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¿Como va la inmunoterapia para GIST?

10 Feb

 

 

 

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Un articulo de la doctora:
Breelyn A. Wilky, MD Profesora Adjunto del Sylvester Comprehensive Cancer Center en la Universidad de Miami. Escuela de Medicina Miller de Miami, Florida

 

INTRODUCCIÓN

La cirugía, la quimioterapia y la radiación durante mucho tiempo han sido llamados los tres pilares de la terapia eficaz contra el cáncer. Sin embargo, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) plantean un reto único en comparación con otros tipos de cáncer del tracto gastrointestinal – que son resistentes a la quimioterapia tradicional, y el tratamiento de radiación no mejora el riesgo de recaída después de la resección quirúrgica. En cambio, los GIST es uno de los mejores ejemplos de un cáncer que se beneficia del cuarto pilar de la terapia contra el cáncer – con ayuda dirigida de pequeñas moléculas que bloquean las vías de señalización específicas en las células cancerosas.

El sello distintivo de GIST es que las células intersticiales de Cajal adquieren mutaciones activadoras patológicos en el c-KIT tirosina quinasa del receptor, lo que lleva a la activación constitutiva de la vía. En consecuencia, el bloqueo de la señalización de KIT con inhibidores de la tirosina quinasa tales como imatinib conduce a respuestas clínicas en casi 80% de los pacientes con GIST. Sin embargo, el 50% de los pacientes con GIST avanzado adquieren resistencia a imatinib en un plazo medio de dos años. A pesar de que otros inhibidores de la tirosina quinasa, como sunitinib, regorafenib, y otros han demostrado beneficio en el entorno resistente al imatinib, la mayoría de los pacientes finalmente se vuelven resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa y hay una urgente necesidad de nuevas terapias.

La razón del fracaso de la mayoría de inhibidores de tirosina quinasa es que las células GIST adquieren mutaciones secundarias que les permitan eludir el bloqueo en la señalización de KIT,  utilizando  otras vías celulares. El rápido desarrollo de la resistencia en las células cancerosas, ya sea a la quimioterapia o a la terapia dirigida es una de las principales razones por las que las terapias inmunes dirigidas son tan atractivas. Al menos en teoría, el sistema inmunitario tiene la capacidad de adaptación y de reconocer y atacar a numerosos antígenos diferentes, el mantenimiento de la memoria y la vigilancia constante. Sin embargo, las células cancerosas han desarrollado varios mecanismos para evadir el sistema inmune, evitando la detección y el ataque.

El enfoque de la inmunoterapia moderna es contrarrestar estos mecanismos de evasión, y permitir que el sistema inmune reconozca y desarrolle celulas T. Las terapias de células T adoptivas ha dado lugar a respuestas notables en docenas de tumores sólidos refractarios y neoplasias malignas hematológicas. Con  informes de remisiones a largo plazo en las enfermedades hasta ahora incurables como el melanoma metastásico, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y la leucemia linfoblástica aguda, no es de extrañar que la inmunoterapia esté siendo anunciada como el quinto pilar del tratamiento del cáncer.

En esta revisión, vamos a resumir los datos de laboratorio disponibles en el papel del sistema inmune en GIST y resaltar ensayos clínicos en curso que se centraron en los tratamientos con el sistema inmune dirigido para pacientes con GIST.

 

 

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Las oportunidades clínicas para la exploración de la inmunoterapia en los GIST

 


