Un estudio español basado en la población:La correlación entre el estado mutacional, la supervivencia y la evaluación del riesgo de padecer un segundo cáncer en los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal

27 Mar

 

 

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Autores:
Jordi Rubió-Casadevall , Joan Lluís Borràs , Maria Carme Carmona García , Alberto Ameijide , Allan González-Vidal ,Maria Rosa Ortiz , Ramón Bosch , Francesc Riu , David Parada , Esther Martí , Josefina Miró , Juan José Sirvent ,Jaume Galceran ,y Rafael Marcos-Gragera
Información Autor 

 

 

EXTRACTO DEL ESTUDIO

 

 

INTRODUCCIÓN

 

Los tumores del estroma gastrointestinal son sarcomas del tracto digestivo que se caracterizan por mutaciones localizadas principalmente en el c-KIT o en los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α). Las mutaciones en el gen BRAF también se han descrito.

 

Nuestro propósito es definir la distribución de las mutaciones en c-KIT, PDGFR y mutaciones BRAF en una cohorte de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y correlacionarlos con localización anatómica, la clasificación de riesgo y la supervivencia. Además, como la mayoría de los pacientes con GIST tienen una larga supervivencia, segundos cánceres son diagnosticados con frecuencia en ellos. Se realizó una segunda evaluación del riesgo de cáncer primario.

Métodos

 

Nuestro análisis se basa en datos de Tarragona y Girona. Se identificaron todos los GIST diagnosticados desde 1996 hasta 2006 y realizó un análisis mutacional de aquellos en los que se obtuvo tejido incluido en parafina. Observada la SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) y la SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) se calcularon de acuerdo a las clasificaciones de riesgo y el estado mutacional.

 

Resultados

 

Se encontró un total de 132 casos de GIST y analizó las mutaciones en 108 casos.

  • Se obtuvo un 53,7% de las mutaciones en el exón 11 y el 7,4% en el exón 9 del gen c-KIT; 
  • el 12% en el exón 18
  •  el 1,9% en el exón 12 del gen PDGFR
  • y 25% de los casos eran de GIST tipo salvaje. 

Los pacientes con mutaciones en el exón 11 del gen c-KIT, tuvieron una SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) y la SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) del 59,6% y 66,3%, respectivamente a los 5 años. Los pacientes con mutaciones en el exón 18 del gen PDGFR tenían una  SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) y una SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) del 84,6% y 89,7% a los 5 años

Los pacientes con GIST tenían un mayor riesgo de cáncer secundario, con un riesgo relativo del 2,47%.

Conclusiones

Este estudio poblacional muestra un espectro de mutaciones en los genes c-KIT y PDGFR en pacientes con GIST similares a los publicados por otros estudios

Los pacientes con la mutación del gen PDGFR exón 18 podría indicar que este subgrupo de pacientes puede ser menos agresivos y tienen un buen pronóstico, aunque menos sensible al tratamiento en la recidiva.

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AMPLIACIÓN del texto del estudio

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los sarcomas más comunes del tracto digestivo, con una incidencia de 1.1 a 1.4 casos  por 100.000 habitantes / año. Gist  se desarrolla a partir de las células intersticiales de Cajal en el tracto digestivo. En 1998, se  identificó una mutación en el gen c-KIT que caracteriza a este tumor. Las mutaciones en el gen c-KIT llevaron a la activación constitutiva de un receptor de tirosina quinasa que induce la oncogénesis. En algunos GIST en el que no se han identificado mutaciones en c-KIT, se han identificado mutaciones oncogénicas en el gen que codifica el factor de crecimiento del receptor alfa derivado de plaquetas (PDGFR-α).

Las mutaciones en los genes c-KIT y PDGFR-α se agrupan en pocos exones.

Un oncogén es un gen mutado que puede causar cáncer. Un gen normal con potencial canceroso se llama un proto-oncogén. Después de la mutación, el oncogén puede simular de forma continua la proliferación celular no regulada, lo que conduce a un tumor. Con respecto a los GIST, KIT mutante o mutante PDGFR son oncogenes.

 

Gen: Secuencia de ADN que constituye la unidad funcional para la transmisión de los caracteres hereditarios.  http://es.wikipedia.org/wiki/Gen

Exones: Los genes están divididos en diferentes secciones denominadas exones e intrones. Los exones contienen información de codificación y los intrones no. Las mutaciones en los diferentes exones de los genes causan cambios en la forma en diferentes partes del receptor KIT. Las mutaciones en determinados exones del gen c-kit se sabe que se producen en GIST.

