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¿Que es un GIST? texto elaborado por Spaen(asociación europea de pacientes con sarcoma)

7 Abr

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GIST

 

Los GIST son los tumores malignos de los tejidos blandos del tracto gastro-intestinal (estómago e intestinos).Se clasifican como sarcomas, y representan aproximadamente el 1% de todos los diagnósticos de cáncer. Los sarcomas se originan en las células del tejido conectivo, hueso, músculo, grasa, nervios, vasos sanguíneos y el cartílago. En su mayor parte el GIST primario se desarrolla en el estómago (50-70%), en el intestino delgado (20-30%), mientras que los tumores en el recto, el duodeno y el esófago son muy raros.

La incidencia estimada de GIST es de aproximadamente un paciente nuevo por cada 100.000 personas. En otras palabras, la probabilidad de que un nuevo individuo tenga el diagnóstico de GIST es de 1 en 100.000. Aunque la mayoría de los pacientes diagnosticados tienen edades comprendidas entre los 55 y los 65 años, el GIST se encuentra también entre los adultos jóvenes y los niños. Estos son llamados GIST pediátrico y con frecuencia son “tipo salvaje”. Esto significa que, a diferencia de los GIST “normal”, no tienen mutaciones.

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Por desgracia, los GIST a menudo pasan desapercibidos en las primeras etapas de la enfermedad, ya que sólo tienen síntomas leves, como dolor de estómago o incluso no tienen síntomas. La consecuencia es que los GIST son a menudo , en el diagnostico, son demasiado grandes para ser eliminados quirúrgicamente. La extirpación quirúrgica de un tumor primario, en ausencia de metástasis, es la única forma de “curar”. Cuanto más se retrase la cirugía , mayor será la probabilidad de desarrollar la enfermedad metastásica, que implica el tratamiento médico de por vida. Como resultado, casi la mitad de todos los pacientes ya tienen metástasis al momento del diagnóstico. En otras palabras, otros tumores GIST se han desarrollado en otras partes del cuerpo, como el hígado, la cavidad peritoneal , en el abdomen o en otros lugares. En muy raras ocasiones, estos tumores metastásicos se desarrollan en otros lugares, tales como los pulmones, huesos, cerebro, o los ganglios linfáticos.

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El GIST se produce (como es el caso de muchos tumores), debido a un mal funcionamiento en las interacciones normales entre las células en el cuerpo, que aseguran la división celular que sustituye las células “viejas” que mueren.Esto se consigue mediante señales enviadas a los receptores en las células, que proporcionan instrucciones apropiadas. Cuando este proceso falla, las células continúan dividiéndose, formando un tumor. Hay dos receptores principales de factores de crecimiento, los genes llamados KIT y PDGFRA. Las mutaciones en cualquiera de estos genes se pueden detectar en el 90-95% de los pacientes con GIST , y son estas mutaciones las que causan la división celular incontrolada que conduce al cáncer. Y es muy importante averiguar el tipo de mutación para determinar la forma más adecuada para hacer frente a cada Gist específicamente.

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Signos y síntomas

Muchos GIST no causan síntomas iniciales inusuales o desagradables, con frecuencia cuando se detectan son ya bastante grandes. Estos tumores se descubren a menudo durante una cirugía de emergencia por una perforación inesperada del tracto gastrointestinal y la consiguiente hemorragia.

El tipo de síntomas cuando se presentan por primera vez depende del tamaño y la ubicación del tumor.

Si el tumor está localizado en el estómago o el duodeno, los primeros signos pueden ser una sensación de plenitud, dolor, sangrado gastrointestinal (heces negras) o náuseas. Los tumores del intestino delgado a menudo crecen bastante grandes antes de que la presión que ejercen sobre otros  órganos causen dolor, sangrado, o estreñimiento. El gran cáncer de intestino puede causar sangre en las heces con estreñimiento. Los tumores primarios en el esófago pueden conducir a la dificultad para tragar.

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diagnóstico

El procedimiento de diagnóstico a ser seguido es similar a la de los sarcoma de tejidos blandos. Sin embargo, es muy importante asegurarse de que el tumor es verdaderamente un GIST , ya que el tratamiento difiere significativamente del que se requiere para otros subtipos de sarcomas de tejidos blandos.

 

Hay dos criterios principales para determinar si un tumor de tejido blando es un GIST: primero la ubicación del tumor primario y en segundo lugar las mutaciones del gen c-KIT.

