist con gist mutación SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE-SDH. Son pacientes jóvenes de menos de 30 años cuando les detectaron GIST SDH.

 

 

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La búsqueda de una cura para un cáncer incurable

 

Los pacientes con cáncer con deficiencia de SDH- de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD- tienen pocas opciones de tratamiento aparte de la cirugía. Los genes SDH- succinato deshidrogenasa deficientes- juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía. La alteración en la función del gen SDH está asociada con varios cánceres, que incluyen: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas pulmonares, tumores de células renales, tumores de tiroides y tumores pituitarios.

 

Enfermedad progresiva

Se sabe poco sobre la orientación de tumores deficientes en SDH. La resección quirúrgica y la vigilancia  son los pilares del tratamiento . Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, muchos pacientes se les dice en el diagnóstico inicial de que sus tumores son benignos (un diagnóstico erróneo). La mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan metástasis y finalmente se les dice que son incurables.

 

Se necesita investigación para descubrir por qué se desarrollan tumores deficientes en SDH y cómo se pueden tratar con éxito.

 

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El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de Carney-Stratakis Dyad (paraganglioma familiar y GIST) o Carney Triad (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar). 

 

En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por  se basan principalmente en atacar el KIT y no son efectivas para aquellos con mutaciones o disfunción del gen SDH. 

 

Identificar un medio eficaz para abordar el GIST deficiente en SDH de una manera novedosa es de importancia crítica para los pacientes. Uno de los principales impedimentos para la investigación de SDH es la falta de líneas celulares y modelos que puedan usarse para estudiar los efectos de los compuestos y medicamentos contra el cáncer en las células tumorales.

Las estrategias de tratamiento actuales para GIST suelen utilizar un enfoque de “talla única”, en el que cada paciente con GIST se trata con el mismo régimen de cirugía, si corresponde, e imatinib. Esta estrategia no tiene en cuenta las diferencias genéticas y moleculares subyacentes entre los diferentes tipos de GIST. Como resultado, los pacientes con GIST con deficiencia de SDH son tratados frecuentemente con TKI con una alta tasa de resistencia primaria a los medicamentos. 

 

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GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE patología y pruebas de mutación

 

¡Entonces, me han dicho que tengo GIST!

La vida cambia repentina y profundamente cuando recibe un diagnóstico de cáncer. Es normal experimentar un estado de shock, pero hay una necesidad práctica de  desarrollar un plan. Si bien muchas cosas están fuera de su control, puede educarse para convertirse en un miembro activo de su equipo de atención médica.

Esto es tan abrumador, ¿por dónde empiezo?

Comience por obtener una copia del informe de patología de su médico. Aunque leer su informe de patología puede ser complicado al principio , comprender cómo el patólogo llegó a su diagnóstico puede ser útil. Su muestra de tumor se examinó bajo un microscopio, buscando características como la forma de las células, etc. En función de las características de sus células, el patólogo aplicó un reactivo a las células para buscar un exceso de una proteína llamada c -Kit en la superficie de las células. Este proceso se llama tinción inmunohistoquímica (IHC). Si la proteína está presente, respalda el diagnóstico de GIST. Teniendo en cuenta factores como el tamaño del tumor y la tasa de división celular (recuento mitótico), su GIST se colocó en una categoría de riesgo (bajo, intermedio o alto).

¿Y ahora que?

Lo más probable es que el examen inicial no incluyera la prueba de mutación genética. Los pacientes que entran en la categoría de riesgo intermedio o alto deben realizarse una secuenciación de próxima generación (NGS)para determinar la presencia de (y detalles sobre) las mutaciones genéticas presentes en el tumor. La determinación del estado de mutación proporciona información importante relevante para tomar mejores decisiones de tratamiento. La identificación del estado mutacional también puede proporcionar conocimientos fundamentales relacionados con los “síndromes” hereditarios, lo que puede sugerir que los miembros de la familia deben recibir asesoramiento genético.

