La optimización de los resultados del tratamiento con Regorafenib: dosificación personalizada y estrategias de apoyo a la atención al paciente

10 Jun

 

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autores

Axel Grothey , un Suzanne George , Eric van Cutsem , Jean-Yves Blay , Alberto Sobrero , correo y George D. Demetri b

Información Autor

 

 

Sobre los autores: son especialistas internacionales en el tratamiento de gist

 

Texto íntegro y original:

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4041675/

 

 

 

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RESUMEN elaborado por colectivogist:

 

INTRODUCCIÓN

Regorafenib es un inhibidor oral que inhibe varias quinasas relacionadas con la biología del tumor en varios tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma colorrectal (CCR) y tumor del estroma gastrointestinal (GIST). En los ensayos de fase III, regorafenib mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con placebo en pacientes con CCR metastásico QUE HABÍAN PROGRESADO después de las terapias estándar, y prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado que habían progresado al menos a imatinib y sunitinib. Por lo tanto, este agente es prometedor como un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con CCR y GIST después de progresión de la enfermedad a todas las demás terapias aprobadas.

 

 

Para ayudar a los profesionales de la salud y a los pacientes a anticipar y gestionar los eventos adversos asociados con regorafenib, estos especialistas nos describen su experiencia en ensayos clínicos y nos demuestran  que dichas toxicidades se pueden gestionar con eficacia con una estrecha observación de los pacientes desde el inicio de la dosificación, junto con las intervenciones apropiadas rápidas, incluyendo modificaciones de la dosis, si es necesario.

Similar a otras terapias orales que se dirigen a las  quinasas , regorafenib se asocia con un perfil de eventos adversos que difiere de la observada con la quimioterapia citotóxica tradicional. Los profesionales sanitarios deben entender, reconocer y ser capaces de gestionar estos eventos para que los pacientes tengan la mejor oportunidad de beneficiarse de este novedoso tratamiento. En este artículo, se destacan los eventos adversos que tienen más probabilidades de ocurrir con regorafenib y proporcionar recomendaciones en cuanto a su gestión.

 

 

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EFECTOS SECUNDARIOS

 

Los eventos adversos más comunes de regorafenib incluyen toxicidades  dermatológicas y toxicidades en las  mucosas (especialmente reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea y la mucositis oral), síntomas constitucionales (por ejemplo, fatiga, náuseas y pérdida de peso), efectos vasculares (especialmente hipertensión) y gastrointestinal síntomas (por ejemplo, diarrea)

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Dermatológica y mucosas toxicidades

Aunque las toxicidades de la piel y las mucosas  casi nunca ponen en peligro la vida, tales síntomas pueden ser dolorosos, angustiantes, o incluso incapacitante. En nuestra experiencia,  el sindrome mano-pié (HFSR), la mucositis, y en menor medida la erupción, tienen un impacto sustancial en la calidad de vida [de los pacientes]. Por lo tanto, los profesionales de la salud deben tomar medidas proactivas para prevenir o minimizar el impacto de estos síntomas.

 

 

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REACCIÓN CUTÁNEA MANO-PIÉ

Las toxicidades asociadas con regorafenib, en particular, reacción cutánea mano-pie (HFSR), pueden aparecer muy temprano al  inicio de la terapia. La gestión puntual de estos primeros eventos es fundamental para asegurar la continuación del tratamiento.

Es necesario evaluar a los pacientes dentro de primera  semana de iniciar el tratamiento y luego por lo menos cada dos semanas durante los primeros 2 meses (lo que corresponde a los dos primeros ciclos de tratamiento) para poder hacer frente a los efectos adversos es necesario controlar la dosis utilizando demoras o reducciones de la misma. Esta evaluación sería preferiblemente realizarla personalmente con el paciente, pero también podría ser realizada por una llamada telefónica realizada por un profesional de la salud capacitado en el manejo de regorafenib.

Es de destacar que la dosis mínima diaria permitida por protocolo de regorafenib  es de 80 mg.

Los pacientes deben ser educados acerca de los riesgos potenciales para la piel y para las mucosas, especialmente toxicidades mano-pié (HFSR). Además los pacientes  deben tener un examen de todo el cuerpo antes del inicio del tratamiento para identificar áreas de daño preexistente en la piel o hiperqueratosis / callos, que idealmente deben de ser eliminadas ( por ejemplo, mediante la manicura o pedicura) antes de iniciar regorafenib.