El hallazgo, hace unos 15 años de esta mutación, ha cambiado radicalmente la comprensión de este subtipo y también ha conducido a una reclasificación de los sarcomas del tracto gastrointestinal.

Aproximadamente el 80-85% de los GIST  tienen mutaciones en el gen KIT, mientras que el 5-10% tienen mutaciones en el gen de PDGFRA. Entre el  5-10% de los GIST  – a pesar del diagnóstico más preciso de los GIST – no tienen mutaciones. Estos son los llamados “GIST de tipo salvaje.

El examen histopatológico juega un papel crucial en el diagnóstico de GIST y se deben aplicar métodos modernos – incluyendo la evaluación histológica, inmunohistoquímica y genética molecular -.

En los últimos años, se ha hecho evidente que la estrategia para el tratamiento adecuado debe ser conforme al tipo de mutación detectada en el examen patológico.

 

KIT--PDGFRA

 

 

El análisis mutacional

 

El análisis mutacional – también llamado genotipado o “identificación del exón” – identifica la ubicación de la mutación en la proteína del receptor (por ejemplo, c-kit o PDGFRA).

Esto es cada vez más importante, ya que ayuda en el pronóstico y evalúa la evolución de la enfermedad, la predicción de la eficacia, la elección de los fármacos y la dosis. Además, reduce el riesgo tanto de un tratamiento adyuvante no  necesario, como de un tratamiento inapropiado  por defecto o por exceso.
Para ello, los mayores expertos en GIST   y las organizaciones  de pacientes de todo el mundo confirman que el análisis mutacional es crucial para el tratamiento y seguimiento óptimo de los pacientes de GIST . En particular, los pacientes recién diagnosticados deben ser informados de su mutación en el diagnóstico o al menos poco después.

 

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terapia

 

El GIST se produce en diferentes formas, que van desde tumores  pequeños de 1-2 cm casi invisibles a tumores grandes, bien aislados, operables. También pueden presentarse como  una proliferación de tejido sangrado y  metástasis que pasan a través del tejido abdominal como perlas. Todos los GIST son potencialmente malignos y pueden extenderse por todo el cuerpo.

Como norma general: la detección, el tratamiento y una gestión profesional temprana, conduce a mejores resultados y un mejor pronóstico.

Hay tres etapas de la enfermedad:

  • Enfermedad localizada, tumor primario operable (sin metástasis)
  • GIST inoperable / metastásico (etapa avanzada)

  • Desarrollo de enfermedad progresiva y metástasis de la enfermedad durante la terapia

La estrategia de tratamiento debe ser discutida, siempre que sea posible, por un equipo multidisciplinar, que incluya patólogos, radiólogos, cirujanos y oncólogos médicos, así como los gastroenterólogos, especialistas en medicina nuclear, etc. Esto depende de la etapa de la enfermedad, la localización del tumor y sus metástasis, teniendo en cuenta las  mutaciones genéticas y la salud general del paciente.

 

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GIST localizado

Especialmente para un pequeño GIST , la extirpación completa es el tratamiento estándar, a menos que  suponga una mayor morbilidad. La llamada resección R0 (eliminación completa del tumor) es un factor importante para el pronóstico. Por lo tanto, los tumores resecables siempre deben ser removidos con cirugía, siempre que sea posible la resección completa.
 

El riesgo de recidiva y la cuestión del tratamiento adyuvante

Existe un riesgo significativo de recurrencia: más de la mitad de todos los pacientes experimentan  recurrencia de la enfermedad (= recaída) o el desarrollo de metástasis después de la resección completa. Es por eso que se realiza una estratificación del riesgo para determinar si es necesaria la medicación preventiva (= adyuvante) y / o un largo plazo de seguimiento, a intervalos de tiempo cortos.
 

La estratificación del riesgo: se piensa que un número de factores pueden conducir a la recurrencia. El método actual para evaluar la probabilidad de recurrencia es una clasificación de riesgo, creada en 2006 por el patólogo estadounidense Miettinen. Se tiene en cuenta el tamaño del tumor, la tasa de división celular (= tasa / recuento mitótico), ademas de la ubicación del tumor.