Todo parece sopa de letras …

Tratemos de desglosar esto: dado su diagnóstico de GIST, debe esperar leer que su tumor es positivo para (c-Kit +) después de la tinción inmunohistoquímica (IHC). Este resultado NO confirma que tiene una   mutación genética KIT .  

Todo esto es muy confuso, no lo entiendo …

El 75% – 80% de los casos de GIST son impulsados ​​por un   gen KIT  o  PDGFRA . Los genes  KIT  y  PDGFRA   codifican las proteínas c-kit y PDGFRA, respectivamente, que se colocan en la superficie de la célula. Estas proteínas proporcionan las instrucciones de crecimiento “on / off” a la célula. KIT  y  PDGFRA  son oncogenes. Las mutaciones del oncogen pueden dar lugar a la célula que recibe una señal continua “crecer”, que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche.  

¿Por qué debería importarme el tipo de mutación??

El tipo de mutación puede influir en gran medida en el comportamiento y la respuesta terapéutica de su GIST a los medicamentos actuales, así como proporcionar la base teórica para una toma de decisiones acertada para elegir un ensayo clínico. La presencia de   mutaciones KIT  y  PDGFRA puede influir en otras vías y genes con el tiempo, lo que lleva al posible desarrollo de mutaciones secundarias y resistencia a los medicamentos. En tales casos, la necesidad de volver a realizar pruebas genéticas para la identificación de mutaciones secundarias puede ser útil.

El juego de nombres:

Históricamente, los tumores GIST que carecían de un  KIT  o una mutación genética se denominaban “tipo salvaje” dado que su genoma se parecía más al presente en la población general. Los investigadores han identificado recientemente mutaciones activadoras de GIST adicionales(todas las cuales tiñen Kit + en la tinción con IHC). Algunos ejemplos de estos genes son  NF 1,  BRAF ,  KRAS ,  SDH , así como algunas fusiones de genes. La nomenclatura descriptiva correcta para tumores GIST debe proporcionar referencia al conductor mutación implicada, por ejemplo: GIST con mutación en KIT, GIST con mutación en  PDGFRA, GIST NF 1 , GIST con mutacion   BRAF, GIST con mutacion KRAS, GIST con mutación  SDH, etc. Los tumores GIST sin una mutación genética identificada deben denominarse GIST “sin clasificar”.

¿Qué sucede si no tengo una mutación KIT o PDGFRA?

Más allá de GIST con mutaciones en   KIT  y  PDGFRA- , el siguiente grupo más común es GIST  SDH- deficiente GISTEl gen de la succinato deshidrogenasa ( SDH ) desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico responsable de convertir los alimentos en energía dentro de la membrana mitocondrial. El gen SDH está compuesto por 4 subunidades ( a ,  b ,  c y  d). Una mutación en cualquiera de las 4 subunidades deteriora la función de todo el complejo SDH al evitar la conversión normal de la enzima succinato en fumarato. Una acumulación de succinato dentro de las células produce la consecuencia de la unión de moléculas adicionales al ADN, un proceso llamado hipermetilación, que altera la función celular. El   gen SDH es un gen supresor tumoralLa pérdida de función del   gen SDH puede compararse con la pérdida de frenos en un automóvil, con las células incapaces de “detener” el crecimiento tumoral. 
En el caso de GIST SDH  GIST epimutante, no hay  mutación SDH identificada  presente. Más bien, hay un problema con las proteínas que envuelven el ADN, interfiriendo con la función del complejo SDH.
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¿Cómo puedo saber si mi tumor es deficiente en SDH? 

