Articulo para pacientes con GIST sin mutaciones: GIST Wildtype( WT)

18 Mar

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Los tumores del estroma gastrointestinal succinato deshidrogenasa deficientes. GIST sin mutaciones en KIT o PDGFRA, GIST Wildtype (WT)

La mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se caracterizan por tener activadas  mutaciones en  KIT o en el factor alfa de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). Pero hay entre un  10%  y un 15% de los GIST que carecen de mutaciones en KIT o en PDGFRA, son los llamados GIST de tipo salvaje (GIST WT).

 

Entre estos GIST WT, un pequeño subconjunto se asocia con (SDH) succinato deshidrogenasa deficiente, son los GIST conocidos como GIST-SDH deficiente. Además, los GIST que se producen en la tríada de Carney y en el síndrome de Carney-Stratakis representan ejemplos específicos de los GIST-SDH deficiente. Los GIST-SDH deficiente se localizan exclusivamente en el estómago, y se manifiestan fundamentalmente en niños y en adultos jóvenes con preponderancia femenina.

Son tumores difíciles de tratar y presentan  resistencia primaria a la terapia con imatinib en la mayoría de los casos.

Estos GIST presentan sobre expresión del factor de crecimiento similar al receptor insulina 1 (IGF1R)  y también presentan sobre expresión del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).

Como resultado, la IGF1R y el VEGFR prometen ser las nuevas dianas terapéuticas para estos GIST.

DEFINICIÓN DE IGF1R (receptor insulina 1)   : http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_insulina

DEFINICIÓN DE receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR):

http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_crecimiento_endotelial_vascular

 

 Este artículo actualizará el conocimiento actual sobre las características de los GIST-SDH deficiente y se discutirá más a fondo los posibles mecanismos de tumorigénesis y el manejo clínico de los GIST-SDH deficiente.

 

DEFINICIÓN DE succinato deshidrogenasa  : http://es.wikipedia.org/wiki/Succinato_deshidrogenasa

Estos GIST SDH deficiente tienen sus propias características clínicas, morfológicas y moleculares.

Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal. Son más comunes en el estómago (50% -60%) y el intestino delgado (30% -35%) y son menos frecuentes en el colon y el recto (5%) y el esófago (<1%).

 

Además, los GIST son capaces de crecer dentro de la cavidad abdominal, usualmente en el epiplón, mesenterio o el retroperitoneo (<5% de todos los GIST).

La mayoría de los GIST son impulsados ​​por mutaciones en KIT (75% -80%) o en PDGFRA (10%). Pero el 10% -15% de los GIST no tienen mutaciones en KIT o PDGFRA detectables y se llaman GIST de tipo salvaje o GIST WT.

 

Estos GIST WT se pueden asociar a mutaciones de la subunidad succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD), a la neurofibromatosis tipo1 (NF1), a las mutaciones familiares (HRAS, las ANR, KRAS) y a las mutaciones BRAF.

Entre estos GIST, los GIST-SDH deficientes representan entre el 5% y el 7,5% de todos los GIST gástricos, entre ellos la mayoría de los GIST pediátricos (<18 años) y una pequeña proporción de  GIST de jóvenes adultos (18-30 años).

 

Los GIST que se producen en la tríada de Carney (que es la asociación no familiar de GIST gástrico, condroma pulmonar y paragangliomas extra-adrenal) y el síndrome de Carney-Stratakis (que es la asociación familiar de  GIST y paraganglioma) representan ejemplos específicos de GIST con la SDH deficiente.

 

mas información sobre Diada de Carney-Stratakis: 
http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/SindromeDiada.htm
mas información sobre Triada de Carney:
 http://www.gistespaña-s6a.es/Ventanas/triada-carney.htm

 

 

Características clínicas y morfológicas de los GIST-SDH DEFICIENTE

Los GIST-SDH deficientes representan entre el 5% y el 7,5% de todos los GIST gástricos, entre ellos la mayoría de los GIST pediátricos (<18 años) y una pequeña proporción de  GIST de jóvenes adultos (18-30 años).

Sin embargo, en los pacientes adultos mayores raras veces muestran un patrón-SDH deficiente. Además, hubo un predominio del sexo femenino.

Los GIST-SDH deficiente aparecen exclusivamente en el estómago, y aunque cualquier parte del estómago puede estar involucrada, hay una cierta predilección por las regiones distal y antro del mismo. Las manifestaciones clínicas comunes de los GIST-SDH deficientes son similares a otros tumores gástricos, incluyendo sangrado gastrointestinal y malestar epigástrico. Algunos pacientes que fueron diagnosticados con GIST-SDH deficiente mostraron síntomas relacionados con tumores metastásicos en el abdomen o en el hígado. En general, estos tumores son difíciles de tratar y pueden a veces ser mortales. Dada su falta de mutaciones oncogénicas de activación de la tirosina quinasa, los GIST SDH deficientes muestran resistencia a la terapia con imatinib.

