Últimas noticias sobre Gist pediátrico y Wildtype

18 Ago

 

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 Recientemente( 5 de julio 2017) se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Salud en Bethesda(EE.UU.), la última reunión de la Clínica Pediátrica y Wildtype GIST . La clínica es un esfuerzo de colaboración entre clínicos e investigadores para recopilar datos que apoyen la investigación y el desarrollo del tratamiento para Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) en pacientes que no tienen mutaciones en c-KIT o PDGF. Once pacientes nuevos se incorporaron a la 15ª reunión de la  clínica, siendo en la actualidad 163 pacientes que se estan evaluando en EE.UU.

Becky Owens asistió a la reunión como un representante de  GIST apoyo internacional  y ha proporcionado el siguiente resumen del discurso principal dado por el Dr. Lee Helman

 

N1

 

La incidencia de GIST pediátrico es rara. Como resultado, ningún médico normalmente verá muchos casos. En respuesta a esto, formamos un consorcio de investigadores dedicados al estudio de esta enfermedad que no parecía estar respondiendo a los tratamientos típicos utilizados para el GIST. Aunque todavía hay muchas preguntas sin respuesta, hemos aprendido mucho desde la primera Clínica en 2008. El primer gran avance ocurrió en 2011 cuando se supo que las mutaciones en el gen de la Succinato Deshidrogenasa (SDH) estaban frecuentemente involucradas en la patogénesis de la enfermedad. A continuación, comenzamos a aprender que había diferentes subtipos moleculares, cada uno con una presentación clínica ligeramente diferente. Contratamos a los cirujanos para comprender mejor la mejor gestión quirúrgica. En última instancia, deseamos identificar la administración efectiva de fármacos para los pacientes en todos los subtipos, pero aún no estamos allí.

La mayoría de los pacientes de la Clínica (con la excepción de uno) han presentado tumores primarios en el estómago. En contraste, los tumores primarios de los pacientes con GIST mutante en KIT pueden originarse en otras localizaciones del tracto gastrointestinal tales como el intestino delgado. En ambos casos, el sitio más común de metástasis es el hígado.

Se ha identificado que el 85% de la población GIST tiene una mutación en KIT o PDGF. Estos pacientes típicamente responden a Glivec o Sutent, ya que estos fármacos se dirigen a la mutación que impulsa su crecimiento tumoral. Un porcentaje mucho menor (4%) de GIST, no tienen ninguna de estas mutaciones, y son deficientes en SDH. Estos pacientes raramente logran un control sistémico de la enfermedad con medicación.

 

N2

 

 

Gist Succinato Deshidrogenasa (SDH)-Deficiente

 

Clasificamos los GISTs deficientes en SDH en dos grupos: los que tienen mutaciones SDH y los que no lo tienen.

Las mutaciones SDH pueden ocurrir en la subunidad a, b, c ó d. La gran mayoría se localizan en a, b, ó c- sólo hemos identificado un paciente con una mutación de subunidad d. Aproximadamente el 25% de los GIST deficientes en SDH no tienen una mutación de subunidad, sino que son epimutantes SDHC. De los que tienen una mutación SDH identificable, la incidencia femenina/masculina es de aproximadamente 60/40. Sin embargo, en los Gist SDHC epimutantes, la incidencia es abrumadora femenina. Los pacientes epimutantes son generalmente más jóvenes, con una edad media en el diagnóstico original de 23 años.

La deficiencia de SDH se determina aplicando tinción inmunohistoquímica (IHC) a la muestra del tumor. 

Estadísticamente, la gran mayoría de los pacientes atendidos en la Clínica son deficientes en SDH. El análisis genómico de los tumores deficientes en SDH revela que hay una diferencia en la forma en que se metilan. La metilación es el proceso regulador mediante el cual se puede activar o desactivar un gen para generar proteína. Fue un descubrimiento notable que todos los tumores deficientes en SDH estaban hipermetilados. Parecían completamente diferentes de los tumores GIST mutantes en KIT que no estaban hipermetilados.

Una de las cosas más interesantes que hemos aprendido es que la mayoría de las mutaciones SDH ocurren en la línea germinal, lo que significa que la mutación también se puede encontrar en la estructura de cada célula en el cuerpo del paciente. Esto no significa que cada célula en el cuerpo tiene el cáncer, sólo potencialmente. Entonces, ¿por qué los tumores primarios siempre se forman en el estómago? No tenemos una respuesta definitiva para esto. Parece que en el tumor, el segundo alelo del gen se ha comprometido de alguna manera, dañado o perdido.

Distinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:

    1. Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si se trata de una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos y niños tienen un 50% de probabilidad de haber también heredado la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerle a la obtención de tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de pacientes con la Diada Carney-Stratakis . Aquellos con una mutación germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como para paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que vemos primero el GIST, por lo que podemos monitorizar los paragangliomas. Si los paragangliomas se desarrollan, por lo general pueden quitarse quirúrgicamente.Hemos identificado algunos participantes de la Clínica que son Wildtype para KIT / PDGF pero no son deficientes en SDH.Dentro de este grupo hemos identificado mutaciones en ARID1-A, BRAF o NF1. Los GIST mutantes NF1 suelen ser germinales.Se recomienda que se vean en una clínica de neurofibromatosis y también deben ser seguidos por expertos en GIST. Los pacientes con Gist NF-mutante también están en mayor riesgo de paragangliomas y, posiblemente predispuestos para el cáncer de riñón.