La ausencia o presencia de una función adecuada del complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) se puede determinar mediante la tinción inmunohistoquímica (IHC) de SDH en el tejido tumoral. Se confirma una pérdida de función (deficiencia de SDH) si las células no reaccionan al reactivo de tinción. La deficiencia de SDH puede ser causada por:
1). la presencia de una   mutación del gen SDH , o
2) alteración de la función de todo el complejo SDH debido a un problema en el entorno de las células (una epimutación). 
En cualquier caso, se considera que la deficiencia de SDH es la condición patológica que impulsa el crecimiento y la proliferación del tumor. 
La tinción negativa de IHC no confirma la presencia de una mutación SDH
Se requieren pruebas de mutación de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar la presencia de una   mutación SDH (subunidad  ab , c , o  d ).
La tinción IHC de SDH para la deficiencia de SDH y   las pruebas de mutación del gen SDH no se realizan de manera estándar en el momento del diagnóstico inicial de GIST.
Los pacientes diagnosticados a los 30 años de edad o menos son estadísticamente más propensos a tener una   mutación del gen SDH que una mutación del gen  KIT  o  PDGFRA  .
Las personas con una   mutación o epimutación del gen SDH muy probablemente no responderán a Gleevec.
El IHC SDH se puede realizar utilizando tejido tumoral con parafina almacenado en el hospital donde se realizó la cirugía. El tejido embebido en parafina se mantiene frecuentemente durante 10 años después de la cirugía. Aunque la tinción de IHC SDH para la deficiencia de SDH no revela si hay o no una mutación de SDH, es un indicador de disfunción de la unidad de SDH.

Toda esta información es abrumadora, ¿podría decirme el resultado final???????????

Los pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).
Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH GIST y realizarse una  prueba de mutación IHC SDH  / SDH (NGS).
Al ver al especialista por primera vez, es útil pedir una copia de su informe de anatomía patológica. La terminología de patología y mutación puede ser confusa. Tener el informe escrito con usted ayudará al especialista a aclarar qué pruebas se han realizado en sus tumores. Esto les permitirá (a usted y a ustedes) tomar las mejores decisiones relacionadas con su tratamiento.

 

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Preguntas y respuestas de investigadores de SDH

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico típicamente verá muchos casos. 

 El primer gran avance se produjo en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la succinato deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en el enfermedad patogénica.

 Luego comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica quizás ligeramente diferente. 

La mayoría de los pacientes presentan tumores primarios en el estómago. Por el contrario, los tumores primarios de pacientes con GIST mutantes de KIT pueden originarse en otros lugares del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población general de GIST tiene mutación KIT o PDGF. Estos pacientes generalmente responden a Gleevec o Sutent, ya que estos medicamentos se dirigen a la mutación que impulsa el crecimiento de su tumor. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tiene una mutación KIT o PDGF y son deficientes en SDH. Estos pacientes rara vez logran el control de la enfermedad sistémica con medicamentos.

 

Dividimos los GIST deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no.

Las mutaciones de SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c o d. La gran mayoría se encuentra a, b o c; solo hemos identificado un paciente con una subunidad d mutación. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes de SDHC. De aquellos con una mutación de SDH identificable, la incidencia mujer: hombre es aproximadamente 60%: 40%. Sin embargo, en GIST SDHC epimutante la incidencia es abrumadora en mujeresLos pacientes epimutantes suelen ser más jóvenes, con una edad promedio de diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando una tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra tumoral. Si aplica esta mancha a un tumor GIST mutante de KIT, hay una gran cantidad de proteína SDH presente. En GIST SDH-mutante, hay una ausencia de la proteína SDHB. Sin embargo, identificar que un paciente tiene deficiencia de SDH no necesariamente indica que esté presente una mutación del gen SDH, solo que hay un problema en algún lugar de la función del complejo SDH.

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos  son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador por el cual un gen puede activarse o desactivarse para generar proteínas. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados, se veían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT (que no estaban hipermetilados).

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula del cuerpo del paciente. Esto no significa que todas las células del cuerpo tiene el cáncer, solo el potencial. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No estamos realmente seguros de por qué sucede esto … Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido, dañado o perdido de alguna manera.

 

Creemos que los pacientes epimutantes con deficiencia de SDH, sin una mutación específica de SDH, tienen un problema con el elemento regulador del gen SDHC que hace que se comporte como mutante porque no se apaga. Este podría ser el caso con Carney Triad. Aunque la secuencia de ADN no cambia en los genes epimutantes, no pueden funcionar normalmente. Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

 

1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Carney-Stratakis Dyad. Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.