 

El tipo de mutación se ha correlacionado con el pronóstico, la localización de los tumores primarios, la sensibilidad inicial y posterior resistencia al tratamiento con imatinib y la asociación con síndromes hereditarios.

 

Las mutaciones del gen BRAF inicialmente se habían descrito en el 13% de los de GIST tipo salvaje GIST, aunque recientemente también se han descrito en el 2% de los GIST co mutaciones en KIT y PDGFR-α y confiere un peor pronóstico y resistencia al tratamiento con imatinib. Algunas otras mutaciones en oncogenes tales como PTEN, KRAS y NTRK2 se han descrito, especialmente en GIST de tipo salvaje.


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En 2001, las características de los GIST y el enfoque diagnóstico se establecieron por consenso de expertos. Desde esta reunión, una positividad en la prueba de inmunohistoquímica c-KIT ha sido obligatoria para el diagnóstico de GIST, aunque en algunos casos, alrededor del 5%, puede ser c-KIT negativo. Además, los pacientes con GIST fueron clasificados en diferentes grupos en relación con el riesgo de comportamiento maligno de acuerdo con el tamaño del tumor y el número de mitosis, con diferente supervivencia para cada uno de ellos.

La introducción de mesilato de imatinib (glivec) en 2002 produjo un cambio notable en los resultados de la terapia con los pacientes con GIST.

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Centrándose en la epidemiología de este tipo de neoplasia, nuestro propósito es definir la distribución de las mutaciones KIT, PDGFR-alfa y BRAF en una cohorte de base poblacional de GIST y correlacionarlos con las clasificaciones de riesgo y supervivencia.

 

En los pacientes con GIST se diagnostican con frecuencia  un segundo cáncer probablemente debido a la larga supervivencia de los pacientes con GIST menos agresivo.

Además, el GIST gástrico ha sido descrito como la enfermedad de la tríada de Carney incluyendo también el paraganglioma extra-adrenal y el condroma pulmonar y también se ha establecido una asociación entre GIST y la neurofibromatosis tipo 1 también se ha establecido.

 

mas información sobre Diada de Carney-Stratakis: 

http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/SindromeDiada.htm

mas información sobre Triada de Carney:

 http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/triada-carney.htm

 

mas información sobre neurofibromatosis tipo 1:

 

http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/Neurofibromatosis.htm

 

 

 

Los GIST hereditarios no están en la mayoría de los casos  relacionados con mutaciones en c-KIT o PDGFRA.

 

También presentamos nuestros resultados en una evaluación basada en la población de riesgo de lesiones malignas secundarias después de GIST.

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Métodos

 

Nuestro análisis se basó en los datos de dos registros de cáncer en el noreste de España. El Registro de Cáncer de Girona (GCR) es un registro de cáncer de base poblacional que abarca la provincia de Girona, que comenzó su actividad en el año 1994. En esta área se analizó el período 1996 a 2006. El Registro de Cáncer de Tarragona (TCR) es una población- registro de cáncer que ha registrado todos los tumores malignos en la provincia de Tarragona desde 1980. En esta zona se analizó el período 1998 a 2006.

 

Hemos decidido analizar ambas áreas juntas porque están geográficamente cerca y su población tiene características demográficas similares.

 

Resultados

La tasa de incidencia de GIST en este ámbito y periodo fue de 1,17 casos / 100.000 habitantes / año (tasa estandarizada Mundial de 0,68 casos y la edad normalizada europea tasa de 0,93).

En el Registro de Cáncer de Tarragona, se identificaron 57 casos incidentes GIST para el período 1998-2006, que corresponde a una tasa de incidencia de 1,01 casos / 100.000 habitantes / año (tasa estandarizada Mundial de 0,62 y la tasa estandarizada por edad Europea de 0,85).

 

  

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Características de cohortes

 

Se encontró un total de 132 casos de GIST para las dos poblaciones. De éstos, 67 fueron en hombres (55,8%) y 53 en las mujeres (44,2%). La mediana de edad al diagnóstico fue de 64,5 años de edad.

Setenta y seis casos (57,6%) se localizaron en el estómago, 47 (35,5%) en el intestino delgado, 6 (4,5%) en el peritoneo, dos en el recto (1,5%) y uno en el esófago (0,8%) .

Cuarenta casos (30,3%) fueron clasificados como bajo o muy bajo riesgo de comportamiento maligno de acuerdo con la clasificación propuesta por Fletcher, 28 casos (21,2%) eran de riesgo intermedio, 46 casos (34,8%) eran de alto riesgo, 14 casos (10,7%) fueron diagnosticados con enfermedad metastásica y en 4 casos (3%) que no teníamos suficiente información para clasificar.