 
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE GIST PRIMARIA POR ÍNDICE MITÓTICO, TAMAÑO Y SITIO *
Parámetros del tumor
Riesgo de Enfermedad progresiva * (%)
Grupo
Tamaño
Índice mitótico
Gástrico
Yeyunal / Ileum
Duodenal
Recto
1
≤ 2 cm **
≤ 5 por 50 HPF
Ninguno (0%)
Ninguno (0%)
Ninguno (0%)
Ninguno (0%)
2
> 2 ≤ 5 cm
Muy baja (1,9%)
Baja (4,3%)
Baja (8,3%)
Baja (8,5%)
3a
> 5 ≤ 10 cm
Baja (3,6%)
Moderado (24%)
Alta (34%) ǂ
Alto † (57%) ǂ
3b
> 10 cm
Moderado (12%)
Alta (52%)
4
≤ 2 cm
> 5 por 50 HPF
Ninguno
Alto † (50%)
§
Alta (54%)
5
> 2 cm ≤ 5 cm
Moderado (16%)
Alta (73%)
Alta (50%)
Alta (52%)
6a
> 5 cm ≤ 10 cm
Alta (55%)
Alta (85%)
Alta (86%) ǂ
Alta (71%) ǂ
6b
> 10 cm
Alta (86%)
Alta (90%)
Abreviaturas:
GIST, tumor del estroma gastrointestinal;
HPF, campo de gran aumento 
Adaptado de Miettinen y Lasota, 2006. Los datos se basan en el seguimiento a largo plazo de 1055 gástricos, 629 intestino delgado, 144 duodenales 144 y 111 GIST rectal. (Miettinen et. Al 2001, 2005 y 2006).
 
* Se define como metástasis o muerte relacionada con el tumor. 
Denota un pequeño número de casos. 
ǂ Grupos 3a y 3b ó 6a y 6b se combinan en los GIST duodenal y rectal debido al  pequeño número de casos. 
§ No hay tumores de dicha categoría incluidos en el estudio. Tenga en cuenta que los GIST del intestino delgado y otros muestran peor pronóstico que otros gist gástricos con mayor tamaño y más mitosis.
 ** NOTA: “Sólo los tumores <2 cm con índice mitótico <5 por 50 HPF parece que se ha mantenido libre de metástasis en los estudios de seguimiento, todas las demás categorías implican un riesgo metastásico (ver tabla anterior). Tumores gist  pequeños, ≤ 2 cm,  con  mitosis (> 5 por 50 HPF) en el recto tienen> 50% de tasa de metástasis. Este tipo de tumores  se encuentran comúnmente en el recto, donde se pueden encontrar como masas palpables, mientras que dichos tumores son extremadamente raros en el estómago y en el intestino delgado”. 

La decisión de si un paciente necesita recibir un tratamiento farmacológico de precaución (= tratamiento adyuvante) depende de los resultados de la clasificación de riesgo. Los pacientes con un alto riesgo de recurrencia siempre deben recibir tratamiento adyuvante, mientras que los pacientes con bajo riesgo no deben recibir la droga para uso adyuvante. Para los pacientes con riesgo intermedio, la decisión debe ser tomada de forma individual, caso por caso.
El objetivo de esta estrategia de tratamiento es reducir el riesgo de recurrencia y mantener los efectos de la cirugía como tratamiento primario. Su objetivo es eliminar las células cancerosas existentes no visibles o medibles, o micro-metástasis.

Actualmente, sólo un medicamento está aprobado para el tratamiento adyuvante del post-operatorio: imatinib (Glivec®).

 


tratamiento neoadyuvante

 

Imatinib también se puede administrar en uso neoadyuvante. Esto significa que el fármaco se administra antes de la cirugía.

Esto por lo general se lleva a cabo:

  • En tumores grandes, aparentemente inoperable
  • Si los pacientes tienen que someterse a una cirugía extensa, difícil que puede dar lugar  a complicaciones postoperatorias graves

El tratamiento neoadyuvante se aplica con el fin de mejorar la situación inicial para la cirugía: debe hacer el tumor operable y / o, posiblemente, reducir la extensión de la cirugía. Debe ser administrado durante al menos 4 a 6 meses para obtener “respuesta máxima”, que representa el momento óptimo para realizar la cirugía. Vale la pena señalar que una gran parte de estos pacientes se benefician de este tipo de tratamiento, con el resultado de que la cirugía es mucho menos extensa de lo previsto inicialmente.

 

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GIST metastático

Hasta 2000, la única manera de tratar los tumores avanzados, fue la cirugía (= resección quirúrgica). En la medida que el GIST  se ha revelado ser muy resistente a la quimioterapia y a la radioterapia tradicional, fue muy difícil de tratar: el tiempo medio de supervivencia con enfermedad metastásica fue de 12 meses.