 

2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Carney Triad, la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes de Carney Triad son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.

 

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¿Qué más hemos aprendido?  

 

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto mediante cirugía porque esta mutación se encuentra en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, generalmente desaconsejamos la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más mínimo con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados  que la obtención de márgenes claros puede no ser tan importante como con otros tipos de cáncer. En un análisis de  70 pacientes  con deficiencia de SDH, a menudo se presentaba un nuevo tumor 2 1/2 años después de la operación, incluso si resecó todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tiene un tumor recurrente tiene un pronóstico realmente malo, la enfermedad recurrente no augura un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes con deficiencia de SDH, la mediana de supervivencia es muy larga. Por lo tanto, no recomendamos una cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controle la enfermedad. Los cirujanos clínicos recomiendan solo extirpar un tumor que está causando un problema. El hecho de que haya un tumor presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de extirparlo.

 

 

 

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.

 

 

Todavía tenemos pacientes que nos visitan en Glivec, pero menos que antes. Si el paciente está bien, no progresa y está tolerando bien a Glivec, generalmente no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas entienden que Glivec probablemente no funciona. Por otro lado, generalmente recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos porque no parece haber evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para pacientes con GIST mutante KIT o PDGF, donde casi siempre se ve una respuesta inicial. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangeogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita tomar un medicamento, probablemente recomendaríamos Sutent primero, porque generalmente se tolera mejor que Stivarga.

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento? 

 

 

Hay una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ADN desmetiltransferasa que podrían desmetilar los tumores deficientes en SDH. Estos medicamentos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la preleucemia. Funcionan inhibiendo la metilación de una gran cantidad de genes. Hay un nuevo inhibidor de la metiltransferasa que dura más en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de guadacitabina para abordar el problema de metilación en el GIST deficiente en SDH.

Este medicamento se ha administrado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer ahora y conocemos los efectos secundarios. Afecta principalmente el recuento sanguíneo, pero la mayoría de los pacientes lo toleran extremadamente bien. Actualmente, el medicamento solo está disponible por vía subcutánea. 

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INFORMACIÓN COMPLETA EN:

 

https://www.sdhcancer.org/q-a-blog/

 

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Cambios epigenéticos señalados como la causa de algunos GIST

 

Una reciente publicación para los mas estudiosos:

 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/gist-epigenetic-changes-oncogene-activation?fbclid=IwAR0y9Gt9A7V4S8sR1XvFaU-u4kESmxfr1oRkspVRfcuwPsKhFZucnWCuWDg

 

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la investigación en EE.UU. 

 

 

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https://ccr.cancer.gov/gist

 

 

En 1998, se descubrió que los GIST con frecuencia contenían mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Varios años más tarde llegó la comprensión de que Gleevec (imatinib) tuvo un efecto muy importante en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, se observó que sólo alrededor del 5% de los niños con GIST respondió a Glivec.

Tratando de responder a la pregunta del por qué, el Dr. Lee Helman del Instituto Nacional de Salud ( EE.UU.) llevó el problema al patólogo Dr. Markku Miettinen. Lo que descubrieron es que los pacientes con GIST diagnosticados a una edad más joven tenían tumores que se tiñeron negativo para la proteína SDHB, y que con frecuencia tenían una mutación en el gen SDH (Succinato Deshidrogenasa)

 

En 2008, trabajando estrechamente con los grupos de defensa del paciente, el doctor Su Young Kim, bajo la dirección del Dr. Helman, fundó la Pediatric GIST Clinic NIH con el fin de estudiar más a fondo la enfermedad. La clínica se lleva a cabo anualmente en el Bethesda de Maryland.

 

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la investigación en Europa

 

 

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https://pawsgistclinic.org.uk/index.html

 

https://www.facebook.com/PAWSGIST/

 

En Europa, un esfuerzo de colaboración entre los médicos y los defensores de los pacientes dio lugar a la formación de PAWS-GIST, del Reino Unido.

