BUENAS NOTICIAS: dos nuevos fármacos para GIST en FASE I, funcionan.

2 Dic

 

eor

http://www.eortc.org/about-us/

 

 

Del 29 de noviembre al 02 de diciembre de 2016 se ha celebrado en Múnich, Alemania , el  28º Simposio de EORTC-NCI-AACR sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer.

El Simposium está  organizado por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

En esta reunión se iban a presentar los resultados del ensayo clínico en FASE I de dos nuevos fármacos para GIST, (los resultados se presentaron en ls sesiones del día 1 de diciembre):

 

 

 Uno está desarrollado por el  Laboratorio Deciphera Pharmaceuticals LLC y la droga se llama DCC-2618

 

Aquí podéis encontrar los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02571036?term=deciphera&rank=1

 

 

 

El otro está desarrollado por el Laboratorio Blueprint Medicamentos Corporación y la droga se llama  BLU285

Aquí podéis encontrar los datos del ensayo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508532?term=blu285&rank=2  BLU285

ecco

 

 

 

 

 

resúmenes de la EORTC para BLU285 y DCC2618

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RESULTADOS FASE I BLU-285:  Estudio preliminar de seguridad y  actividad en seres humanos de fase 1 del estudio BLU-285, un inhibidor potente y altamente selectivo de las mutaciones KIT y PDGFR del bucle de activación de tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST)
Autores:
M. Heinrich , R. Jones, P. Schöffski, S. Bauer, M. von Mehren, F. Eskens, P. Cassier, O. Mir, H. Shi, T. Alvarez-Diez, ME Healy, B. Wolf, George S.
Resumen de la publicación:
Antecedentes: La activación de mutaciones en KIT o PDGFR son conductores genéticos en> 85% de los GIST. Sin embargo, las mutaciones primarias y adquiridas en el bucle de activación del PDGFR y KIT no son tratadas eficazmente por las terapias aprobadas. Un estudio de fase 1 (NCT02508532) se inició en GIST avanzado para evaluar la seguridad, el PK y la actividad clínica preliminar de BLU-285, un inhibidor oral potente y altamente selectivo que se dirige alas mutaciones  KIT exón 17 y D842 PDGFRa del bucle de activación.

Métodos: Pacientes adultos (pts) con GIST no resecable, que habían recibido ≥2inhibidores incluyendo  imatinib, o que tenía una mutación D842 PDGFRa primaria, independientemente del tratamiento previo se les dio BLU-285 una vez al día en un ciclo de 4 semanas después de un 3+ 3 diseño de la escalada, lo que permitió el enriquecimiento de los niveles de dosis demostró ser segura. Se evaluaron los eventos adversos (EA) por CTCAE, el PK y los niveles de ADN mutante de plasma / tumorales. La respuesta se determina por RECIST 1.1 cada 8 semanas.

Resultados: El 23-SEP-2016 se evaluó la situación de 32 pts (17 con mutación  PDGFRa) (16 con mutación  D842), (15  con mutación KIT xón 17 ) han sido tratados con BLU-285 en dosis de 30 a 400 mg / día. La mediana del número de inhibidores de la quinasa anteriores fue de 3 (rango 0-6).

La actividad anti-tumor se observó en todos los niveles de dosis. Esto incluyó una reducción de la carga tumoral por RECIST 1.1.

En  11 de 12 pts con mutación  PDGFR-D842
En 3 de los 5 pts  con mutación KIT exon 17 mutación, (datos pendientes para los otros 2).

Todos los puntos con la reducción del tumor radiográfica permanecen en estudio.

BLU-285 se absorbe rápidamente (Tmax 2-4 h), la exposición aumenta linealmente con la dosis, y la vida media es> 24 h, apoyan la dosificación una vez al día.

No hay toxicidades limitantes de dosis o de grado 4 o 5 . La mayoría de los acontecimientos adversos fueron  de grado 1 o 2 y los más comunes fueron náuseas (38%), fatiga, edema periférico (31% cada uno), vómitos (28%) y estreñimiento (22%). 8 pts interrumpieron el tratamiento, debido a la progresión de la enfermedad; 24 permanecen en estudio con una duración de tratamiento de 2-12 ciclos.

Conclusión:  BLU-285, es un inhibidor potente y altamente selectivo de estas mutaciones ha sido bien tolerado y demuestra la actividad clínica, incluyendo la respuesta objetiva en tanto en mutaciones PDGFRa D842- y mutaciones KIT Exon 17 de GIST. 

texto integro y original:

Background: Activating mutations in KIT or PDGFRα are genetic drivers in >85% of GIST. However, primary and acquired mutations in the activation loop of PDGFRα and KIT are not effectively treated by approved therapies. A phase 1 study (NCT02508532) was initiated in advanced GIST to assess the safety, PK and preliminary clinical activity of BLU-285, a potent, highly-selective oral inhibitor that targets KIT Exon 17 and PDGFRα D842 activation loop mutants.