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En 2002, Imatinib (Gleevec® / Glivec®) fue aprobado para el tratamiento de GIST positivo para c-kit (CD117) no resecable y / o metastásico, en los adultos. Y esta es la primera ‘terapia molecular dirigida’ en el mercado para el cáncer.Esto significa que el fármaco sólo afecta a las células que expresan objetivos muy específicos, en contraste con quimioterapias convencionales para el cáncer que afecta a todas las células del cuerpo, de rápido crecimiento. Los objetivos de imatinib en pacientes con GIST son dos receptores de factores de crecimiento conocidos como kit y PDGFRA. En el 90-95% de todos los pacientes de GIST, pueden detectarse mutaciones en uno de estos genes. Estas mutaciones son responsables de la división celular incontrolada que conduce al cáncer. Imatinib afecta específicamente a estas mutaciones, y  detiene el crecimiento del tumor.

Imatinib en la dosis de 400 mg / día (800 mg / día en casos específicos) es la terapia estándar de primera línea y debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico confirmado de GIST, metastásico y / o inoperable. Debido a la alta eficacia y buena tolerabilidad, puede contribuir a un aumento significativo en las expectativas y calidad de vida.
Si un paciente es capaz de responder o no a una terapia específica de las drogas es muy dependiente de la mutación del tumor primario. Una vez más, por lo tanto, el análisis mutacional es extremadamente importante.

imatinib sunitinib
KIT 
exón 9 800 mg bueno
exón 11 bueno no es eficaz
PDGFR 
exón 12 bueno No hay datos
Exón 18 (sin mutación D842V) Buena? No hay datos
Exon 18 (D842V) no no
Exon 18 (D842Y) Bueno (Lab) No hay datos
GIST tipo salvaje
 
no es satisfactoria bueno

 

Hasta la fecha, todavía no está claro el beneficio de la cirugía en situación metastásico y bajo medicación: no hay datos sobre las posibles ventajas o desventajas de la cirugía. Esto tiene que ser evaluado en ensayos clínicos.

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Progresión de la enfermedad durante el tratamiento farmacológico

A pesar de la alta eficacia de imatinib en GIST, la progresión de la enfermedad después de dos o tres años, por desgracia, se detecta en una proporción sustancial de pacientes. Se llama resistencia a imatinib.

Cuando esto ocurre, algunas medidas deben ser tomadas:

  1. Compruebe que hay de hecho enfermedad progresiva y no incluyen otras razones tales como problemas de adherencia a la terapia, las interacciones entre medicamentos, etc.
  2. Asegurarse que la progresión se está produciendo en diferentes lugares (= progresión sistémica) o sólo está ocurriendo en el sitio del tumor original (= progresión localizada.)

Antes de pasar a otras terapias, deben ser evaluadas otras posibilidades para tratamientos localizados. Tales tratamientos incluyen la ablación por radiofrecuencia (RFA), termoterapia intersticial inducida por láser (Litt) y la terapia de radiación interna selectiva (SIRT). Dado que las opciones terapéuticas son todavía limitados, es muy importante para asegurar que los pacientes se benefician de cualquier terapia durante el mayor tiempo posible con una calidad de vida aceptable.

Si se confirma la progresión de la enfermedad, hay varias opciones:

  • Expertos con experiencia en GIST pueden sugerir un plan de tratamiento individualizado, por ejemplo, si la progresión es muy lenta. En este caso, el enfoque de “observar y esperar” puede ser una opción. Esto significa vigilar cuidadosamente la progresión de la enfermedad hasta que sea necesaria un cambio en la terapia, o se busquen nuevas opciones terapéuticas en ensayos clínicos.
  • El aumento de la dosis de imatinib: por lo general el primer paso después de la confirmación de la progresión es aumentar la dosis de imatinib a 800 mg / día. Alrededor de un tercio de todos los pacientes responden de nuevo a la droga.
  • En caso de resistencia (o intolerancia) a imatinib, la multicinasa inhibidor sunitinib (Sutent®) ofrece otra posibilidad terapéutica eficaz. A diferencia de Imatinib – que se administra como terapia continua – Sunitinib se administra con un ciclo de tratamiento de 6 semanas (4 semanas de tratamiento, seguido por 2 semanas de interrupción) administrado a una dosis de 50 mg / día. En la práctica clínica, sin embargo, también se utiliza una terapia continua (sin interrupción) a una dosis de 37,5 mg / día. Los pacientes con GIST con una mutación primaria en el exón 9  o sin mutación ( GISTde tipo salvaje) se pueden beneficiar de sunitinib por un período de tiempo más largo.
  • Regorafenib / Stivarga® ha sido aprobado en muchos países para el tratamiento de los pacientes con GIST metastásico no resecable que no responden a imatinib y sunitinib. La dosis estándar para Stivarga es de 160 mg durante 3 semanas, seguido de un descanso de 1 semana.
  • Si la progresión continúa, muchos expertos en GIST recomiendan actualmente otros dos fármacos (nilotinib / Tasigna® y sorafenib / Nexavar), a pesar de que no están aprobados para el tratamiento de GIST. Este tipo de uso se llama “uso compasivo”. Sin embargo, estos fármacos en los ensayos clínicos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de GIST
  • La inclusión en ensayos clínicos.