La GIST Clínica PAWS se lleva a cabo tres veces al año y es complementado por el banco de tejidos Nacional de GIST alojado en el Royal Marsden en Londres y un Registro Nacional GIST que está siendo desarrollado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.

 

 

noticias

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Noticias de la ultima reunión de la  Clínica Pediátrica y Wild Type NIH celebrada en EE.UU.

 

La 17ª Clínica Pediátrica y Wildtype GIST se realizó en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, del 25 al 27 de septiembre de 2019. La Clínica fue una colaboración entre investigadores, especialistas, defensores de pacientes, pacientes y familiares, con el objetivo de promover el conocimiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) deficientes en SDH para desarrollar terapias más efectivas. El siguiente es un resumen, escrito por Becky Owens (defensora de pacientes ), del discurso de apertura pronunciado por el Dr. Lee Helman en la presentación inicial de la Clínica.
En 2008, dada la rareza de la enfermedad, el Dr. Helman no estaba seguro de si podrían encontrar pacientes para asistir a la primera Clínica Pediátrica y Wildtype GIST. Recordó las emociones evidentes entre los 12 pacientes y familiares que asistieron a la primera clínica, ya que se dieron cuenta de que no eran los únicos en el mundo con la enfermedad. En presencia de una enfermedad tan rara , es muy terapéutico conectarse con otros en una situación similar. Posteriormente, la Clínica se ha llevado a cabo anualmente o semestralmente cada año.

 

¿QUÉ HAN APRENDIDO COMO RESULTADO DE LA CLÍNICA?

 

Las clínicas han permitido a los investigadores obtener una mejor comprensión de cómo la caracterización molecular de los diferentes tipos de tumores GIST Wildtype determina el resultado clínico. En todos los casos menos uno, el tumor primario se desarrolló inicialmente en el estómago. Con frecuencia, había más de un tumor presente en el momento del diagnóstico. La localización más frecuente de metástasis fue en el hígado. Estos tumores no tenían una mutación ni en el gen KIT ni en el gen PDGFRa, al igual que aproximadamente el 90% de la mayoría de los GIST.

 

Como resultado de lo que han aprendido, ahora se recomienda que las muestras tumorales de pacientes sin un KIT o una mutación PDGFRa tengan tinción inmunohistoquímica (IHC) realizada para determinar la presencia o ausencia de la proteína SDHB. Si la muestra se tiñe negativamente (lo que indica una falta de la proteína SDHB), el tumor puede clasificarse como deficiente en SDH. Existen múltiples consecuencias de tener una pérdida de la función SDH, lo que resulta en una acumulación de succinato dentro de las mitocondrias: la presencia de demasiado succinato envenena el ciclo de metilación, lo que resulta en un proceso conocido como hipermetilación, que desactiva “algunos genes” eso debería estar “encendido”. El succinato elevado también envenena la enzima proliohidroxilato, lo que hace que las células piensen que no están recibiendo suficiente oxígeno (aunque en realidad lo estén). Este proceso, llamado pseudohipoxia, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores. Por último, la presencia de aumento de succinato envenena la función histona, cambiando la forma en que se expresan los genes.

El análisis de las muestras tumorales de los primeros 85 participantes de la Clínica reveló que aproximadamente el 75% tenía una mutación del gen de la succinato eshidrogenasa (SDH). Ocho de cada diez de estas mutaciones SDH se identificaron como “línea germinal”, lo que significa que la mutación estaba presente no solo en el tumor, sino también en cada célula del cuerpo del paciente. Tenemos 2 copias de cada gen.

 

Los que desarrollan tumores habían perdido, por alguna razón desconocida, la segunda copia del gen SDH en las células tumorales. Los pacientes con una mutación de la línea germinal pueden transmitir el gen a su descendencia. Hubo un patrón de prevalencia del 60% femenino frente al 40% masculino en la Clínica GIST con mutaciones SDH. El asesoramiento genético está indicado para los familiares de pacientes cuyos pacientes tenian un tumor GIST como resultado de una mutación del gen de la línea germinal SDH. 