Methods: Adult patients (pts) with unresectable GIST, who had received ≥2 kinase inhibitors including imatinib, or who had a primary PDGFRα D842 mutation regardless of prior therapy were given BLU-285 once daily on a 4-week cycle following a 3+3 escalation design, which allowed enrichment of dose levels demonstrated to be safe. Adverse events (AEs) per CTCAE, PK and plasma/tumor mutant DNA levels were assessed. Response was determined by RECIST 1.1 every 8 weeks.

Results: At a 23-SEP-2016 cutoff, 32 pts (17 PDGFRα [16 D842-mutant], 15 KIT [Exon 17 mutation confirmed in 8 of 10 with results]) have been treated with BLU-285 at doses of 30 to 400 mg/day. The median number of prior kinase inhibitors was 3 (range 0-6).

Although still in dose escalation, anti-tumor activity was seen across all dose levels. This included a reduction in tumor burden per RECIST 1.1 in 11 of 12 PDGFRα D842-mutant pts with ≥1 radiographic assessment (6 PR [4 confirmed; ˗33; ˗36; ˗42; ˗45; ˗51; ˗54%] and 6 SD [0; ˗5; ˗13; ˗21; ˗25; ˗30%]) and in 5 of 13 KIT pts (1 confirmed PR [˗62%] and 4 SD [˗2; ˗6%; ˗18%; ˗24%]). 3 of the 5 KIT pts had Exon 17 mutation in plasma and/or tumor (data pending for the other 2). Marked reductions in non-target lesions, including ascites and diffuse omental disease, were also observed. ≥10-fold reduction in circulating PDGFRα D842-mutant DNA levels were observed at C1D15, prior to radiographic response. All pts with radiographic tumor shrinkage remain on study.

BLU-285 is rapidly absorbed (Tmax 2-4 h), exposure increases linearly with dose, and half-life is >24 h supporting once daily dosing.

No dose limiting toxicities or Grade 4 or 5 BLU-285-related AEs have been reported and dose escalation continues. Most AEs were CTCAE grade 1 or 2 and the most common were nausea (38%), fatigue, peripheral edema (31% each), vomiting (28%), and constipation (22%). 8 pts discontinued treatment, all due to progressive disease; 24 remain on study with treatment durations of 2-12 cycles.

Conclusion: Current therapies do not effectively target KIT and PDGFRα activation loop mutants. BLU-285, a potent, highly-selective inhibitor of these mutants has been well tolerated and demonstrates clinical activity, including objective response in both PDGFRα D842- and KIT Exon 17-mutant GIST. These encouraging phase 1 data support expanded clinical testing of BLU-285 in both GIST subtypes.

Conflict of interest: Ownership: Employment/Equity Ownership: Beni Wolf, Mary Ellen Healy, Terri Alvarez-Diez, Hongliang Shi. Advisory Board: Michael Heinrich, Robin Jones, Patrick Schoffski, Sebastian Bauer, Margaret von Mehren, Philippe Cassier. Corporate-sponsored Research: Michael Heinrich, Sebastian Bauer, Suzanne George, Philippe Cassier, Patrick Schoffski.

 
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RESULTADOS FASE I  DCC-2618, un inhibidor de kit  y PDGFR un primer estudio en humanos.
Autores.
F. Janku , S. George, A. Razak, M. Gordon, D. Brooks, DG Flynn, M. Kaufman, J. Pitman, B. Smith, N. Somaiah, E. Gertenberger, D. Westwood, O. Rosen

Antecedentes: DCC-2618 fue diseñado para inhibir potentemente una amplia gama de mutaciones en KIT y PDGFR. El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es una enfermedad importante para lograr una prueba de concepto en el estudio FIH debido a la heterogeneidad de las mutaciones de resistencia KIT que se desarrollan en el momento de resistencia a los inhibidores de KIT aprobados (imatinib, sunitinib y regorafenib).

Métodos: Se presentan los resultados preliminares de un estudio fase I, guiada-PK estudio escalada de dosis de DCC-2618 administrado por vía oral dos veces al [28-día del ciclo (C)] a dosis de 20 mg a 150 mg a pacientes avanzados de tumores sólidos (pts) ( NCT02571036). 

Resultados: Hasta la fecha, 24 pts se han inscrito. DCC-2618 se ha administrado a los 5 niveles de dosis: 20 mg (4 pts); 30 mg (4), 50 mg (4), 100 mg (6) y 150 mg (6, inscrito después de los datos de corte, 9 Sep 2016). La evaluación de 150 mg está en curso y será evaluada. En el momento de la preparación de este resumen 14/24 pts permanecen en estudio. 

