Subtipos moleculares de los tumores del estroma gastrointestinal y sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. Nuevos enfoques terapéuticos prometedores en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal

Subtipos moleculares de los tumores del estroma gastrointestinal y sus implicaciones pronósticas y terapéuticas

autores

Zoltan Szucs ¹, Khin Thway ¹, Cyril Fisher ¹,Ramesh Bulusu ², Anastasia Constantinidou ¹,Charlotte Benson ¹, Winétt TA van der Graaf ^{1 , 3}YRobin Jones L * ^{, 1}

 

RESUMEN

La clasificación de los tumores del estroma gastrointestinal

• Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son el tipo más común de los tumores mesenquimales del tracto digestivo, que se definen principalmente por la presencia o ausencia de mutaciones mutuamente excluyentes con ganancia de función en los receptores  KIT y PDGFRA .

• Los GIST definidos como “de tipo salvaje ‘(WT) ,son un grupo muy heterogéneo que no tienen una mutación detectable, ya sea en el gen KIT oen el gen PDGFRA , mientras que la activación por fosforilación de KIT es aún detectable en estos tumores.

• Los GIST WT se pueden dividir en dos grandes grupos, en función de si son competentes o deficientes en el complejo succinato deshidrogenasa.

• La detección de mutaciones en las vías alternativas puede subclasificar adicionalmente los GIST WT.

 

Implicaciones terapéuticas de subtipos genéticos

• Los pacientes con mutaciones en KIT exón 11 son dos veces más propensos a responder a imatinib que aquellos con mutaciones exón 9 o GIST WT, con una ventaja en la supervivencia global y libre de progresión en comparación con los GIST que no tienen mutaciones en  KITexón 11.

• Los pacientes con mutaciones en KIT exón 9  son más propensos a responder a la dosis más alta de 800 mg de imatinib.

• Los GIST con mutaciones en el gen PDGFRA isoforma D842V con una sustitución que implica el codon D842 en el exón 18 generalmente se cree que conduce a la resistencia primariaa imatinib . Se debe tener precaución cuando se trata de decisiones terapéuticas pues datos recientes sugieren algún tipo de respuesta a imatinib en este subgrupo de tumores.

• Mientras que los GIST SDH deficientes ‘de tipo pediátrico’ se han atribuido previamente absoluta resistencia primaria  a imatinib , los informes más recientes sugieren capacidad de respuesta a imatinib en tumores  SDHA.

• La adquisición de mutaciones secundarias, ya sea en KIT o PDGFRA representa el mecanismo más frecuente de resistencia a imatinib en GIST.

• La terapia adyuvante en los GIST de ‘alto riesgo’  WT y el tratamiento sistémico óptimo para GIST metastásico WT, se sigue discutiendo por los investigadores.

 

texto integro y original

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2016-0192?src=recsys

 

colectivogist

Nuevos enfoques terapéuticos prometedores en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal(GIST)

autores

Zoltan Szucs¹, Khin Thway ¹, Cyril Fisher ¹,Ramesh Bulusu ², Anastasia Constantinidou ¹,Charlotte Benson ¹, Winétt TA van der Graaf ^{1 , 3}YRobin Jones L *

RESUMEN

• Ponatinib es un prometedor inhibidor de KIT que está en evaluación clínica adicional.

• Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) dasatinib y crenolanib han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de  tumor del estroma gastrointestinal con mutaciones en PDGFRA D842V(GIST).

• Se estan esperando los resultados del ensayo en FASE I de BLU-285 , se confía  que ofrezca resultados positivos tambien para las mutaciones D816V de KIT y  D842V de PDGFRA.

• El inhibidor de BRAF dabrafenib mostró una eficacia terapéutica en los  GIST con esta mutación.

• Se está ensayando en FASES I/II  con un   inhibidor de MEK  el  binimetinib.

•  Cabozantinib, a mostrado eficacia en un ensayo en FASE I, se esta esperando nuevos ensayos.

•  BGJ398  en combinación con imatinib se está evaluando actualmente en GIST avanzados no tratados.

•  linsitinib ya ha mostrado prometedora actividad clínica en pacientes con expresión de IGF1R

• El sistema inmune representa una diana terapéutica emergente en todos los tumores sólidos, incluyendo GIST. El ipilimumab anticuerpo anti-CTLA-4 se evalúa actualmente en combinación con TKIs para el tratamiento de los GIST avanzados.

• La eficacia de la palbociclib inhibidor de quinasa dependiente de ciclina es evaluado en pacientes con GIST avanzados refractarios a imatinib y sunitinib.

texto completo y original:

http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2016-0194