La tríada de Carney y el síndrome de Carney-Stratakis representan ejemplos específicos de GIST con la SDH deficiente.

 

La tríada de Carney, que se encuentra comúnmente en las niñas y mujeres jóvenes, es un raro síndrome no hereditario que consiste en GIST gástrico, paraganglioma, y condroma pulmonar. No presentan  mutaciónes  en KIT o PDGFRA  y sí presentan la pérdida de expresión de SDHB. El síndrome de Carney-Stratakis se caracteriza por el desarrollo de GIST gástricos y paragangliomas. A diferencia de la tríada de Carney, se hereda de forma autosómica dominante y afecta tanto a hombres como a  mujeres. Estos tumores también carecen de mutaciones en KIT y PDGFRA y han demostrado ser SDH deficiente, según los resultados de tinción inmunohistoquímica, lo que indica defectos en SDHB.

Recientemente, se reconoció que los GIST ocasionales en los adultos, los GIST llamados “de tipo pediátrico”, muestran características prácticamente idénticas a las observadas en pacientes pediátricos. Por lo tanto, las características clínicas entre la tríada de Carney, el síndrome de Carney-Stratakis, los GIST pediátricos y GIST adultos de tipo pediátrico son sorprendentemente similares. Por lo tanto, podemos razonar que estos GIST son similares porque están todos en la SDH deficiente.

 

En cuanto a los rasgos morfológicos, los GIST SDH deficientes suelen ser descritos como multinodulares o a veces,  masas bilobuladas, a menudo divididas por aparentes septos fibrosos. La ulceración se encuentra con frecuencia en este tipo de GIST. La enfermedad multifocal, la invasión linfovascular alrededor de los nódulos tumorales y metástasis en los ganglios linfáticos también son comunes, mientras que estas características son extraordinariamente raras en los GIST con mutación en KIT. En contraste con las células fusiformes puras de los GIST mutantes en adultos, GIST SDH deficientes a menudo están compuestos de epitelioide o epitelioide mixta y de células fusiformes.

Características moleculares de los GIST-SDH DEFICIENTE

La pérdida de expresión SDHB es una característica constante de los GIST-SDH deficiente, mientras que la expresión SDHB se mantiene intacta en los GIST con mutación KIT. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los GIST pediátricos, así como una pequeña proporción de GIST adultos, y los GIST de pacientes con la tríada de Carney o el síndrome de Carney-Stratakis, son SDHB deficiente.

La succinato deshidrogenasa se compone de cuatro subunidades de proteínas (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD). La falta de cualquier componente del complejo mitocondrial II dará lugar a la inestabilidad de todo el complejo y a la degradación de la subunidad SDHB. Por lo tanto, la inmunohistoquímica para SDHB se vuelve negativa cada vez que hay una mutación/inactivación de SDHA, SDHB, SDHC o SDHD; la tinción negativa para SDHB está validada como un marcador altamente sensible para mutaciones de línea germinal de cualquiera de las subunidades SDH.

 

En 2012, Chou propone que la sobreexpresión IGF1R (receptor insulina 1)   es una característica de los GIST-SDH deficiente.

 

TRATAMIENTO DE GIST-SDH DEFICIENTE

Los GIST son resistentes a la quimioterapia tradicional, pero son sensibles al inhibidor de la tirosina quinasa imatinib. Sin embargo, los GIST que son deficientes en la succinato deshidrogenasa generalmente responden pobremente al  imatinib debido a la falta de activación de mutaciones de la tirosina quinasa. En consecuencia, es de gran importancia para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y de nuevos fármacos específicos.

Debido a que la sobreexpresión IGF1R (receptor insulina1)  es una característica de los GIST-SDH deficiente, que parece ser un objetivo prometedor para la terapia contra el cáncer. Actualmente, se reconoce cada vez más que IGF1R es capaz de servir como un objetivo potencial para el tratamiento de diversos tumores.

Hay tres estrategias de tratamiento:

  • anticuerpos anti-receptor,
  • anticuerpos anti-ligando
  • inhibidores del receptor quinasa de molécula pequeña.

Todas estas estrategias se han utilizado para apuntar a la familia IGF1R, y ciertos fármacos están en ensayos clínicos.

Por otra parte, estos GIST también presentan sobre expresión del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y en algunos casos pueden responder al tratamiento de fármacos, tales como sunitinib, motesanib, sorafenib, regorafenib, vatalanib, pazopanib y el anticuerpo monoclonal bevacizumab, que tienen el potencial de disminuir el crecimiento del tumor mediante la inhibición de la angiogénesis.

 

 texto integro y original:   http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v21/i8/2303.htm

TRADUCCIÓN:

Cristina Martinez Barbao

paciente de gist

asturias

c2

Mas información en nuestro Blog:

https://colectivogist.wordpress.com/category/gist-wildtype-y-sdh-deficiente/

y en la  en la asociación de pacientes:

http://www.gistsupport.org/sdh-deficient-wildtype-gist.php

gsi

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