 

Se analizaron 132 pacientes entre el período 1998 a 2006:

 

  • 23 de los 132 pacientes de la cohorte (17,4%) habían sido tratados con imatinib al final del estudio de seguimiento. 
  • En 6 pacientes, el tratamiento se inició en el diagnóstico de la enfermedad metastásica. 
  • En 17 pacientes, el tratamiento se inició en la recidiva después de la cirugía inicial. De éstos, 14 fueron clasificados inicialmente como de alto, uno como de riesgo intermedio y dos como de bajo riesgo.
  • Algún paciente fue tratado en adyuvancia.
  •  Como algunos de los pacientes murieron antes del uso generalizado de imatinib en GIST, el impacto del tratamiento sobre la supervivencia no se pudo evaluar en nuestra serie.
  • La mediana de seguimiento fue de 97 meses (8,09 años).

El análisis mutacional

 

Se realizó un análisis mutacional en 108 muestras de tejidos incluidos en parafina, el 81,8% de los 132 pacientes del estudio.

Todos los casos fueron c-KIT positivo en inmunohistoquímica, excepto dos, que eran c-KIT negativo pero CD-34 positivo.

Encontramos GIST situado en el estómago, intestino delgado, colon, el recto  y el peritoneo. No se encontró GIST en el esófago.

 

DISTRIBUCIÓN de las MUTACIONES de los genes c-KIT y PDGFR-α.

 

 Cincuenta y ocho GIST tenía exón 11 mutaciones c-kit, que corresponde a 53,7% de los casos analizados. De éstos, 30 casos (51,7%) fueron GIST localizada en el estómago, 24 (41,4) en el intestino delgado, 3 (5,2%) en el peritoneo sin localización más específica y uno (1,7%) en el recto. Los codones más frecuentes implicados en el exón 11 mutaciones del gen c-KIT eran 557 en 12 casos (20,7%), 558 en 14 casos (24,1%), 559 en 11 casos (18,9%) y 560 en 7 casos (12,1%). Mutaciones que afectan tanto a los codones 557 y 558 fueron identificados en 9 casos, todos diagnosticados con un alto riesgo o GIST metastásico y todos excepto uno de los casos habían reaparecido en el último seguimiento.

CODON: Un codón es una sola unidad en el código genético, también llamado un triplete, un conjunto de cualquiera de las tres bases adyacentes en el ADN (o ARN). Está hecho de una secuencia específica de tres nucleótidos consecutivos que especifican un aminoácido particular en una posición estructural específica en una cadena de polipéptido durante la síntesis de una proteína. Los codones también sirven como señales de iniciar o interrumpir la síntesis de proteínas. 

 

Se obtuvieron ocho mutaciones de c-KIT exón 9 (7,4%), dos de ellos (25%) localizados en el estómago y seis (75%) en el intestino delgado.

 

Se identificaron 13 GIST con mutación en el exón 18 del gen PDGFR-α , correspondiente al 12,1% de las muestras analizadas. Todas estaban ubicados en el estómago y la mayoría de ellos (53,8%) clasificados como GIST de bajo riesgo.

Doce casos tenían mutaciones que afectan el codón 842 (11 casos de mutación D842V sustitución de aminoácido, uno de los casos la eliminación D842_H845).

Dos casos tenían mutaciones de gen exón PDGFR-alfa 12 (1,9%).

 

Veintisiete casos (25,0%) eran de tipo salvaje, de esos 16 casos (59,3%) fueron localizados en el estómago, 10 (37%) en el intestino delgado y 1 (3,7%) en el peritoneo.

No se encontraron mutaciones BRAF (buscado sólo en casos de tipo salvaje), ni ninguna mutación del exón 13 o 17 del gen c-KIT.

 

 

Sólo 4 de los 108 pacientes con GIST para las que se realizó el análisis mutacional fueron diagnosticados inicialmente con enfermedad metastásica, 3 de ellos con mutación en el exón 11 del gen c-KIT y 1 de tipo salvaje GIST.

 

Por tanto, GIST con enfermedad localizada tenía en un 60,6% de los casos, las mutaciones del gen c-KIT (63 pacientes), 14,4% de los casos, las mutaciones del gen PDGFR-alfa (15 pacientes) y 25% (26 casos) de los tumores de tipo salvaje.