Conclusiones: DCC-2618 es bien tolerado, con un perfil de seguridad alentadora a las dosis estudiadas hasta la fecha. Las respuestas tumorales y la disminución de la fracción alelo KIT en cfDNA soportan un amplio espectro de inhibición de KIT.
texto integro y original

Background: DCC-2618 was designed to potently inhibit a broad range of mutations in KIT and PDGFR kinases. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is an important disease to achieve proof of concept in the FIH study due to the heterogeneity of KIT resistance mutations which develops at the time of resistance to approved KIT inhibitors (imatinib, sunitinib and regorafenib).

Methods: We report preliminary results of a phase I, PK-guided dose escalation study of DCC-2618 given orally BID [28-day cycle (C)] at doses from 20 mg to 150 mg to advanced solid tumor patients (pts) (NCT02571036). In GIST pts, FDG PET scans were optional to assess FDG uptake during C1. Cell free (cf) DNA was collected throughout the study. Tryptase level were monitored during initial treatment cycles.

Dose level G3/4 TEAE Tryptase levels <LLOD a
20 mg (n = 4) G3 HTNG3 Lipase (2×) 0/3
30 mg (n = 4) G3 Anemia
G4 CK elevation
G3 Hemorrhage
1/4
50 mg (n = 4) G3 Anemia (2×)
G3 Fatigue
G3 Hypokalemia
4/4
100 mg (n = 6) G3 Anemia
G3 GI Hemorrhage
G3 Hypoglycaemia
G3 Lipase
G4 Phosphate ↓
5/6

a Lower Level of Detection.

Results: To date, 24 pts have enrolled. DCC-2618 has been administered at 5 dose levels: 20 mg (4 pts); 30 mg (4), 50 mg (4), 100 mg (6) and 150 mg (6, enrolled after data cut-off 9 Sep 2016). The evaluation of 150 mg is ongoing and will be presented. At the time of abstract preparation, 14/24 pts remain on study. The most common treatment emergent (TE) AEs (>25%) included: fatigue, lipase elevation, dyspnea, anemia and decreased appetite. One dose limiting toxicity, a G3, asymptomatic lipase elevation in the 100 mg cohort was reported. All G3/4 TEAEs up to cohort 4 are summarized in the table; together with an at least possibly-related G3/4 AEs of asymptomatic G4 creatinine kinase (CK) elevation in cohort 2. Approximately dose-proportional increases in DCC-2618 exposure have been observed. The active metabolite DP-5349 was detected at a parent to metabolite ratio of 0.56 and 0.4 at 50 and 100 mg BID, respectively. The maximum tolerated dose for DCC-2618 has not yet been reached. Two pts have achieved RECIST PR: A GBM pt with co-amplification of KIT & PDGFRA with ongoing RECIST PR achieved after C10 and a KIT mutant GIST patient (Ex11/Ex17) with ongoing response at C2. Partial Metabolic Responses by EORTC criteria were observed in 7 of 7 KIT mutant GIST patients by retrospective central review. Analyses of cfDNA in GIST pts at baseline revealed established resistance mutations in 9 of 13 KIT mutant GIST pts with up to 5 secondary mutations in one pt confirming extensive tumor heterogeneity in these heavily pretreated pts. A reduction in KIT cfDNA allele frequency was observed in all 5 GIST ptsn tested.

Conclusions: DCC-2618 is well tolerated with an encouraging safety profile at the doses studied to date. The tumor responses and the decreased KIT allele fraction in cfDNA support a broad spectrum inhibition of KIT.

Conflict of interest: Ownership: Brooks DG, Flynn D, Kaufman M, Smith B, Westwood D, Rosen O. Advisory Board: Janku F, George S, Razak A, Gordon M, Somaiah N. Corporate-sponsored Research: Janku F, George S, Razak A, Gordon M, Somaiah N.

gist

Los resultados de la FASE I de los fármacos  DCC-2618 y  BLU285 presentados EL SIMPOSIUM de la EORTC en una primera lectura rápida indica que ambos compuestos tienen actividad contra GIST resistente.

Ambas drogas han sido diseñadas para bloquear las mutaciones de alta resistencia que se producen en el A-bucle de KIT (exón 17) y PDGFRA (exón 18).

Por tanto nuestro breve comentario es que ambos fármacos van a funcionar para los pacientes de GIST.

Estos resultados, sin duda van a acelerar los ensayos clínicos en fase II y III, donde se reclutaran mas pacientes y se traerán a España.

informa :

colectivogist

 

AQUÍ TODAS LAS PUBLICACIONES DEL SIMPOSIUM (sobre GIST solamente hay estas dos):

http://www.ecco-org.eu/Events/ENA2016/Searchable-Programme#anchorScpr

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2 comentarios to “BUENAS NOTICIAS: dos nuevos fármacos para GIST en FASE I, funcionan.”

  1. Paqui. 3 diciembre, 2016 a 10:41 pm #

    Muy buena y esperanzadora noticia. Un fuerte abrazo.

  2. Mayte 3 diciembre, 2016 a 7:30 am #

    Muchas gracias por la infomacion

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