Los puntos de presión deben ser exfoliados con cremas emolientes o agentes kerotoliticos (por ejemplo, ácido salicílico al 3% -, lactato de amonio / ácido láctico 12% -, o urea 10%). Los pacientes deben ser advertidos de usar calcetines de algodón, evitar el calzado constrictivo, y evitar la fricción excesiva o trauma en las manos y los pies.

Además, los pacientes deben ser advertidos de aplicarse cremas hidratantes y protectores solares, y evitar el contacto con agua caliente o productor químicos (incluyendo productos de limpieza del hogar). Se deben usar guantes si los productos químicos son potencialmente irritantes de la piel. El personal sanitario debe examinar con frecuencia los pacientes y animarles a discutir cualquier preocupación de la piel para asegurar el diagnóstico temprano de la toxicidad de la piel, sobre todo en los primeros 2 meses de terapia.

 

En los primeros signos de enrojecimiento, los pacientes deben ser advertidos para hidratar la zona con cremas de uso tópico (por ejemplo, óxido de zinc y silicato de magnesio crema lenitiva y sin vaselina), y las medidas preventivas se deben discutir de nuevo con el paciente y sus cuidadores.

 

Si se forman ampollas, la presión debe ser evitada. A veces las  ampollas tienen que ser abiertas y drenadas en condiciones estériles. Los antibióticos se deben prescribir sólo si hay evidencia de infección. Para evitar el riesgo de sobreinfección si se forman fisuras, los pacientes pueden ser aconsejados para remojar sus manos durante 10 minutos cada mañana y noche en una solución de vinagre y agua (a partes iguales). Para reducir el dolor asociado con la marcha, el ajuste del calzado adecuado es importante, y la evaluación y el apoyo de un podólogo puede valer la pena ser considero. Un estudio reciente ha indicado que las cremas a base de urea pueden proporcionar la profilaxis para el síndrome de mano-pié (HFSR), pero estas cremas no deben usarse si el paciente desarrolla lesiones en la piel,  la aplicación tópica puede irritar aún más la piel.

 

 

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Los cambios en las enzimas hepáticas y bilirrubina

 

Anormalidades asintomáticas (por ejemplo, los niveles circulantes de las enzimas hepáticas o bilirrubina) han sido relativamente frecuentes en los ensayos clínicos de regorafenib.

Hasta nueva evidencia disponible sobre el mecanismo de la disfunción hepática inducida por  regorafenib y el riesgo probable para los pacientes un control cuidadoso de la función hepática antes y durante el tratamiento se recomienda.

 

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Las toxicidades sistémicas vasculares y riesgos cardiovasculares potenciales

La necesidad de control de la presión arterial estrecha y cuidadosa y el ajuste de los medicamentos no debe ser subestimada. Afortunadamente, con la introducción de los inhibidores de VEGF en los algoritmos de tratamiento de varios tipos de cáncer, el seguimiento y la gestión de la presión arterial se han convertido en parte de la práctica oncológica estándar. Aunque la hipertensión no es una contraindicación para el tratamiento regorafenib, los pacientes deben tener un buen control de cualquier hipertensión preexistente, con la presión arterial basal normal. Los pacientes también deben ser aconsejados y educados sobre el tratamiento antihipertensivo. La presión arterial debe controlarse regularmente mientras que los pacientes están tomando regorafenib. En el protocolo del ensayo de GIST, se recomendó que la presión arterial deba controlarse al menos semanalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Además, se sugiere más vigilancia al menos durante la primera semana de los ciclos posteriores. La gestión antihipertensiva adecuada y el ajuste de la dosis de regorafenib debe considerarse en pacientes con hipertensión.  Se recomienda que los pacientes sean instruidos para ponerse en contacto con la oficina del médico si cualquiera lectura de presión arterial tomada en casa está  por encima de 160/90  mmHg. La presión arterial se debe mantener  por debajo de 140/90 mmHg. Los pacientes también deben ser educados sobre los posibles síntomas de una crisis hipertensiva y las acciones apropiadas a tomar.

Trastornos hemorrágicos o eventos tromboembólicos rara vez se han descrito en los ensayos clínicos regorafenib y no han sido de gran relevancia en la práctica clínica.

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Otros efectos adversos

Otros efectos adversos frecuentes que pueden tener un impacto sustancial en los pacientes incluyen fatiga, diarrea, dolores musculares, fiebre, pérdida de cabello y cambios en la voz. Los pacientes deben ser educados sobre estos posibles eventos adversos y la necesidad de reportar cualquier evento adverso al equipo de oncología para permitir una intervención adecuada y pronta.