 

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Seguimiento

 

La supervisión cuidadosa de los pacientes con GIST es esencial. Los intervalos de evaluación – cada 3 a 6 meses – dependen de la categoría de riesgo, del método de investigación que se lleve a cabo, de la localización del tumor primario y de las metástasis.

Métodos de seguimiento: (estándar) un examen general del cuerpo, la ecografía / ultrasónica (limitado), análisis de sangre / investigaciones de laboratorio, y en especial TAC abdominal.Otras pruebas se pueden utilizar, dependiendo de la localización, la extensión de la propagación de la enfermedad y del estado general de salud del paciente.

Advertencia: en su propio interés, los pacientes con GIST deben insistir en un seguimiento a largo plazo y estrecho (dependiendo de la condición de la enfermedad individual). Incluso los pacientes con GIST localizados o que han completado la terapia con imatinib adyuvante deben someterse a un seguimiento adicional por más de 5 años, ya que las recaídas también pueden ocurrir después de muchos años.

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Ensayos clínicos

Todas las terapias de fármacos disponibles en la actualidad para GIST , con el fin de ser aprobadas, se han probado en ensayos clínicos. Estos estudios clínicos conducen a avances en el tratamiento de GIST y mejoran las perspectivas para los pacientes de hoy en día. Los  ensayos clínicos controlados, son fundamentales para determinar la validez de los nuevos tratamientos y sus efectos sobre la calidad de vida del paciente.

Para los pacientes con GIST , la participación en ensayos clínicos puede ser una oportunidad importante para acceder a tratamientos alternativos o incluso a nuevas opciones de tratamiento. Sin embargo, los estudios también son importantes en la solidaridad de “todos para uno y uno para todos”: sólo participando en estos estudios se pueden encontrar respuestas para futuros pacientes con GIST .

Algunos datos a tener en cuenta:

  • Los pacientes que participan en ensayos clínicos tienen la ventaja de tener acceso a nuevas opciones de tratamiento.
  • En cada ensayo se informa de las ventajas y de los riesgos, así como de los criterios de elegibilidad o no elegibilidad. Explicaciones minuciosas y precisas son necesarias antes de que se pueda participar en un ensayo clínico.
  • La mayoría de los ensayos clínicos se pone a prueba un nuevo tipo de fármaco contra una terapia estándar, con el fin de obtener información sobre los posibles beneficios de la nueva terapia.
  • Los pacientes pueden retirarse de un ensayo clínico en cualquier momento y por cualquier motivo.

Al considerar la posibilidad de entrar en un ensayo, la siguiente información debe estar disponible para usted:

  • La información de antecedentes sobre los “ensayos clínicos” en general
  • Los criterios de elegibilidad y no elegibilidad de cada estudio
  • Posibles alternativas / opciones al estudio planificado
  • La información actual sobre su estado (informes clínicos, evaluación radiológica)
  • Las posibles consecuencias (la salud, psicológica, organizativa, financiera, etc.), que pueden influir en la decisión (especialmente importante cuando se trata de participar en ensayos clínicos en el extranjero)
  • Respuestas exhaustivas a todas sus preguntas por el director del estudio o de la persona que realiza la misma.

Importante: No todos los médicos que tratan  los GIST CONOCEN LOS ENSAYOS CLÍNICOS individuales que se están llevando a cabo actualmente.  Por lo tanto, consulte a las Asociaciones de pacientes de su país o contacte con Centros experimentados en GIST para averiguar los ensayos  disponibles .

 

texto original( septiembre 2016):

spaen

http://www.sarcoma-patients.eu/

traducido por

colectivo

"punto de encuentro y de información de los pacientes de GIST"
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