  1. Para aquellos con un problema epidural SDH, como con Triada de Carney , la familia no tiene que ser estudiada ya que este no es un problema hereditario. Los pacientes con tríada de Carney son propensos a tener tumores de GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; Sin embargo, sus familiares no corren mayor riesgo.Al mirar el genoma completo con hibridación comparativa, la mayoría de los tumores de cáncer tienen muchos cambios en todos sus cromosomas y son genéticamente inestables. Por el contrario, al mirar los cromosomas de las células tumorales deficientes en SDH, se parecen mucho más a las células normales. No necesitan perder o ganar cromosomas para sobrevivir, se hace a través de metilación alterada.

 

 

 

N4

 

¿Qué más hemos aprendido?

Lo que sí sabemos es que no podemos curar esto por cirugía porque esta mutación está en cada célula de su cuerpo. A menudo es multifocal. Por lo tanto, por lo general, desalentar la extirpación quirúrgica de todo el estómago, optando por un enfoque más minimizado con menos impacto en la calidad de vida. La cirugía puede ser útil para controlar el sangrado, la obstrucción, el control sintomático o el diagnóstico. Se ha convertido en la opinión emergente de los cirujanos involucrados con la Clínica que la obtención de márgenes claros no puede ser de importancia tan vital como con otros tipos de cáncer. En un análisis de los primeros 70 pacientes SDH deficientes, con frecuencia los pacientes habían desarrollado un nuevo tumor a los 2 1/2 años después de la operación incluso si el cirujano había resecado todo. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde si tienes un tumor recurrente tienes un pronóstico muy malo, con GIST deficientes en SDH la enfermedad recurrente no presagia un resultado horrible. Para la mayoría de los pacientes deficientes en SDH, la supervivencia media es bastante larga. Por lo tanto, no recomendamos cirugía agresiva ya que no hay evidencia de que controlará la enfermedad. Los cirujanos de la clínica recomiendan sólo la eliminación de un tumor que está causando un problema. Sólo porque un tumor está presente no significa necesariamente que recomendaremos tratar de sacarlo.

No creemos que los pacientes con deficiencia de SDH respondan a Glivec.Todavía tenemos pacientes que vienen a nosotros en Glivec, pero este número es menor que antes. Si al paciente lo está haciendo bien, no progresa y tolera Glivec, por lo general no recomendamos suspenderlo. Sin embargo, la mayoría de los especialistas de la clínica NIH sienten que Glivec probablemente no está haciendo mucho. Por otro lado, por lo general recomendamos la interrupción de Glivec a los pacientes que están experimentando efectos secundarios problemáticos, ya que no parece ser la evidencia objetiva de que sea eficaz. Esto está en marcado contraste con el tratamiento recomendado para Gist con mutaciones KIT o PDGF, donde casi siempre se ven algunas respuestas iniciales. Con respecto a Sutent, definitivamente vemos alguna respuesta en aproximadamente el 25% de los casos. Esto puede atribuirse al efecto antiangiogénico de Sutent que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. También hemos visto algunas respuestas definidas a Stivarga. Si un paciente recién diagnosticado necesita estar en un medicamento, probablemente lo recomendaremos primero, porque generalmente es mejor tolerado que Stivarga.

 

 

N5

 

¿A dónde nos dirigimos en términos de tratamiento?

Hay una clase de fármacos llamados inhibidores de demehtyltransferase de ADN que podrían desmetilar tumores deficientes en SDH. Estos fármacos se han utilizado con éxito en síndromes mielodisplásicos como la pre-leucemia.Trabajan inhibiendo la metilación de un gran número de genes. Hay un nuevo inhibidor de metiltransferasa que dura más tiempo en el torrente sanguíneo llamado SGI-110, o Guadacitabina. Hemos abierto un nuevo estudio en el NIH para evaluar la eficacia de Guadacitabina en el tratamiento de la metilación problema en SDH deficientes GIST.

Esta droga se ha dado a cientos de pacientes con otros tipos de cáncer y ahora sabemos los efectos secundarios. Afecta principalmente a la cuenta de sangre, pero la mayoría de los pacientes la toleran extremadamente bien. Es nuestra esperanza y puede ser una buena opción de tratamiento.En la actualidad, el fármaco sólo está disponible por vía subcutánea, por lo que tendría que estar en el NIH en Bethesda, Maryland durante cinco días seguidos, cada cuatro semanas para recibirlo. Si el tratamiento muestra una actividad exitosa en el tiempo, tenemos la esperanza de que las vacunas puedan ser autoadministradas.

Cuando la Clínica Pediátrica y la Clínica GIST de Wildtype comenzó en 2008, no estábamos seguros de si incluso conseguiríamos tres pacientes, pero terminamos con 12. Todos los que tenían esta enfermedad sentían que eran el único paciente con ella en el mundo. Ahora saben que no están solos. En primer lugar, tenemos que entenderlo, y luego tenemos que desarrollar tratamientos. Eso es lo que estamos trabajando muy duro para hacer y esa es nuestra esperanza. Estamos muy agradecidos de ver a todos los pacientes de la Clínica, porque cuanto más te vemos, más entendemos.

Los pacientes interesados ​​en participar en el NIH pediátrica y WT GIST Clínica puede ponerse en contacto con:
Claudia.Derse-Anthony@fnlcr.nih.gov

 

N6

 

texto integro y original 

https://liferaftgroup.org/2017/08/15th-pediatric-and-wildtype-clinic-provides-support-and-education/

 

l1

 

N7

 

mas información en nuestro blog:

 

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-pediatrico-y-wildtype/

 

gist-espac3b1a

"punto de encuentro y de información de los pacientes de gist"

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