 

FATIGA

La fatiga puede ser significativa y debilitante en los primeros ciclos, y los síntomas, que son más prominentes hacia el final de la dosificación en cada ciclo, puede comenzar temprano (por ejemplo, ronquera dentro de los primeros 3-4 días).

HIPOTIROIDISMO

Como han observado muchos inhibidores multicinasa inducen  hipotiroidismo, sobre todo después de varios meses de tratamiento, se recomienda comprobar los niveles de hormonas estimulantes de la tiroides (TSH) en pacientes con cualquier nivel de fatiga (anormalmente altos niveles de TSH en la terapia regorafenib son a menudo clínicamente inaparentes y no se acompaña de cambios en la triyodotironina libre y tiroxina). Si no hay evidencia de hipotiroidismo, el paciente puede ser animado a hacer ejercicio, que puede ayudar a mitigar la fatiga leve. Con  grado 2 o 3 de fatiga, la interrupción de la dosis de regorafenib o reducción  de la misma debe ser considerada. De hecho, la disminución de las dosis a 120 o incluso 80 mg / día puede ser necesario. No existen datos clínicos para apoyar la dosificación regorafenib inferior a 80 mg / día.

 

DIARREA

 

 

La diarrea es generalmente un evento adverso altamente manejable con el uso de agentes antidiarreicos. Los pacientes deben ser animados a mantener un registro de la dieta, que puede identificar la necesidad de modificación de la misma, incluyendo los probióticos, evitar la lactosa, y tener la hidratación adecuada. Si el paciente experimenta persistente diarrea de grado 3 a pesar de los medicamentos antidiarreicos y la modificación de la dieta, la reducción de la dosis de regorafenib o la interrupción de la misma debe ser considerada.

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Discusión y Recomendaciones para la Gestión de Práctica

Nuestra experiencia en la fase III de ensayos clínicos, junto con pruebas de los ensayos de fase anteriores y la práctica posterior a la aprobación, indica que regorafenib tiene un perfil generalmente consistente y predecible de los eventos adversos que se pueden manejar con la educación adecuada del paciente, las interrupciones de dosis, la modificación de la dosis, y el apoyo de los médicos.

Los eventos adversos suelen ser de un grado bajo, y los eventos de grado 3 o superior suelen ser de corta duración cuando y cuando se identifica rápidamente y se gestionan de de manera óptima , se pueden controlar.

Debido a su reversibilidad, los eventos adversos normalmente se pueden manejar sin la necesidad de la interrupción permanente del tratamiento regorafenib, y la mayoría de los pacientes pueden continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

Es importante que los doctores vean a los pacientes muy pronto después de iniciar el tratamiento (es decir, dentro de la primera semana), y luego ver a los pacientes cada 2 semanas durante los dos primeros ciclos de tratamiento regorafenib, para facilitar el reconocimiento temprano de los efectos adversos incipientes e iniciar estrategias óptimas para la prevención y gestión (con sujeción apropiada  de la dosis de regorafenib o reducción de la misma, si es necesario).

Hay pacientes que son más frágiles que los incluidos en los ensayos clínicos y una dosis inicial inferior a 160 mg (por ejemplo, 120 o 80 mg por día) podría ser lo apropiado. La dosis puede ser escalada dentro del primer o segundo ciclo hasta llegar a la dosis optima de 160 mg; Sin embargo, no hay datos aún disponibles para apoyar este enfoque. Por lo tanto, actualmente se recomienda iniciar a partir de la dosis aprobada y subrayamos la importancia de la evaluación después de 3-7 días para permitir la dosificación o modificar de inmediato como se muestra en la Tabla 4 para hacer frente a cualquier evidencia de toxicidad. Una vez que el paciente está en una dosis estable y tolerando bien regorafenib, el intervalo de seguimiento se puede ampliar con  visitas menos frecuentes (por ejemplo, mensual o incluso más tiempo después de muchos meses de beneficio con buena tolerancia).

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Conclusión

 El perfil de acontecimientos adversos asociados con regorafenib parece ser bastante predecible a través de los tipos de tumores y poblaciones de pacientes, y los síntomas pueden ser gestionados con eficacia, siempre y cuando los profesionales de la salud sepan que hacer en cada caso, evaluar a los pacientes temprano y con regularidad (que comienza en el plazo de 3-4 días de iniciar el de tratamiento, para tomar medidas rápidas, y educar, asesorar y gestionar adecuadamente a los pacientes.

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AMPLIA INFORMACIÓN SOBRE regorafenib /stivarga en:

https://colectivogist.wordpress.com/regorafenib-para-gist-el-acceso-temprano-al-nuevo-farmaco/

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