 

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El análisis de supervivencia

 

La tasa de supervivencia puede ser de dos tipos:

  • Tasa de supervivencia relativaespecífica a cinco años o a 10 años: Excluye de los cálculos estadísticos a los pacientes que han fallecido debido a otras enfermedades, y se considera que es una manera más precisa de describir el pronóstico de los pacientes con tipos y etapas particulares de cáncer (aunque por fallecer por otra causa no implica que en ese periodo no hubiese podido morir de esa enfermedad en particular).
  • Tasa de supervivencia globalactuarial a los cinco o 10 años años: Se refiere al porcentaje de pacientes vivos después de cinco años o 10 años, independientemente de la causa de muerte.

 

 

 

Para toda la cohorte (132 casos), a los 10 años la SUPERVIVENCIA GLOBAL(OS) y SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) fueron del 52,8%  y del 66,0% respectivamente.

Los pacientes con mutaciones en el exón 11 del gen c-KIT, tuvieron una SUPERVIVENCIA GLOBAL(OS) y SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) del 59,6% y 66,3%, respectivamente a los 5 años.

Los pacientes con mutación en el exón 18 del gen PDGFR-α había  tenían una SUPERVIVENCIA GLOBAL(OS) y SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) del 85,7% y del 89,5% a los 5 años.

Para los grupos de bajo y muy bajo riesgo y tenían una SUPERVIVENCIA GLOBAL(OS) y SUPERVIVENCIA RELATIVA (RS) del 100% a los 5 años.

 

Evaluación de riesgos segundo cáncer

 

Treinta pacientes, 22,73% de la cohorte total, tenían un diagnóstico de otra neoplasia. De ellos, ocho pacientes tenían otro tumor antes de GIST.

 

Veintidós tumores fueron evaluables para el segundo el riesgo de cáncer.

Once fueron sincrónicos (tres cáncer de colon, dos cánceres rectales, dos cánceres de pulmón y uno gástrico, de mama, de próstata y cáncer de endometrio, respectivamente).

Once casos fueron cánceres metacrónicos (dos cáncer de mama y de vejiga urinaria y un pulmón, esófago, próstata, colon, árbol biliar y cáncer de páncreas).

Los hombres con GIST tenían un mayor riesgo de un segundo cáncer.

 

 

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Discusión

En este  estudio basado en la población se analiza la distribución del estado mutacional y la supervivencia a través de todo el espectro de GIST.

Encontramos un predominio de mutaciones c-KIT del exón 11 (53,7%) y el 7,4% de las mutaciones del exón 9, que se correlaciona con los datos de otros estudios poblacionales publicados en Noruega, Italia, Suiza, Eslovaquia y Francia.

Por el contrario, sin embargo, en nuestra serie, hay un alto porcentaje (25%) de los tumores de tipo salvaje que normalmente no excede del 10% a 15%. Esto puede ser debido a la utilización de viejas muestras de tejido incluido en parafina.

 

Un hallazgo importante es la distribución de los tumores con la mutación del exón 18 en el gen PDGFR-α según los grupos de riesgo definidos por Fletcher. Un gran porcentaje de estos, tan alto como 92,3%, fueron encontrados en los GIST menos agresivos: riesgo muy bajo, bajo o intermedio. Estos hallazgos están más cerca de los datos publicados por Rössle, que no encontró ninguna mutación en los exones 12 o 18 en el gen PDGFR-α en un estudio de población de GIST metastásico en Suiza.

Por otra parte, el 61,2% de los casos con la mutación del exón 11 del gen c-KIT en nuestra serie se diagnosticaron en un grupo de alto riesgo o con enfermedad metastásica, similar a la publicada en un estudio basado en la población en Francia.

Las mutaciones en exon 17 mutaciones representan menos de 1% de los casos en casi todas las series publicadas y las mutaciones del exón 13 se describieron en 3,7% de los casos.

En cuanto a la localización del tumor primario, los casos con mutación en el exón 11 del gen c-KIT mostraron la misma distribución que para GIST como un todo, es decir, casi el 60% de los GIST en el estómago y el 40% en el intestino delgado.

Lo que es notable en nuestra serie es que todos los casos con mutaciones del exón 18 en el gen PDGFR-α fueron GIST gástrico y 75% de las mutaciones del exón 9 c-KIT estaban en el intestino delgado.

Centrándose en la supervivencia, nuestros datos sugieren una buena supervivencia para los pacientes con la mutación del exón 18 del gen PDGFR-α, de acuerdo con el hecho de que estos pacientes fueron diagnosticados con un GIST menos agresivo que aquellos con otro tipo de mutación y predominantemente en una ubicación gástrica.

En este análisis basado en la población, los pacientes con GIST tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo cáncer y la mayoría de ellos son diagnosticados de forma sincrónica.

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TEXTO INTEGRO Y ORIGINAL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4336765/

colectivogist

 

 

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