Con la emoción que rodea a la inmunoterapia en congresos médicos, así como en los medios de comunicación, una pregunta clave es cuando los pacientes con GIST van a poder participar en un ensayo clínico. Esta decisión es particularmente difícil dado que muchos ensayos requieren que los pacientes no hayan utilizado  inhibidores de tirosina quinasa que generalmente los utilizan  sin interrupción, incluso en la configuración de la enfermedad resistente. Los pacientes con GIST en general deben tomar ininterrumpidamente los inhibidores de KIT, incluso cuando la enfermedad  ha desarrollado mecanismos de resistencia. Hemos aprendido que la respuesta a los inhibidores  puede tardar meses en manifestarse, y los pacientes con GIST que interrumpen bruscamente los TKI  a menudo  experimentan un rápido crecimiento de su enfermedad. Incluso si en última instancia, los pacientes responden a la inmunoterapia, el crecimiento a corto plazo puede ser problemático y dar lugar a complicaciones médicas como la obstrucción gastrointestinal. Aunque las pruebas de laboratorio son prometedoras para el beneficio potencial de la inmunoterapia para el GIST, todavía hay pocos  datos clínicos para guiar a los pacientes y médicos en si la ciencia se traducirá para los paciente respuestas en la clínica.

Además, un error común es que, dado que la inmunoterapia está diseñada para reforzar el propio sistema inmunológico natural del paciente para combatir el cáncer, los efectos secundarios de estos tratamientos serán menos tóxica que la quimioterapia o terapias dirigidas. Aunque la mayoría de los pacientes en inhibidores l toleran bien estos fármacos,  puede haber toxicidades autoinmunes significativas que pueden conducir a la poner en peligro la vida o incluso la muerte. La terapia de células T puede ser aún más tóxica, y los ensayos en curso de las células T CAR y otras terapias de células T de ingeniería han llevado a  muertes relacionadas con el tratamiento en algunos pacientes. Es muy importante que los pacientes sean educados en las reacciones adversas potenciales antes de embarcarse en ensayos clínicos que estudian estos agentes.

En cualquier caso, para los pacientes con GIST sin otras opciones de tratamiento, en la actualidad hay varios ensayos clínicos que utilizan la inmunoterapia, especialmente novedosas son las combinaciones que implican inhibidores de tirosina quinasa, que ayudarán a responder si la inmunoterapia tendrá un papel en la gestión de los GIST avanzado.

 

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Resumen y conclusiones


En resumen, la inmunoterapia moderna ha generado un entusiasmo increíble y esperanza para los pacientes con cáncer que no han respondido a la quimioterapia tradicional o tratamientos dirigidos. Sin embargo, todavía hay mucho que se desconoce sobre qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Los tumores estromales gastrointestinales son algunos de los sarcomas mejor estudiados en el laboratorio con evidencia significativa de que el sistema inmune es un componente crítico de la capacidad del cuerpo para reprimir y atacar a GIST .

Por lo tanto, la investigación de la inmunoterapia como estrategia de tratamiento potencial para luchar contra GIST es crítica. La decisión de participar en un ensayo clínico no se debe  tomar a la ligera, sobre todo dada la relativa novedad de medicamentos de inmunoterapia modernos y los efectos tóxicos significativos que pueden producirse. Sin embargo, con el creciente número de ensayos clínicos de inmunoterapia dirigido por la ciencia, los pacientes con GIST tienen ahora la oportunidad de tomar parte en una de las nuevas fronteras en la investigación del cáncer.

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texto original y completo:

http://gistsarcomajournal.com/wilky_v3n4/

 

 

 

Datos combinados de Nivolumab / Ipilimumab que fomentan los GIST avanzados

Wayne Kuznar
Publicado: viernes, 19 de enero de 2018
Arun S. Singh, MD
Arun S. Singh, MD

Nivolumab (Opdivo) solo y en combinación con ipilimumab (Yervoy) indujo respuestas en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) muy pretratado, según los hallazgos presentados en el 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium. 

Los datos provisionales de los primeros 14 pacientes incluidos en un estudio aleatorizado de fase II mostraron una enfermedad estable (DE) como mejor respuesta en 3 de 7 pacientes tratados con monoterapia con nivolumab y 1 respuesta parcial y 2 DS en pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab. Las respuestas han sido duraderas. 