 

El gen NF1 también se ha identificado como una mutación de línea germinal heredada que puede causar GIST.

La mayoría del 25% restante de los participantes de la Clínica demostró una disfunción del complejo del gen SDH sin una mutación del gen SDH identificable. Los GIST epimutantes no son causados por una alteración de la secuencia de codificación, sino por una alteración en el entorno fuera del ADN. Estos pacientes pueden describirse como “epimutantes”. En tales casos, la función SDHC se apaga mediante un proceso llamado metilación. Estos pacientes son típicamente más jóvenes (con una edad promedio de 15 años en el momento del diagnóstico), y son abrumadoramente mujeres (con un 99% de mujeres predominio). No se considera que los miembros de la familia de las personas con GIST epimutante estén en riesgo de desarrollar un tumor , por lo tanto, no se recomienda el asesoramiento genético para los miembros de la familia.
Los pacientes con deficiencia de SDH, ya sean mutantes o epimutantes, deben someterse a pruebas de detección de paragangliomas, que se han observado en aproximadamente el 33% de los participantes de la clínica. La mediana de edad para el desarrollo de los paragangliomas fue de aproximadamente 40 años, por lo que debe mantenerse la conciencia de que pueden ocurrir más adelante en la vida. Un artículo publicado recientemente en el Reino Unido recomendó las siguientes pautas para niños con mutaciones SDH heredadas: Aquellos con mutaciones SDHB deben comenzar a ser examinados (examen físico y extracción de sangre buscando marcadores de paragangliomas) a partir de los 5 años; con un examen de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 10 años. Se deben iniciar exámenes físicos y de laboratorio para aquellos con mutaciones SDHA, C o D a los 10 años; con la detección de resonancia magnética de cuerpo completo a partir de los 15 años. La detección temprana de paragangliomas es importante ya que los paragangliomas a menudo ocurren individualmente, y la extracción quirúrgica temprana puede ser curativa.

DIRECCIONES FUTURAS

Se necesitan más estudios para comprender cómo las mutaciones y epimutaciones específicas de SDH predecirán cómo se comportarán los tumores de un paciente. Los tumores GIST con deficiencia de SDH no responden a Gleevec; aunque se cree que Sutent y Regorafanib probablemente retrasen el crecimiento del tumor debido a la inhibición de la vía VEGF. Se necesitan modelos de ratón y líneas celulares deficientes en SDH que podrían ayudar a predecir la efectividad de una terapia antes de probarla en pacientes.

Hay una línea celular disponible que tiene una SDH más una mutación RAS; sin embargo, la presencia de la mutación RAS podría influir en los resultados. Han tenido dificultades para cultivar células GIST y paraganglioma deficientes en SDH con mutación única y están intentando realmente hacerlo.

ENSAYOS-CLINICOS

Ensayos actuales: actualmente hay 2 ensayos abiertos para GIST deficiente en SDH. Los ensayos que reclutan pacientes se pueden identificar escribiendo “SDH deficiente” en el cuadro de criterios de búsqueda en el sitio web http://www.clinicaltrials.gov.

 

Un ensayo que usa Temozolomida (Temodar) para GIST deficiente en SDH está reclutando pacientes en UC San Diego. 

 

El ensayo de guadecitabina en los NIH acaba de inscribir a su último paciente con GIST. Publicarán los resultados una vez que se analicen los datos.

En sus declaraciones finales, el Dr. Helman expresó su agradecimiento a los pacientes de la Clínica, pasados y presentes, por su participación. Gracias a su ayuda y cooperación, se ha aprendido mucho sobre la biología de GIST deficiente en SDH. Los investigadores y especialistas involucrados con la Clínica están trabajando diligentemente para aplicar este conocimiento a fin de desarrollar mejores terapias.

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"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"