La inscripción planificada en el estudio grupal no ciego es de 40 pacientes (20 en cada brazo), dijo el autor principal, Arun S. Singh, MD, Profesor Asistente, División de Hematología / Oncología, Universidad de California, Los Ángeles.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8,6 semanas en el brazo de nivolumab y de 9,86 semanas en el grupo de nivolumab más ipilimumab. La fatiga, las artralgias, el prurito y la erupción han sido los principales eventos adversos relacionados con el tratamiento. 

Cinco de los 14 pacientes han estado en terapia durante más de 6 meses, “por lo tanto, es aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben un beneficio clínico definitivo”. Estamos muy animados por este estudio “, dijo. 

Los 3 agentes aprobados para el tratamiento de GIST son imatinib (Gleevec), sunitinib (Sutent) y regorafenib (Stivarga). Todos los pacientes en el ensayo tuvieron progresión de la enfermedad después de imatinib. Se cree que las mutaciones secundarias en KIT y PDGFRa confieren resistencia a inhibidores de tirosina cinasa (TKI).

“Este grupo de pacientes tiene GIST realmente avanzados. La mediana del número de terapias que tenían era 4. Por lo tanto, estos son pacientes de quinta línea y más avanzados que no tienen buenas opciones terapéuticas. El beneficio de la terapia de segunda y tercera línea disminuye de sunitinib a regorafenib, por lo que ciertamente se necesitan nuevas terapias “, dijo Singh. 

“Necesitamos un enfoque diferente a los TKI, que han inducido respuestas sorprendentes en GIST. Se sabe desde hace varios años que existe un enorme infiltrado inmune en los GIST, incluidos los linfocitos T y los macrófagos, que pueden ser inmunoestimuladores o inmunosupresores. Hay varias líneas de datos, incluso en ratones, que bloqueadores del punto de control inmune pueden ser beneficiosos en GIST “.

Ipilimumab es un bloqueador de CTLA4 que tiene mejores resultados cuando se agrega a nivolumab como agente único en otros tumores malignos, particularmente melanoma, “por lo que pensamos que era razonable considerarlo aquí también”, agregó. Cuando se usa en base a un uso compasivo, la inmunoterapia se ha asociado con respuestas marcadas, incluida la reducción del tumor del 40% en al menos 1 paciente con GIST avanzado que no tenía otras opciones de tratamiento, dijo. 

En el estudio, los pacientes con GIST avanzado / metastásico y un estado funcional ECOG de 0 o 1 que progresaron con imatinib fueron aleatorizados a nivolumab (240 mg cada 2 semanas) solo o nivolumab más ipilimumab (1 mg / kg cada 6 semanas), por hasta 2 años. El punto final primario fue la tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST 1.1.

La tasa de beneficio clínico en cada grupo ha sido del 42.8%. La SSP media fue de 15,3 semanas en el grupo de nivolumab y 18 semanas en el grupo de combinación. 

Los eventos adversos relacionados con nivolumab incluyeron fatiga (26.3%), prurito (15.8%), artralgia (10.5%) y erupción (10.5%). Los eventos adversos más comunes relacionados con ipilimumab fueron erupción cutánea (21.1%), artralgia (10.5%) y prurito (10.5%). Un paciente en el brazo de nivolumab solo tenía fatiga de grado 3. Los eventos adversos de grado 3 relacionados con ipilimumab incluyeron 1 caso de diarrea y debilidad. 

Se han obtenido biopsias previas al tratamiento en todos los pacientes y se ha obtenido sangre para el análisis correlativo.


Singh AS, Chmielowski BC, Hecht JR, et al. Un estudio aleatorizado de fase 2 de nivolumab en monoterapia versus nivolumab combinado con ipilimumab en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o irresecable. Presentado en: 2018 Symposium sobre cánceres gastrointestinales; Enero 18-20, 2018; San Francisco, CA. Resumen 55.

fuente

http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/nivolumabipilimumab-combo-data-encouraging-in-advanced-gists

 

 

 

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